陳勤奮　李　佩　陳　字

中圖分類號：R973.1；R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：C

文章編號：1006-1533(2009)09-0394-03

出血性疾病是由于先天性或獲得性止血機(jī)制(包括血管、血小板數(shù)量和質(zhì)量、凝血因子)異常引起的自發(fā)性或創(chuàng)傷后出血不止的一類疾病。出血是許多疾病的臨床表現(xiàn)。多數(shù)出血應(yīng)先采用壓迫、縫合、結(jié)扎或電凝等措施進(jìn)行止血，無效時(shí)可考慮給予止血藥。正常的止血機(jī)制有賴于血管壁、血小板、凝血系統(tǒng)、抗凝系統(tǒng)、纖維蛋白溶解(纖溶)系統(tǒng)和血液流變學(xué)等結(jié)構(gòu)與功能的完整性以及它們之間的生理性調(diào)節(jié)和平衡。臨床應(yīng)用的止血藥物，或是通過收縮小動(dòng)脈和毛細(xì)血管，或增強(qiáng)血小板功能，或加速、加強(qiáng)血液凝固過程，或抑制血塊溶解過程來達(dá)到止血的目的。止血異常是復(fù)雜的綜合因素造成的，出血性疾病的發(fā)病機(jī)理在不同情況下有不同的因素，各種因素之間也有相互的影響。因此，必須根據(jù)不同的病因選擇相應(yīng)的止血藥物方能奏效。濫用止血藥或凝血藥不僅是浪費(fèi)，有時(shí)還會(huì)在原有疾病的基礎(chǔ)上造成血栓形成或加重出血現(xiàn)象，引起不良反應(yīng)。

《2009年止血藥和血凝酶產(chǎn)品及市場研究咨詢報(bào)告》顯示，我國止血藥市場，近十幾年內(nèi)臨床應(yīng)用最為普及的是以蛇毒為主要成份的生化類止血藥，其中以“立芷雪”(rep-tilase)為代表的血凝酶類藥物占有最大份額。國內(nèi)常用的止血藥約有20多種，按其作用機(jī)制可分為：1)促進(jìn)凝血系統(tǒng)功能的止血藥。常用的有蛇毒血凝酶、維生素K和止血敏等。2)凝血因子制劑。常用的有凍干人凝血因子Ⅷ、凝血酶原復(fù)合物、凝血酶和凍干人纖維蛋白原等。3)抑制纖維蛋白溶解系統(tǒng)的止血藥(也稱抗纖溶劑)。常用的有氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸、抑肽酶和氨基己酸等。4)作用于血管的止血藥。常用的有安絡(luò)血和垂體后葉素等。5)局部止血藥。如氧化纖維素、吸收性明膠海綿和醛基纖維素等，僅用于外傷或手術(shù)后滲血的局部止血。

1促進(jìn)凝血系統(tǒng)功能的止血藥

能促進(jìn)肝臟合成凝血酶原和其它凝血因子，或提高它們的活性，或能促進(jìn)凝血因子從貯存部位釋放，進(jìn)而加速血液凝固，主要用于手術(shù)前、后的預(yù)防出血和止血。

1.1蛇毒血凝酶

巴曲酶(batroxobin)是世界衛(wèi)生組織對毒蛇bothrops(槍蝰、大具竅蝮蛇、矛頭蛇)毒液中所含纖維蛋白原促凝蛋白酶所給予的命名。其中立芷雪是從大具竅蝮蛇的毒液中分離、精制得到的一種巴曲酶類止血藥，含有類凝血酶和類凝血活酶這兩種類酶。類凝血酶作用能促進(jìn)出血部位的血小板聚集，釋放一系列凝血因子，包括血小板因子-3(PF3)，促進(jìn)纖維蛋白原降解，生成纖維蛋白單體，進(jìn)而耦聯(lián)聚合成難溶性纖維蛋白，促進(jìn)出血部位的血栓形成和止血；類凝血活酶作用由釋放的PF3引起，凝血酶原被激活后，可加速凝血酶的生成，促進(jìn)凝血過程。立芷雪可用于治療和防治多種原因的出血，特別是應(yīng)用傳統(tǒng)止血藥無效的出血患者。但是DIC導(dǎo)致的出血和有血栓或栓塞史的患者、妊娠初3個(gè)月婦女不應(yīng)使用。缺乏血小板或凝血因子(如纖維蛋白原等)的出血患者宜在補(bǔ)充所缺成分的基礎(chǔ)上應(yīng)用。原發(fā)纖溶亢進(jìn)的出血患者宜配合應(yīng)用抗纖溶藥物；新生兒的出血宜配合應(yīng)用維生素K。

1.2維生素K(vitamin K)

是參與肝臟內(nèi)合成凝血酶原及凝血因子的重要物質(zhì)，主要用于治療因患有梗阻性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉或長期應(yīng)用廣譜抗生素致使腸道菌群失調(diào)、或口服抗凝藥引起凝血因子活性顯著降低、或新生兒腸道無菌等導(dǎo)致的維生素K缺乏而引發(fā)的出血傾向。維生素K包括VitK₁、VitK₂、VitK₃和VitK₄，其中VitK₁，可肌肉或靜脈注射；VitK₂可口服或肌注；VitK₃和VitK₄只能口服。必須注意，VitK₁迅速靜注可出現(xiàn)面部潮紅、出汗、胸悶等，甚至可致血壓劇降而死亡。新生兒應(yīng)用VitK₁后可能出現(xiàn)高膽紅素血癥、黃疸和溶血性貧血。對紅細(xì)胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的特異質(zhì)患者，VitK₂、VitK₃VitK₄可誘發(fā)溶血性貧血。

1.3酚磺乙胺(etamsvlatum)

又稱止血敏、止血定，是一種止血迅速且作用持久的促進(jìn)血液凝固藥物，可通過促使血小板數(shù)目增加、增強(qiáng)血小板的功能而有效地縮短凝血時(shí)間，同時(shí)還可增強(qiáng)毛細(xì)血管的抵抗力、降低毛細(xì)血管的通透性，主要用于預(yù)防手術(shù)前、后出血，以及治療各種血管因素導(dǎo)致的出血癥狀，如血小板減少性紫癜、鼻出血、眼底出血、腦出血及其它因血管脆弱而引發(fā)的出血。但要注意的是，有血栓形成史者慎用。此外，不要在使用前應(yīng)用高分子量的血漿擴(kuò)充劑，也不要與氨基己酸混合注射。

1.4二乙酰氨乙酸乙二胺(ethylenediamine diaceturate)

又稱新凝靈，能抑制纖溶酶原激活物，使纖溶酶原不能激活為纖溶酶，從而抑制纖維蛋白的溶解，也能促進(jìn)血小板釋放活性物質(zhì)，增強(qiáng)血小板的聚集性和黏附性，縮短凝血時(shí)問，還能增強(qiáng)毛細(xì)血管抵抗力，降低毛細(xì)血管的通透性，從而產(chǎn)生止血作用。二乙酰氨乙酸乙二胺可用于預(yù)防和治療各種原因出血，對手術(shù)滲血、外科出血、呼吸道出血、五官出血、婦科出血、痔瘡出血、泌尿道出血、癌出血、消化道出血和顱腦出血等均有較好療效。但如肝功能嚴(yán)重?fù)p害或血小板數(shù)量極低，則止血效果較差。

1.5醋酸去氨加壓素(desmopressin acetate)

又稱彌凝，按0.3μg／kg方案靜脈或皮下注射，可使血漿內(nèi)凝血因子Ⅷ的活性增加2-4倍，也可增加血中血管性血友病抗原因子(vWF：Ag)，同時(shí)釋出組織型纖溶酶原激活因子(t-PA)，主要用于輕、中度甲型血友病、血管性血友病(ⅡB型除外)及其它出血性疾病。由于醋酸去氨加壓素有抗利尿作用(也用于治療中樞性尿崩癥)，因此可能發(fā)生體液潴留和低鈉血癥，治療時(shí)應(yīng)限制飲水，以免產(chǎn)生腦水腫。

2凝血因子制劑

這些制劑含有各種凝血因子，常作為替代和補(bǔ)充療法，防治因凝血因子不足所致的出血。

2.1人凝血因子Ⅷ(humsn antihaemophillc globulin)

自健康人新鮮血漿分離、提純后經(jīng)凍干制成，主要成分為凝血因子Ⅷ，另含有少量的纖維蛋白原和血管性血友病因子(vWF)。人凝血因子Ⅷ主要用于預(yù)防和控制因凝血因子Ⅷ缺乏或因患獲得性因子Ⅷ抑制物增多癥而導(dǎo)致的出血，所需劑量按下列公式計(jì)算：所需因子Ⅷ單位(IU)=0.5×體重(kg)×所需增加的因子Ⅷ(正常的％)。人凝血因子Ⅷ對其它凝血因子缺乏疾病，如乙型血友病和血管性血

友病無效。

2.2凝血酶原復(fù)合物(prothrombin complex)

含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和X，主要用于血漿凝血酶原時(shí)間延長的手術(shù)、急、慢性肝病及維生素K缺乏者。除肝病出血患者外，應(yīng)在用藥前確診患者是缺乏凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ或X者方可對癥施藥。對甲型和丙型血友病(分別缺乏因子Ⅶ和因子Ⅺ)無效。

2.3凝血酶(thrombin)

從牛血或豬血漿中提取凝血酶原，然后經(jīng)激活、精制得到的凝血酶無菌凍干品，能使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，外用于創(chuàng)口局部，也可口服或局部灌注用于消化道止血。止血作用快，局部止血時(shí)，1～2 min即可使出血停止。凝血酶主要用于結(jié)扎止血困難的小血管、毛細(xì)血管以及實(shí)質(zhì)性臟器出血，包括臟器表面的滲血、上消化道出血、各種手術(shù)中的小血管出血。必須注意嚴(yán)禁注射，否則會(huì)導(dǎo)致血栓形成甚至因此危及生命。

2.4人纖維蛋白原(cryodesiccant human fibrinozen)

又稱纖維蛋白原或因子I，可增加纖維蛋白原濃度，在凝血酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄岳w維蛋白而止血，主要用于先天性纖維蛋白原缺乏癥、先天性纖維蛋白原異?；蚬δ懿蝗?、繼發(fā)性纖維蛋白原缺乏以及大型手術(shù)、外傷或內(nèi)臟出血、產(chǎn)后出血引起的纖維蛋白原缺乏和DIC繼發(fā)性纖溶引起的出血。須注意的是，靜脈或動(dòng)脈血栓、血栓性靜脈炎或無尿癥者應(yīng)慎用或禁用。此外，輸注速度快或劑量大可發(fā)生血管內(nèi)凝血。

2.5重組因子Ⅶ激活物(recombinant activated factorⅦ)

又稱諾其或rFⅦa，能直接作用于出血處，與局部組織因子(TF)結(jié)合形成rFⅦa-TF復(fù)合物，進(jìn)一步激活凝血共同通路上的因子X和內(nèi)源通路上的因子Ⅸ，增加局部凝血酶的產(chǎn)生，同時(shí)還能通過不同機(jī)制增加血小板功能。重組因子Ⅶ激活物主要用于止血困難、因子Ⅶ缺乏和手術(shù)出血過多患者。很少發(fā)生高凝和血栓事件，但價(jià)格昂貴。

3抑制纖維蛋白溶解系統(tǒng)的止血藥

這類藥物抑制纖溶酶原各種激活因子，使纖溶酶原不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，或直接抑制纖維蛋白溶解，達(dá)到止血作用，主要用于手術(shù)創(chuàng)傷、體外循環(huán)、肝臟疾病或腫瘤等引起的纖溶亢進(jìn)或原發(fā)性纖溶活性過強(qiáng)所引起的出血。

3.1氨甲苯酸(aminomethylbenzoic acid)

又稱止血芳酸或PAMBA，具有抗纖維蛋白溶解作用?？诜孜?，靜脈注射毒性低，不易形成血栓，主要用于纖溶過程亢進(jìn)所致的出血。對一般慢性滲血效果較顯著，但對癌癥出血以及創(chuàng)傷出血無止血作用。必須注意，氨甲苯酸對有血栓形成傾向或有血栓栓塞病史者禁用或慎用。此外，用量過大也可促進(jìn)血栓形成。

3.2氨甲環(huán)酸(tranexamic acid)

又稱止血環(huán)酸或凝血酸，能與纖溶酶和纖溶酶原上的纖維蛋白親和部位中的賴氨酸強(qiáng)烈吸附，阻止纖維蛋白溶解酶的形成，阻抑纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合，從而強(qiáng)烈抑制纖維蛋白的分解，達(dá)到止血作用。氨甲環(huán)酸還可抑制引起血管滲透性增強(qiáng)、變態(tài)反應(yīng)即炎癥病變的激肽及其它活性肽的產(chǎn)生。氨甲環(huán)酸主要用于纖溶亢進(jìn)所致的外科手術(shù)出血和婦產(chǎn)科手術(shù)出血。由于藥物能透過胎盤及血腦屏障，并在關(guān)節(jié)液、滑膜及前列腺、腎組織中濃度較高，故適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。同樣，由于有血栓形成趨向，禁用于尿道手術(shù)；腎功能不全者慎用。氨甲環(huán)酸對癌癥出血以及大量創(chuàng)傷出血無止血作用。

3.3抑肽酶(apmtinin)

又稱抑胰肽酶，是一種廣譜蛋白酶抑制劑，通過抑制纖溶酶活性、活化的凝血因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ和Ⅶ活性以及抑制纖溶酶原和凝血酶原的激活，達(dá)到止血目的，是心臟搭橋手術(shù)常用的止血藥。由于最新的研究顯示，抑肽酶可誘發(fā)腎衰竭、心肌梗死、心力衰竭和腦卒中，美國食品和藥品管理局已建議減少使用。

3.4氨基己酸(aminocaproic acid)

又稱6-氨基己酸。在一般劑量時(shí)，通過與纖溶酶原與纖維蛋白的競爭結(jié)合，降低纖溶酶原的活化而達(dá)到抑制纖維蛋白溶解的目的，高濃度時(shí)還有直接抑制纖溶酶的作用。適用于各種疾病引起的原發(fā)性或繼發(fā)性纖溶所致的出血，以及溶栓劑過量引起的出血。由于在人體內(nèi)排泄較快，且止血效果弱、持續(xù)時(shí)間短，毒性反應(yīng)又較多，故現(xiàn)臨床上已較少使用。

4作用于血管的止血藥

這類藥直接作用于血管平滑肌，增強(qiáng)小動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管收縮力，降低毛細(xì)血管通透性，從而產(chǎn)生止血效果，主要用于毛細(xì)血管出血。

4.1卡巴克絡(luò)(carbazochrome)

又稱安特諾新或安絡(luò)血(adrenobazone)，可降低毛細(xì)血管的通透性并縮短凝血時(shí)間，主要用于治療小血管破裂出血、咯血、鼻出血和視網(wǎng)膜出血等。另外，對痔瘡引起的出血、產(chǎn)后出血和女性經(jīng)血量過多等也有很好的止血作用。

4.2垂體后葉素(pjtuitrin)

又稱垂體素、必妥生或催生針，是一種縮血管作用較強(qiáng)的止血藥，可直接作用于血管平滑肌，收縮毛細(xì)血管、小動(dòng)脈、小靜脈，減少內(nèi)臟血流量，促進(jìn)血管破損處的血凝過程并形成凝塊，從而起到止血作用。垂體后葉素在臨床上主要用于治療肺血管破裂所致的咯血、門靜脈高壓引起的消化道出血等急癥，還可用于治療產(chǎn)后出血、產(chǎn)后子宮復(fù)舊不全、不完全流產(chǎn)等引起的出血。由于具有較強(qiáng)的縮血管作用，慎用于高血壓、冠心病、肺心病及癲癇患者。

5止血藥的合理應(yīng)用

臨床上需要用止血藥進(jìn)行治療的患者主要集中在手術(shù)室及部分內(nèi)科科室，而不合理使用止血藥的情況并不鮮見。例如，VitK的過量使用、抗纖溶藥物如氨甲環(huán)酸的誤用和濫用、用紗布浸泡止血敏和氨甲苯酸后填塞壓迫子宮來處理產(chǎn)后大出血以及作用于止血相同環(huán)節(jié)的藥物重復(fù)使用等。VitK適用于維生素K缺乏引發(fā)的出血；抗纖溶藥物對一般慢性滲血效果較好，對嚴(yán)重大出血、癌癥出血及創(chuàng)傷出血效果較差，且不適用于非纖維蛋白溶解引起的出血性疾病，如腦內(nèi)動(dòng)脈出血等。沒有適應(yīng)證或者過量使用抗纖溶藥物，反而易造成不利結(jié)果，促成高凝狀態(tài)而帶來危險(xiǎn)后果。值得注意的是，腎功能不全、泌尿科手術(shù)后出現(xiàn)血尿及有血栓形成傾向的患者應(yīng)禁用或慎用此類藥物。產(chǎn)后大出血有多種原因，包括子宮收縮乏力、胎盤滯留或剝離不全以及產(chǎn)道損傷等，應(yīng)對癥治療，用紗布填塞官腔本身是一種止血方法，但止血敏和氨甲苯酸需通過注射給藥發(fā)揮作用，用浸泡藥物的紗布是否效果更好，尚無報(bào)道。

一些作者研究了圍手術(shù)期患者的止凝血狀態(tài)的變化，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后機(jī)體處于高凝狀態(tài)，有發(fā)生血栓性疾病的可能；從麻醉誘導(dǎo)到皮膚切開期間凝血功能開始增強(qiáng)，且在整個(gè)手術(shù)期間繼續(xù)增強(qiáng)，腦膜切除術(shù)患者的這種變化比脊柱手術(shù)患者更加明顯。婦科腫瘤患者術(shù)前即存在凝血功能亢進(jìn)和纖溶系統(tǒng)功能紊亂，處于血栓前狀態(tài)，術(shù)后凝血和纖溶系統(tǒng)指標(biāo)持續(xù)維持在較高的水平，若發(fā)生局部浸潤、淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移時(shí)，極易發(fā)生血栓形成。

Mangano等報(bào)道了一個(gè)多中心研究的結(jié)果：在成人心臟病患者因sT段抬高性心肌梗死行血管再通手術(shù)治療中，他們比較了抑酞酶(1 295例)、6-氨基己酸(883例)、氨甲環(huán)酸(822例)和不使用藥物(1374例)作為對照的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)使用抑酞酶患者發(fā)生心肌梗死、心衰、需透析治療的腎功能衰竭、中風(fēng)和腦病的危險(xiǎn)明顯增加；使用6-氨基己酸和氨甲環(huán)酸患者發(fā)生這些事件的危險(xiǎn)也有增加。李保國等回顧總結(jié)了45例住院期間發(fā)生的腦梗死病例，發(fā)現(xiàn)多具有腦梗死易患因素并因醫(yī)療處理及醫(yī)療操作不當(dāng)所致，其中應(yīng)用止血藥物不當(dāng)也是一個(gè)重要因素。

可見，我們在選用止血藥時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者的不同凝血狀態(tài)情況，按照合理用藥的安全、有效、經(jīng)濟(jì)與適當(dāng)這4個(gè)基本原則，首先應(yīng)明確診斷，消除病因。對于術(shù)后出血，應(yīng)排除手術(shù)止血不徹底的因素。需要藥物治療時(shí)，應(yīng)根據(jù)藥物的藥理性質(zhì)和止血的作用機(jī)理，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，合理使用止血藥。