蘇　毅

【關(guān)鍵詞】 糖尿病腎??；發(fā)病機(jī)制

糖尿病腎病(DN)是以系膜細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)增多、腎小球基底膜增厚與腎小球硬化為基本病理特征的病變，發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，目前未完全闡明，包括腎小球血液動(dòng)力學(xué)改變、生化代謝紊亂、血液流變學(xué)變化、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子與遺傳易感性等多因素相互作用導(dǎo)致DN的發(fā)生?，F(xiàn)結(jié)合國(guó)內(nèi)外資料，就近年來(lái)對(duì)糖尿病腎病(DN)的發(fā)病機(jī)制研究綜述如下。

1 糖尿病腎病發(fā)病炎癥機(jī)制研究進(jìn)展

近年來(lái)臨床與實(shí)驗(yàn)研究表明即使嚴(yán)格控制血糖、應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-angiotensin system，RAS)僅對(duì)部分DN有一定的延緩作用，晚近研究揭示DN的發(fā)病在代謝紊亂與血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制基礎(chǔ)上，炎性反應(yīng)機(jī)制是其持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵因素。腎臟固有細(xì)胞在病理狀態(tài)下可以產(chǎn)生TNF-α、IL-1、IL-6、NO等多種炎性反應(yīng)因子，這些因子又通過(guò)自分泌和旁分泌的方式使炎性反應(yīng)效應(yīng)不斷擴(kuò)大，引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。最近Katherine^[1]提出把糖尿病腎病看作一種由代謝紊亂引起的炎性反應(yīng)性疾病。

1.1 高血糖與糖尿病腎病炎性反應(yīng)的關(guān)系 高血糖是糖尿病基本的臨床表現(xiàn)，也是參與糖尿病腎病發(fā)病的主要代謝紊亂。體外試驗(yàn)證實(shí)，糖刺激人系膜細(xì)胞單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)的表達(dá)^[2]。提示：體內(nèi)血糖環(huán)境下，腎小球系膜細(xì)胞表達(dá)MCP-1增加，引起巨噬細(xì)胞的積聚和活化，釋放各種炎性介和生長(zhǎng)因子，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)增多，加速腎小球硬化。另外，血糖促進(jìn)高級(jí)糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)形成，AGEs和膠原分子結(jié)合能直接改變血管結(jié)構(gòu)，引起血管壁增厚、管腔狹窄；AGEs和還能與腎小球系膜細(xì)胞表面AGEs受體結(jié)合，刺激系膜細(xì)胞合成大量血小板衍化生長(zhǎng)因子(PDGF)、細(xì)胞外基質(zhì)和MCP-1，產(chǎn)生腎臟慢性炎性反應(yīng)和纖維化。高血糖、AGEs、蛋白尿可以協(xié)同刺激腎臟足細(xì)胞和腎小管細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子，募集巨噬細(xì)胞。慢性炎癥通過(guò)多種途徑導(dǎo)致腎臟損傷：IL-6、TNF-α、刺激血管活性物質(zhì)釋放，使腎小球系膜細(xì)胞增生，內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加；炎性反應(yīng)可引發(fā)機(jī)體的氧化應(yīng)激，使LDL(低密度脂蛋白)氧化為ox LDL，后者可以直接損傷腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，增加單核細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的粘附和浸潤(rùn)；氧化應(yīng)激還可以產(chǎn)生活性氧簇(ROS)，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)介質(zhì)和生長(zhǎng)因子的生成，使細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，加速腎小球硬化。前炎癥細(xì)胞因子還能抑制脂酯酶的活性，引起高三酰甘油血癥。

1.2 巨噬細(xì)胞在糖尿病腎病炎性反應(yīng)中的作用 在動(dòng)物模型和人糖尿病腎病活檢標(biāo)本中均發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞在腎小球和小管間質(zhì)的浸潤(rùn)^[3]。糖尿病時(shí)腎組織內(nèi)，各種炎性細(xì)胞因子、黏附分子、趨化因子，如TNF-α、IL-6、ICAM-1、VCAM-1、MCP-1等明顯增多，可促進(jìn)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，并誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化和激活單核細(xì)胞釋放各種細(xì)胞因子，加重炎性反應(yīng)過(guò)程和腎臟損傷。巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)是糖尿病腎病炎性反應(yīng)的特征性表現(xiàn)之一，也是糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。DN大鼠模型早期和晚期均有巨噬細(xì)胞在腎小球的浸潤(rùn)。巨噬細(xì)胞在腎小球的浸潤(rùn)早于腎小球結(jié)構(gòu)損傷，DN晚期巨噬細(xì)胞在腎小球的浸潤(rùn)程度與GSI(腎小球硬化指數(shù))相關(guān)^[4]。Chow等^[5]發(fā)現(xiàn)，在db/db糖尿病小鼠模型中，糖尿病腎病的進(jìn)展與腎臟巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增加有關(guān)。腎臟巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和活化與血糖、糖化血紅蛋白水平、蛋白尿血肌酐升高、小球小管的損傷、腎臟纖維化以及巨噬細(xì)胞趨化因子(MCP-1、OPN、MIF、M-CSF)的表達(dá)相關(guān)，腎小球巨噬細(xì)胞的積聚和活化也和腎小球IgG和C3的沉積有關(guān)。巨噬細(xì)胞活化后能分泌ROS、IL-1、TNF-α、NO、PG、TGF-β等炎性反應(yīng)介質(zhì)和生長(zhǎng)因子，造成組織損傷和腎臟纖維化。動(dòng)物和人的糖尿病腎病不僅有腎小球巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，還有小管間質(zhì)巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)。小管間質(zhì)巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)程度和小管間質(zhì)的損傷程度與腎功能和疾病預(yù)后密切相關(guān)^[6]。

1.3 趨化因子在糖尿病腎病炎性反應(yīng)中的作用 單核細(xì)胞趨化蛋白MCP-1介導(dǎo)的腎小球巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)是糖尿病腎病的早期事件。體外試驗(yàn)證實(shí)系膜細(xì)胞擴(kuò)張能通過(guò)IkappaB-NF-kappaB途徑刺激MCP-1 mRNA和蛋白表達(dá)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，早期糖尿病腎病，尿MCP-1的排泄增多，隨著腎損傷的加重而增加。羅格列酮能顯著抑制系膜擴(kuò)張誘導(dǎo)的NF-kappaB活化，降低MCP-1的表達(dá)水平和趨化活性^[7]。

骨調(diào)素(OPN)是一種可由多種細(xì)胞(成骨細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等)分泌的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。OPN作為一種生長(zhǎng)因子可以刺激血管平滑肌細(xì)胞(VSMG)增殖和遷移，刺激腎小球系膜細(xì)胞增殖。同時(shí)OPN作為一種巨噬細(xì)胞趨化因子可以募集巨噬細(xì)胞。

MCP-1和OPN同屬巨噬細(xì)胞趨化因子，但二者在腎小球、腎小管中表達(dá)不同：MCP-1主要在腎小球單核/巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)中起作用，而OPN主要在腎小管間質(zhì)單核/巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)中起作用。

1.4 黏附分子在糖尿病腎病炎性反應(yīng)中的作用 ICAM-1和VCAM-1是促進(jìn)白細(xì)胞浸潤(rùn)，使其牢固附著并通過(guò)內(nèi)皮的主要黏附分子。Sugimoto等^[8]用間接免疫熒光測(cè)定糖尿病鼠ICAM-1特異性抗體，發(fā)現(xiàn)糖尿病鼠的腎小球，特別是腎小球內(nèi)皮和系膜上ICAM-1表達(dá)增加，其增加水平和腎小球內(nèi)單核/巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)程度相平行。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，糖通過(guò)PKC-NF-kappa、B-依賴(lài)途徑誘導(dǎo)大鼠系膜細(xì)胞ICAM-1表達(dá)。早期糖尿病大鼠(血糖升高1周)用抗- ICAM-1抗體治療可減輕腎小球淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)^[9]。ICAM-1(-/-)小鼠和ICAM-1(+/+)小鼠用STZ誘導(dǎo)DM6個(gè)月后，腎臟病理示，前者巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)明顯抑制，尿白蛋白排泌、小球肥大和系膜基質(zhì)增生比后者明顯減輕，腎小球TGF-β和IV型膠原的表達(dá)受抑制^[10]。

2 內(nèi)皮功能障礙(ETDF)與糖尿病腎病關(guān)系

2.1 內(nèi)皮功能概述以及 ETDF與DN的關(guān)系 內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋于血管內(nèi)腔表面(簡(jiǎn)稱(chēng)內(nèi)皮)，是人體的重要組成部分。從1865年內(nèi)皮(endothelium)概念的提出到1993年ETDF概念形成，從而有了對(duì)內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)到功能、生理到病理認(rèn)識(shí)的飛躍。內(nèi)皮是一個(gè)十分活躍的內(nèi)分泌代謝器官，其功能眾多，如：接受、傳遞信息與內(nèi)分泌作用，主要分泌的物質(zhì)有一氧化氮(NO)、前列腺素、緩激肽、白三烯、血栓素(TXA)、內(nèi)皮素、組織纖溶酶原激活物(t-PA)與抑制物(PAI)、血管緊張素II(Ang-II)與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)、凝血因子與抗凝因子、細(xì)胞因子與粘附因子等；參與調(diào)解細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂、遷移、死亡與血管的舒縮等；代謝轉(zhuǎn)化滅活某些物質(zhì)與參與調(diào)解脂質(zhì)代謝或血管效應(yīng)；屏障功能與抗凝、抗血栓作用；抑制白細(xì)胞黏附與炎性反應(yīng)等；ETDF是上述功能出現(xiàn)異常的表現(xiàn)。常見(jiàn)ETDF危險(xiǎn)因子包括：糖尿病、血脂異常、高血壓、炎性反應(yīng)與感染、高半胱氨酸(Hcy)血癥、吸煙、衰老與絕經(jīng)等。糖尿病的ETDF因素及機(jī)制目前可能包括通過(guò)高血糖的二酯酰甘油(DAG)-蛋白激酶C(PKC)活化通路、非酶促蛋白糖基化與多元醇途徑，以及氧化應(yīng)激、胰島素抵抗(IR)、血脂異常和炎性反應(yīng)等環(huán)節(jié)^[11]。腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞是腎小球的固有細(xì)胞之一，與腎小球基底膜和系膜緊密相連，腎小球毛細(xì)血管ETDF會(huì)導(dǎo)致腎小球基底膜和系膜病變甚至腎小球硬化。ETDF本身以及其繼發(fā)的代謝紊亂等可導(dǎo)致DN。

2.2 血管活性物質(zhì)和細(xì)胞因子與DN

2.2.1 AngII 血管內(nèi)皮為ACE主要合成場(chǎng)所，ACE為AngII生成的限速酶，糖尿病時(shí)局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)活躍是循環(huán)RAS的10倍，高血糖激活局部RAS可通過(guò)損害內(nèi)皮的途徑升高ACE而增加或直接激活A(yù)ngII，刺激系膜細(xì)胞合成AngII增多，AngII降解酶活性降低，AngII降解速度減慢，局部 AngII水平增高。AngII與高血糖一起刺激轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)高表達(dá)，由TGF-β1介導(dǎo)刺激腎小球系膜細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)，并參與細(xì)胞外基質(zhì)在腎臟局部的積聚^[12]；AngII促進(jìn)腎小球單核-巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，腎臟局部的單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)合成增多，而損傷腎小球^[13]；AngII通過(guò)多種途徑導(dǎo)致腎小管硬化及其間質(zhì)纖維化。

2.2.2 內(nèi)皮素-1(ET-1) ET-1主要由內(nèi)皮細(xì)胞合成與分泌，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的作用最強(qiáng)、持續(xù)最久的縮血管物質(zhì)，是DN發(fā)病機(jī)制中最重要的因素。高血糖、高胰島素血癥(HI)、PKC、IR、缺氧、血液切應(yīng)力改變引起的腎小球高慮過(guò)以及一些細(xì)胞因子都是ET-1產(chǎn)生的強(qiáng)效刺激因子，其可通過(guò)系列復(fù)雜機(jī)制影響腎功能：誘導(dǎo)TGF-β產(chǎn)生，刺激AngII、ACE的產(chǎn)生，AngII可增加腎內(nèi)ET-1含量，增強(qiáng)內(nèi)皮轉(zhuǎn)換酶(ECE)的活性，協(xié)同引起血管收縮、系膜增生、細(xì)胞外基質(zhì)堆積及腎肥大^[14]；ET-1與許多生長(zhǎng)因子如血小板衍生生長(zhǎng)因子、堿性成纖維生長(zhǎng)因子和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等對(duì)腎臟的損害有關(guān)；ET-1抑制腎臟水的重吸收，使腎小球?yàn)V過(guò)率下降、腎系膜增生與腎小球動(dòng)脈硬化，而致腎衰竭。

2.2.3 NO與NO合酶(NOS) 正常水平NO具有^[15]：維持腎血流量而拮抗AngII作用，抗系膜細(xì)胞增殖、抑制TGF-β1的生成，降低內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)蛋白的通透性，抑制血小板聚集及活性氧產(chǎn)生而降低內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激，抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶活性而降低中性粒細(xì)胞氧化應(yīng)激等機(jī)制。DN早期(I、II期)長(zhǎng)期高血糖產(chǎn)生大量終末糖化產(chǎn)物(AGEs)使NO滅活增加，而且血管平滑肌對(duì)NO反應(yīng)減弱促使機(jī)體發(fā)揮代償機(jī)制合成大量NO；促使誘生型NOS(iNOS)表達(dá)而使巨噬細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞等催化合成NO增加，過(guò)多的NO與超氧陰離子反應(yīng)形成毒性更強(qiáng)的羥自由基、脂質(zhì)過(guò)氧化物，導(dǎo)致ETDF、微血管損傷，腎小球毛細(xì)血管微血栓形成及通透性升高。DN后期(III期以后)高血糖、IR、AGEs增多狀態(tài)及多元醇途徑下，內(nèi)皮功能降低，內(nèi)皮源性NO產(chǎn)生減少并使NO無(wú)法正常發(fā)揮作用而加劇腎小球系膜基質(zhì)增生、腎小球基底膜增厚與腎小球結(jié)構(gòu)功能改變。

2.2.4 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF) VEGF是一種作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的絲裂原，可能通過(guò)改變內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能、增加腎小球毛細(xì)血管的通透性、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成、腎小球基底膜增厚、球管纖維化及腎臟肥大等機(jī)理參與DN的進(jìn)展^[16]。高血糖與PKC、AGEs、AngII、TGF-β1等均可上調(diào)VEGF。

2.2.5 胰島素與IR 血管內(nèi)皮對(duì)于調(diào)節(jié)胰島素敏感組織的血流及促進(jìn)胰島素向間質(zhì)組織轉(zhuǎn)運(yùn)具有重要作用。內(nèi)皮損傷時(shí)，胰島素經(jīng)內(nèi)皮轉(zhuǎn)運(yùn)至靶組織延遲致胰島素外周作用降低繼發(fā)IR；IR狀態(tài)下胰島素信號(hào)傳遞通路受阻，內(nèi)皮細(xì)胞中磷脂酰肌醇-3激酶活性降低而致eNOS表達(dá)與活性降低，導(dǎo)致ETDF，ETDF與IR形成惡性循環(huán)、相互加重，而ETDF使是原因，可能是導(dǎo)致IR的核心機(jī)制。IR與ETDF使胰島β細(xì)胞的代償反應(yīng)致HI(可能包括胰島素原、胰島素代謝產(chǎn)物)，HI使內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)于密集，激活凋亡基因，同時(shí)與高血糖協(xié)同促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生PAI-1，導(dǎo)致血液高凝同時(shí)抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解，在DN發(fā)病中起重要作用^[17]。

2.2.6 血小板活化因子(PAF) 主要來(lái)源于血小板，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞也可合成釋放，與其他炎性細(xì)胞、炎性因子或細(xì)胞因子導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管、腎小球基底膜通透性增加，以及系膜細(xì)胞持續(xù)增生和細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)量積聚最終導(dǎo)致腎損傷、腎小球硬化^[18]。

2.2.7 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs) MMPs由內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等合成與分泌，MMPs是細(xì)胞外基質(zhì)的重要降解酶系，高血糖可通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞因子、免疫復(fù)合物及DAG-PKC途徑等降低MMPs活性，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)堆積，腎小球硬化^[19]。

2.3 氧化應(yīng)激與糖化

2.3.1 多元醇途徑、DAG-PKC通路與非酶促蛋白糖基化 對(duì)于微血管并發(fā)癥而言，高血糖是主要的初始啟動(dòng)因素，由于胰島素缺乏以致細(xì)胞內(nèi)葡萄糖及其代謝產(chǎn)物持續(xù)升高，抑制內(nèi)皮細(xì)胞DNA合成，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，并使其死亡加速。還可通過(guò)如下途徑對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損害造成腎臟病變：①多元醇途徑氧化還原勢(shì)能失衡：高糖、AGEs激活內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)醛糖還原酶(AR)并使AR mRNA表達(dá)增高，使多元醇途徑活化亢進(jìn)而增大氧化應(yīng)激、增強(qiáng)DAG-PKC通路與擴(kuò)大內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致MVC^[20]；NADPH的消耗增加以及磷酸戊糖途徑通路障礙而導(dǎo)致NADPH缺乏，使還原型谷胱甘肽生成減少，抗氧化能力降低，自由基清除減少，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷；②DAG-PKC通路：高血糖致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞與系膜細(xì)胞DAG增多，DAG是PKC的激活劑，改變內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)白蛋白的通透性，促進(jìn)系膜細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)蛋白合成，從而改變腎小球的結(jié)構(gòu)與功能^[21]。PKC通過(guò)促進(jìn)TGF-β₁、VEGF的表達(dá)與減少NO、PGI2而繼發(fā)一系列腎臟病理過(guò)程，PKG尚可與AngII相互作用，可導(dǎo)致腎小球的損傷；③非酶促蛋白糖基化長(zhǎng)期高血糖促使體內(nèi)AGEs形成，內(nèi)皮細(xì)胞的膜蛋白糖化，從而使內(nèi)皮細(xì)胞更易受損，AGEs與內(nèi)皮細(xì)胞 AGEs受體(RAGE)結(jié)合后，使內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生改變而釋放細(xì)胞因子如TNF-α、TGF-β₁、白介素等而加劇一系列腎臟病理過(guò)程^[22]。

2.3.2 脂質(zhì)過(guò)氧化 各種血脂異常均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，包括高膽固醇血癥、脂蛋白的異常增高等，其中重要的是：①糖尿病時(shí)脂肪組織分解代謝亢進(jìn)，F(xiàn)FA升高，F(xiàn)FA可以抑制eNOS活性，NO生成減少，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷；FFA轉(zhuǎn)化為酮體亦可造成內(nèi)皮損傷；②純化或結(jié)合在HDL顆粒的對(duì)氧磷脂酶-1均能夠在體外水解ox-LDL，抑制LDL的氧化，防止氧化產(chǎn)物在LDL顆粒上堆積。AGEs以及一些引起血管損害的因素均可使對(duì)氧磷脂酶-1的活性降低，使ox-LDL濃度升高，導(dǎo)致DN23；糖化的血管(微動(dòng)脈)膠原在血管壁形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)捕獲LDL，使LDL易被氧化。高水平的ox-LDL具有細(xì)胞毒作用，誘發(fā)胞漿鈣離子濃度升高，引起內(nèi)皮細(xì)胞通透性增高；減少NO及PGI2的合成與分泌，促使表達(dá)ET、TXA2、及相關(guān)生物因子，使腎保護(hù)的血管舒張機(jī)制減弱；使腎小球基底膜過(guò)氧化通透性發(fā)生改變；損害腎小球小動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞以及平滑肌導(dǎo)致蛋白尿；還可通過(guò)巨噬細(xì)胞的吞噬、激活PKC以及TGF-β1表達(dá)增加而破壞腎小球?yàn)V過(guò)膜的電荷屏障與分子屏障導(dǎo)致蛋白尿。

2.3.3 各種活性氧 糖尿病患者，葡萄糖、FFA的氧化過(guò)程中伴有大量氧自由基、活性氧產(chǎn)生，脫藕聯(lián)蛋白參與線(xiàn)粒體能量代謝過(guò)程，其中脫藕聯(lián)蛋白進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)使活性氧還原，當(dāng)脫藕聯(lián)蛋白2功能異常或表達(dá)減少會(huì)致活性氧產(chǎn)生增加24，可致血管內(nèi)皮損傷。長(zhǎng)期高血糖形成糖化血紅蛋白使紅細(xì)胞攜氧能力下降，造成組織缺氧，氧自由基、脂質(zhì)過(guò)氧化、過(guò)氧化氫、超氧離子、與鈣離子增多，硫化氫氧化與谷胱甘肽減少，致內(nèi)皮細(xì)胞DNA損傷與調(diào)節(jié)凋亡的基因表達(dá)。以上均導(dǎo)致微血管病變的產(chǎn)生。

4 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，隨著世界各國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和居民生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率及患病率逐年升高，已經(jīng)成為威脅人民健康的重大社會(huì)問(wèn)題。據(jù)國(guó)際糖尿病研究所(IDI)2003年報(bào)告，全世界現(xiàn)有糖尿病約1.94億，到2025年將突破3.33億，我國(guó)約有4000多萬(wàn)糖尿病患者，而糖尿病腎病也在不斷增加，糖尿病腎病是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，其病理變化呈慢性進(jìn)行性進(jìn)展，最終導(dǎo)致終末期腎衰竭，是糖尿病患者主要的死亡原因。因此探討糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制，為有效控制糖尿病腎病的發(fā)病及進(jìn)展，無(wú)疑有著深遠(yuǎn)而重大的意義。

參 考 文 獻(xiàn)

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