諶彥輝

2月9日，青海大通縣城關(guān)鎮(zhèn)東門村衛(wèi)生室和青山鄉(xiāng)利順村衛(wèi)生室接連發(fā)生3例疑似雙黃連注射液使用不良反應(yīng)，患者靜脈輸液后出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)熱等癥狀，一名62歲的女性患者經(jīng)搶救無效死亡。

3名患者使用的注射液為黑龍江烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司生產(chǎn)。2月12目，衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局立即發(fā)出緊急通知，要求各級各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥品經(jīng)營企業(yè)立即對其產(chǎn)品暫停使用、銷售并封存。

“奪命雙黃連”，也理所當(dāng)然地成為了正在廣州召開的2009年全國藥品安全監(jiān)管工作會議關(guān)注的焦點。

“不良事件”原因不明

一些農(nóng)村患者成為“問題注射液”的受害者。

日前，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心已組織有關(guān)專家赴青海省調(diào)查，目前尚不能確定是質(zhì)量問題還是藥物固有的不良反應(yīng)。

事實上，這已不是該類注射液首次發(fā)生致死病例。據(jù)了解，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心已陸續(xù)收到雙黃連注射劑的不良反應(yīng)病例報告，該中心2001年發(fā)布的第一期《藥品不良反應(yīng)信息通報》顯示，不良反應(yīng)以過敏反應(yīng)和輸液反應(yīng)為主，其中包括嚴(yán)重過敏性休克23例、呼吸困難4例、剝脫性皮炎1例。而過敏性休克患者中已有兩例經(jīng)搶救無效死亡。

統(tǒng)計顯示，從2001年11月到2006年2月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心共發(fā)布了10期《藥品不良反應(yīng)信息通報》，有10種中成藥因發(fā)生不良反應(yīng)被通報，其中中藥注射劑有7種：清開靈注射液、雙黃連注射液、葛根素注射液、穿琥寧注射液、參麥注射液、魚腥草注射液、蓮必治注射液。

目前，市場上的中藥注射液有120多種，占整個4000多種中藥份額不足3%，而藥物不良反應(yīng)事件就占整個中藥不良反應(yīng)的70%左右。近年來，“魚腥草注射液”、“刺五加注射液”、“炎毒清注射液”、“復(fù)方蒲公英注射液”、“魚金注射液”等多個品種的中藥注射劑也因發(fā)生嚴(yán)重不良事件或存在嚴(yán)重不良反應(yīng)被暫停銷售使用。

黑龍江省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的工作人員介紹說，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)目前上報的雙黃連注射液不良反應(yīng)病例已達(dá)100多例。而這些不良反應(yīng)都在雙黃連注射液說明書中有所說明，即可見皮疹、面紅、局部疼痛、呼吸困難、剝脫性皮炎，甚至過敏休克。靜脈滴注過程可偶見血管疼痛，減慢滴速即可消失。

該工作人員表示，藥品不良反應(yīng)是指合格的藥品在正常用法、用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)?！暗畣栴}注射液并非都由藥物不良反應(yīng)引起，國家藥監(jiān)局至今沒有稱其為‘不良反應(yīng)，而是定義為‘不良事件?！彼f，目前官方對“不良事件”還沒有明確定義。

關(guān)于此次雙黃連注射液的“不良事件”，目前尚未確認(rèn)是否與藥品質(zhì)量相關(guān)，也不能確定是否與藥品使用過程中，輸液的濃度過高或速度過快等因素有關(guān)。

“一切都要看藥檢報告”

2月12日凌晨，黑龍江省藥監(jiān)工作人員便進(jìn)入烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司，進(jìn)行了5個多小時的全面檢查。

據(jù)查，涉及發(fā)生不良事件的兩個批號藥品共售出1000多件，總計40多萬支，主要銷往河北，青海、黑龍江和山東等省。藥監(jiān)部門當(dāng)即責(zé)成生產(chǎn)企業(yè)召回這些藥品，同時將涉及發(fā)生不良事件的藥品留樣以及此前、此后生產(chǎn)的各三批藥品共150支，送往黑龍江省藥品檢驗所進(jìn)行檢測。

一周后，專家調(diào)查組回到哈爾濱，他們對生產(chǎn)方面的調(diào)查結(jié)論一直閉口不談，黑龍江藥監(jiān)局新聞發(fā)言人李軍說“目前還沒有結(jié)論，我們發(fā)現(xiàn)企業(yè)在生產(chǎn)環(huán)節(jié)中存在一些問題，但與此次事件本身可能無關(guān)?！?/p>

對此，佳木斯市藥監(jiān)局副局長李云鵬稱，調(diào)查組對該公司生產(chǎn)流程和生產(chǎn)工藝進(jìn)行了徹查，人員、設(shè)備，以及原料投放等各方面，目前都未發(fā)現(xiàn)問題?！艾F(xiàn)在要看事發(fā)地青海調(diào)查組的情況，在流通過程和用藥等方面是否存在問題。”

截至目前，青海省藥監(jiān)局已對使用的藥品和醫(yī)療器械進(jìn)行查封，并正在對相關(guān)藥品進(jìn)行檢驗。國家食品藥品監(jiān)管局也正組織專家對涉嫌藥品與不良事件的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析和評估。

目前，“問題雙黃連”的藥檢報告?zhèn)涫懿毮浚邶埥∷幤窓z驗所副所長張秋生說，近期內(nèi)可完成“問題雙黃連”注射液的檢驗。據(jù)介紹，藥品的檢驗項目主要有理化檢驗，安全性檢驗以及無菌檢驗。

“生產(chǎn)環(huán)節(jié)沒問題”

烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司目前已停產(chǎn)工人全部解散，廠方正等待調(diào)查結(jié)果。

在佳木斯市郊烏蘇里江街99號，烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司從2月12日起已全面停產(chǎn)。生產(chǎn)區(qū)的大門已經(jīng)貼上了封條，封條上印有“佳木斯市食品藥品監(jiān)督管理局”的字樣。

據(jù)烏蘇里江制藥有限公司的網(wǎng)站顯示，烏蘇里江制藥現(xiàn)有6家分支企業(yè)，該公司生產(chǎn)刺五加注射液，雙黃連注射液，燈盞花注射液乳腺康注射液等248種產(chǎn)品其中以生產(chǎn)銷售刺五加系列產(chǎn)品和雙黃連水針劑為主營業(yè)務(wù)。

佳木斯分公司留守的工作人員介紹說，目前分公司有10條洗灌封聯(lián)動生產(chǎn)線，年生產(chǎn)能力2億支小容量注射液，該企業(yè)惟一生產(chǎn)品種為雙黃連注射液，2008年生產(chǎn)1.2億支，產(chǎn)值9000萬元。

目前，“問題雙黃連”中藥注射液藥檢報告還未出來，但烏蘇里江藥業(yè)集團(tuán)已在公司網(wǎng)站上宣稱：“雙黃連注射液在生產(chǎn)環(huán)節(jié)未發(fā)現(xiàn)任何問題?！?/p>

2月25日上午，烏蘇里江制藥有限公司董事長王樹貴和黑龍江醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會會長陳淑蘭在哈爾濱閉門商討“問題雙黃連”的相關(guān)事宜。

“我對自己公司生產(chǎn)的產(chǎn)品不會有所懷疑?！蓖鯓滟F說，目前銷往其他省份的500多件藥品都沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)，惟獨青海省3個病人出現(xiàn)癥狀，而且都發(fā)生在村級診室。“醫(yī)療單位在使用環(huán)節(jié)是否出現(xiàn)問題。我們說什么也沒有用?，F(xiàn)在，我們只能說公司的產(chǎn)品沒有問題?！?/p>

王樹貴私下透露：“我們的藥品在青海藥檢所和黑龍江藥檢所同時檢驗沒發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題。”但目前藥檢報告沒有出來，還是缺少客觀的科學(xué)依據(jù)，他不方便向外界表態(tài)。

據(jù)了解，國家食品藥品監(jiān)督管理局2008年9月發(fā)布的《2008年第2期國家藥品質(zhì)量公告》顯示，當(dāng)時，雙黃連注射液全國共有注冊藥品批準(zhǔn)文號18個，涉及18個生產(chǎn)企業(yè)。去年上半年對12個生產(chǎn)企業(yè)的293批次樣品進(jìn)行了抽查，抽樣覆蓋面達(dá)到66.7%，檢驗結(jié)果全部為“合格”。

在抽檢中，黑龍江烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司有42個批次的雙黃連注射液被抽檢，占抽檢總數(shù)的143%。

盡管烏蘇里江制藥公司聲明“生產(chǎn)環(huán)節(jié)未發(fā)現(xiàn)任何問題”，但外界輿論仍然質(zhì)疑，特別是當(dāng)前大部分中藥注射液在提取、濃縮等過程中是人工控制時間、溫度等參數(shù)，受人為因素影響，藥品內(nèi)成分均一性較差，而生產(chǎn)過程又缺乏藥品質(zhì)量可控性。

佳木斯分公司目前還是佳木斯大學(xué)第五教學(xué)區(qū)，公司為烏蘇里江制藥有限公司與佳木斯大學(xué)合辦，但校方表示已經(jīng)與烏蘇里江制藥撇清關(guān)系。

注射過程起爭議

“不要老盯著企業(yè)，去看看那些使用中藥注射劑的醫(yī)療機(jī)構(gòu)吧?！?月15日，在哈爾濱舉行的中藥注射劑發(fā)展趨勢研討會上，部分醫(yī)藥企業(yè)人士認(rèn)為，雙黃連事件很大程度上是由于臨床不合理用藥引起的?！?/p>

“國家已三令五申要求中藥注射劑在配伍方面單獨使用，忌諱和別的藥品混合使用?！币晃黄髽I(yè)人士說，現(xiàn)在一些基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員常在非潔凈條件下進(jìn)行中藥注射劑的配藥，增加了輸液配置過程中產(chǎn)生的二次污染。配藥操作時，有些醫(yī)務(wù)人員常忽視在輸液組與組間應(yīng)使用中性液體間隔后續(xù)滴，導(dǎo)致多組液體混合產(chǎn)生不良反應(yīng)。

2006年“魚腥草注射液事件”中的222例嚴(yán)重不良反應(yīng)病歷中，絕大部分病例有與其他藥物在同一容器中混合應(yīng)用史。

雙黃連注射液也在說明書中提醒“本品與氨基糖苷類（慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素）及大環(huán)內(nèi)脂類（紅霉素、白霉素）等配伍時易產(chǎn)生渾濁或沉淀，請勿配伍使用?！薄叭绨l(fā)現(xiàn)藥液顏色變深、有異物、產(chǎn)生沉淀或渾濁、漏氣或瓶身有細(xì)微破裂者均禁止使用?！倍?，雙黃連注射液一般不宜與其他藥品同時滴注，以免發(fā)生不良反應(yīng)。

哈爾濱市中醫(yī)院藥劑科主任辛繼蘭指出，排除藥物配伍，雙黃連注射液在臨床應(yīng)用上不可能致人死亡。但如果在沒有臨床試驗的基礎(chǔ)上進(jìn)行配伍，則有可能產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)甚至死亡。

2月16日，黑龍江省藥監(jiān)局新聞發(fā)言人李軍表示，根據(jù)青海省藥監(jiān)局向他們反饋的信息，在3例嚴(yán)重不良反應(yīng)的病例中，有2例存在混合用藥情況，違反配伍禁忌，不過尚未掌握死亡病例是否為混合用藥。

然而對此，佳木斯一些基層醫(yī)療人員認(rèn)為藥廠是在推卸責(zé)任。烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司附近的松江鄉(xiāng)紅力村有5家村級診所，這些村級診所都沒有購進(jìn)該公司生產(chǎn)的雙黃連注射液。

行業(yè)整肅即將展開

中藥注射液頻頻“出事”，凸顯了目前中藥注射液還存在藥品標(biāo)準(zhǔn)體系不健全，相當(dāng)數(shù)量的標(biāo)準(zhǔn)水平偏低，審批與監(jiān)督管理環(huán)節(jié)存在脫節(jié)，生產(chǎn)經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范落實還不到位，不合理用藥等問題。

在2月24日黑龍江省藥品質(zhì)量監(jiān)督檢查會議上，省藥監(jiān)局局長張建平在通報雙黃連事件最新情況時表示：“有一例病患因藥品質(zhì)量出了問題，就將毀掉一個企業(yè)，連續(xù)發(fā)生這類事件，就將影響黑龍江整個藥業(yè)生產(chǎn)”張稱，黑龍江藥監(jiān)局決定將2009年確定為“全省藥品質(zhì)量安全年”，在全省范圍內(nèi)開展藥品生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)督檢查，確保藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全。特別是對中藥注射劑品種，2009年的抽驗量將增加一倍。

張建平透露，2009年國家藥監(jiān)局還將開展高風(fēng)險類藥品再評價工作，今后一段時間內(nèi)，監(jiān)管部門將首先對中藥注射劑開展再評價，而評價的重點將放在安全性上。

“雙黃連注射液這次被列在第一位?！睆埥ㄆ教嵝言谧钠髽I(yè)代表，未來的審批和監(jiān)管無疑會越來越嚴(yán)格。

據(jù)了解，黑龍江現(xiàn)有注射劑類藥品生產(chǎn)企業(yè)46家，其中中藥注射液有13家。雙黃連注射液和刺五加注射液是黑龍江省的原研產(chǎn)品，目前內(nèi)地共有19家企業(yè)持雙黃連注射液生產(chǎn)文號，黑龍江省就有11家，現(xiàn)有8家生產(chǎn)。省年產(chǎn)雙黃連注射液近7億支，產(chǎn)值5億元，占全國產(chǎn)量的70%。

另據(jù)統(tǒng)計，2005年1～10月份，中藥注射劑已覆蓋大陸21個省市的1400多家醫(yī)院，在中藥采購金額最高的20個品種中，注射劑占16種，前5名均為注射劑。有的大型企業(yè)，中藥注射劑的產(chǎn)量占產(chǎn)品總產(chǎn)量的一半以上，成為主導(dǎo)產(chǎn)品。

“推動中藥注射劑興起的一個重要原因是市場的驅(qū)動?！逼髽I(yè)內(nèi)部人士透露，固體制劑轉(zhuǎn)注射液，算是新劑型的申報，可以重新定價。而且注射液是在醫(yī)院用藥，用量更大，相比口服藥利潤空間大。

全國現(xiàn)有400多家企業(yè)生產(chǎn)109種中藥注射劑，其中雙黃連注射液、刺五加注射液均是黑龍江省自主研制的中藥新劑型，同品種產(chǎn)量分別占國內(nèi)總產(chǎn)量的80%和100%，在全國臨床應(yīng)用較廣。

然而，“全省藥品生產(chǎn)企業(yè)多、小、散、低的局面尚未徹底改變?！睆埥ㄆ教寡裕壳捌髽I(yè)規(guī)?；a(chǎn)業(yè)化、集約化程度不高，大量企業(yè)在中藥注射劑領(lǐng)域投入了很多資金，明顯存在低水平重復(fù)建設(shè)。

業(yè)內(nèi)人士稱，目前全國大約僅有1/4的生產(chǎn)企業(yè)能完全按照GAP（《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》）選取藥材，不同產(chǎn)地、栽培方式以及重金屬與農(nóng)藥殘留的藥材都會對藥品療效質(zhì)量產(chǎn)生影響。早些年，一些相關(guān)企業(yè)生產(chǎn)工藝研究水平甚至還沒達(dá)到一定水準(zhǔn)就開始批量生產(chǎn)中藥注射液。

“現(xiàn)在還存在藥品標(biāo)準(zhǔn)體系不健全，相當(dāng)數(shù)量的標(biāo)準(zhǔn)水平偏低。”張建平說，已有國家標(biāo)準(zhǔn)的上百種中藥注射劑中，由于藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布的時間不同，有不少標(biāo)準(zhǔn)是由當(dāng)時各個地方的標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化為國家標(biāo)準(zhǔn)的，很多中藥注射劑的標(biāo)準(zhǔn)較低。

重新評價再定存廢

3月份，國家藥監(jiān)局將組織專家配合企業(yè)對中藥注射劑進(jìn)行工藝評價和論證，針對同品種不同工藝而導(dǎo)致不同質(zhì)量的情況，逐品種推敲認(rèn)定后上報管理部門審批。

國家藥監(jiān)局藥品注冊司副司長謝曉余日前在廣州表示，今后中藥注射劑要全部納入再評價的體系。已上市的中藥注射劑改劑型，要增加安全性指標(biāo)的監(jiān)測，同時要增加可控性，對注射劑中間體建立標(biāo)準(zhǔn)。而在審的注射劑品種強(qiáng)調(diào)其必需的物質(zhì)基礎(chǔ)基本清晰，一般適用癥限定在急危重病癥。

黑龍江藥監(jiān)局有關(guān)工作人員與企業(yè)代表開了一個“通氣會”。他透露，凡處方不合理、工藝不科學(xué)、不良反應(yīng)發(fā)生嚴(yán)重的品種，國家藥監(jiān)局這次將依法采取堅決措施，“該補(bǔ)充研究的，布置補(bǔ)充研究；該修改說明書的，修改說明書：該完善標(biāo)準(zhǔn)的，完善標(biāo)準(zhǔn)；該統(tǒng)一生產(chǎn)工藝路線的，統(tǒng)一工藝路線；該撤銷標(biāo)準(zhǔn)的，堅決予以撤銷”。

“這次再評價涉及再注冊的問題。”日前，黑龍江藥監(jiān)局有關(guān)工作人員正積極督促企業(yè)填報資料，提醒企業(yè)不可掉以輕心。

國家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人顏江瑛稱，藥監(jiān)部門下一步將加大對市場上主要注射劑抽驗的力度，發(fā)現(xiàn)問題及時處理，“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能保證的，該撤銷的就撤銷，該停產(chǎn)的就停產(chǎn)”。

據(jù)悉，國家藥監(jiān)局將根據(jù)中藥注射劑綜合分析、再評價的結(jié)論及相關(guān)意見，研究制訂改進(jìn)工作措施并組織各省局監(jiān)督落實。

但有業(yè)內(nèi)人士指出，這種安全性評價應(yīng)由第三方通過大規(guī)模、嚴(yán)格遵循科學(xué)原則如“多中心。雙盲、隨機(jī)”的臨床實驗加以對比后得出結(jié)論，而不是聽從廠家各自的單方說法。國外的跨國制藥巨頭由于其悠久的歷史和雄厚的財力，經(jīng)?；ㄙM巨資和數(shù)年時間請公正的第三方進(jìn)行這方面工作，而國內(nèi)企業(yè)的探索還不多，通常都是“只論不證”，沒有權(quán)威證據(jù)來證明自己的結(jié)論，中藥企業(yè)則更少。

不過，如果能通過藥品再評價清理一批質(zhì)量低下的注射劑，市場的集中度將提高，而高品質(zhì)注射劑產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)將從行業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整中受益。

編輯 王何畏 美編 黃靜