許恒忠

將細(xì)菌暴露于濃度高于MIC的某種抗菌藥中，再祛除培養(yǎng)基中的抗菌藥，在一定時(shí)間內(nèi)(以小時(shí)計(jì)算)細(xì)菌繁殖不能恢復(fù)正常，這種現(xiàn)象稱為抗菌后效應(yīng)(PAE)或抗生素后效應(yīng)。

PAE的機(jī)制

關(guān)于PAE的機(jī)制，目前尚未完全明確，一般認(rèn)為：①抗菌藥造成細(xì)菌的非致死性損傷或靶位持續(xù)結(jié)合，使細(xì)菌恢復(fù)再生長的時(shí)間延長；②抗菌藥的促白細(xì)胞效應(yīng)(PALE)，抗菌藥與細(xì)菌接觸后，菌體變形，易被吞噬細(xì)胞識(shí)別，并促進(jìn)吞噬細(xì)胞的趨化和釋放溶酶體酶等殺菌物質(zhì)，產(chǎn)生抗菌藥與白細(xì)胞的協(xié)同效應(yīng)，從而使細(xì)菌損傷加重，修復(fù)時(shí)間延長；③細(xì)菌新合成酶或核蛋白酶恢復(fù)尚需一定時(shí)間，而呈現(xiàn)PAE。

PAE的臨床意義

PAE的發(fā)現(xiàn)和研究，對(duì)指導(dǎo)合理制訂抗菌藥的給藥方案具有重要意義。長期以來人們認(rèn)為，抗菌藥物必須達(dá)到并維持有效血藥濃度才能發(fā)揮良好的抗菌效果，故一般根據(jù)細(xì)菌對(duì)藥物的敏感程度和藥物的有效血藥濃度、半衰期、清除率等藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)確定給藥劑量和給藥間隔，而忽略了藥物對(duì)細(xì)菌生長繁殖規(guī)律的影響以及人體免疫機(jī)制在殺滅細(xì)菌過程中所起的重要作用。隨著PAE研究的不斷深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到，許多抗菌藥物的抗菌活性與藥物的峰濃度密切相關(guān)，即呈明顯的劑量依賴性，其體內(nèi)濃度不必始終維持在有效血藥濃度之上。當(dāng)血藥濃度低于最低抑菌濃度(MIC)和最低殺菌濃度(MBC)時(shí)，由于高濃度產(chǎn)生的PAE使細(xì)菌的生長仍受到持續(xù)抑制。因此，對(duì)那些半衰期短、消除快、PAE較長的抗菌藥可適當(dāng)延長給藥間隔時(shí)間，減少用藥次數(shù)，既保證療效又降低不良反應(yīng)。

重新設(shè)計(jì)給藥方案

β－內(nèi)酰胺類藥物：β－內(nèi)酰胺類藥物對(duì)不同種類的細(xì)菌，在不同藥物濃度下，產(chǎn)生的PAE有很大差別。青霉素類和頭孢菌素類對(duì)革蘭陽性球菌顯示較長的PAE，并隨藥物濃度增加和接觸時(shí)間延長，PAE也相應(yīng)延長。在5～10 MIC，接觸2小時(shí)為最高值，此時(shí)殺菌效應(yīng)達(dá)到飽和。但對(duì)革蘭陰性菌的PAE卻很短或呈負(fù)值。而碳青霉素烯類對(duì)革蘭陽性球菌和革蘭陰性菌均有明顯的PAE，并呈明顯的濃度依賴性。在4 MIC時(shí)PAE延長明顯，可達(dá)1～3小時(shí)，但過高濃度并不能使PAE延長。由于各類藥物間的PAE具有差異，臨床對(duì)不同細(xì)菌引起的感染，應(yīng)選擇不同的β－內(nèi)酰胺類藥物治療，設(shè)計(jì)給藥方案時(shí)要區(qū)別對(duì)待。對(duì)革蘭陽性球菌引起的感染，青霉素類和頭孢菌素對(duì)其殺菌活性主要依賴于藥物濃度、與細(xì)菌接觸的時(shí)間，加之有較長的PAE，因此，目前主張適當(dāng)增加給藥劑量，快速靜滴(1小時(shí)內(nèi)滴入)，相對(duì)減少給藥次數(shù)，2次／日，以獲得最佳抗菌效果。對(duì)于革蘭陰性桿菌引起的感染，因β－內(nèi)酰胺(碳青霉烯類除外)不具有明顯的PAE，最適合給藥間為血藥濃度超過MIC時(shí)間，臨床仍然應(yīng)該采用多次給藥方法維持血藥濃度高于MIC。碳青霉烯類臨床給藥不同于其他β－內(nèi)酰胺類藥物，在治療革蘭陽性球菌和革蘭陰性桿菌引起的感染時(shí)，適當(dāng)提高首次劑量，采用每日1次給藥的治療方案是可行的。有報(bào)道，亞胺培南對(duì)金黃色葡萄球菌的MIC為0.125 μ g/ml，藥物濃度在20 MIC，接觸2小時(shí)，PAE可達(dá)4.5小時(shí)，靜滴0.5 g，在30分鐘時(shí)滴完，其血藥峰濃度為30～35 mg／L，雖然半衰期僅0.9小時(shí)，但是因藥物濃度相當(dāng)于480MIC，有效血藥濃度可維持8.3小時(shí)，若使用單劑量0.5 g，則給藥間隔至少＜13小時(shí)。

氨基糖苷類：氨基糖苷類藥物為靜止期殺菌劑，以往多采用2次／日或3次／日給藥方案，但易產(chǎn)生耳、腎毒性。近年來研究表明氨基糖苷類對(duì)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌都具有PAE，目氨基糖苷類的殺菌作用及對(duì)致病菌的PAE都有濃度依賴性，這就為1次／日大劑量給藥方案提供了理論依據(jù)。故有人提出1次／日給藥法，既可提高療效，又可降低其腎毒性、耳毒性，并對(duì)應(yīng)用慶大霉素連續(xù)治療的123例嚴(yán)重感染病人隨機(jī)進(jìn)行試驗(yàn)，慶大霉素4 mg／kg，1次／日用藥組和3次／日用藥組，均采用靜滴給藥方法。結(jié)果：腎中毒發(fā)生率前組后組分別為5％和24％；顯效率前組后組分別為91％和78％。表明慶大霉素每日總劑量不變的情況下，1次／日給藥法使藥物的體內(nèi)外殺菌活性及療效均優(yōu)于多次給藥，且毒性反應(yīng)小。同樣用阿米卡星1次／日和2次／日給藥方案也得出類似結(jié)論。

大環(huán)內(nèi)酯類：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素屬生長期抑菌劑，其最佳治療方案應(yīng)在組織中維持藥物濃度高于MIC或MBC，在確定給藥間隔時(shí)，可根據(jù)血藥濃度超過MIC或MBC的時(shí)間加上PAE的持續(xù)時(shí)間來確定。阿奇霉素對(duì)鏈球菌比β－內(nèi)酰胺類有更長的PAE，同樣阿奇霉素對(duì)呼吸道致病菌也有顯著抑制效果，對(duì)化膿性鏈球菌、肺炎球菌和流感嗜血桿菌的PAE為3小時(shí)，對(duì)肺炎克雷伯桿菌也有長達(dá)2小時(shí)的PAE，另外，克拉霉素對(duì)結(jié)核桿菌的PAE為5.5～18小時(shí)，所以臨床上大環(huán)內(nèi)酯類可采用1次／日靜滴給藥方案。

喹諾酮類：該類藥物和氨基糖苷類一樣，其抗菌效果和對(duì)致病菌的PAE依賴于給藥劑量，而不是頻繁給藥。因此類藥有較長的半衰期和PAE，且無明顯毒性，故采用1次／日或2次／日的給藥方案，仍能維持療效，從而減輕不良反應(yīng)的發(fā)生和耐藥性的增加，保持致病菌的敏感性。例如該類藥物在尿中殺菌濃度大多維持在48小時(shí)以上，故臨床治療尿路感染可采用1次／日連續(xù)用3～5天的給藥方案。環(huán)丙沙星隨抗菌藥物濃度的增加，PAE持續(xù)時(shí)間不再明顯延長，因此每次給藥200 mg，即能達(dá)到滿意療效。在抗分枝桿菌方面，環(huán)丙沙星500 mg／日，氧氟沙星400～800 mg／日被推薦用于成人結(jié)核病的防治，已體現(xiàn)出優(yōu)越性。新型氟喹諾酮類藥物如司氟沙星、洛美沙星、培氟沙星等，由于有卓越的廣譜速效作用，濃度依賴性，殺菌活性和明顯的PAE，其1次／日的給藥方案，已應(yīng)用于各種感染的治療。

其他抗菌藥物：因磷霉素對(duì)革蘭陽性球菌比革蘭陰性桿菌的PAE明顯，且呈現(xiàn)一定的濃度依賴性和明顯的時(shí)間依賴性，提示在臨床設(shè)計(jì)磷霉素給藥方案時(shí)，應(yīng)考慮PAE因素，可適當(dāng)增加給藥劑量，延長給藥時(shí)間間隔，而不影響其療效，同時(shí)也給醫(yī)護(hù)人員和患者帶來方便。

聯(lián)合用藥評(píng)價(jià)對(duì)嚴(yán)重的難治感染、病因未明的嚴(yán)重感染、混合感染及防止細(xì)菌耐藥性等，臨床常采用聯(lián)合給藥方案，以達(dá)到擴(kuò)大抗菌譜，取得協(xié)同抗菌作用的目的。以往僅采用體外藥敏實(shí)驗(yàn)來評(píng)價(jià)其合理性。目前PAE和體外藥敏實(shí)驗(yàn)一起作為聯(lián)合用藥合理性的指標(biāo)。判定標(biāo)準(zhǔn)為：兩藥聯(lián)合的PAE值比單用的PAE之和延長＞1小時(shí)為協(xié)同作用；大致相等為相加：與單用PAE較大值相近為無關(guān)；比單用較小值還小為拮抗。β－內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類聯(lián)合應(yīng)用是經(jīng)常采用的給藥方法。例如：對(duì)金黃色葡萄球菌和糞腸球菌，阿莫西林與慶大霉素或奈替米星聯(lián)合，PAE多呈協(xié)同或相加作用；且與奈替米星聯(lián)合PAE(7～10小時(shí))比與慶大霉素聯(lián)合PAE(4～7小時(shí))要長，在高濃度時(shí)聯(lián)合PAE更長：對(duì)于傷寒桿菌和銅綠假單胞菌，頭孢曲松鈉與阿米卡星或妥布霉素聯(lián)合，PAE多呈相加或協(xié)同作用：頭孢曲松鈉與阿米卡星聯(lián)用的PAE(4.0～4.3小時(shí))比頭孢曲松鈉與妥布霉素聯(lián)用的PAE(0.6～2.4小時(shí))要長；對(duì)大腸埃希菌，阿米卡星與頭孢唑林合用的PAE均高于二者單獨(dú)用藥的PAE。說明阿米卡星與頭孢唑林聯(lián)用對(duì)大腸埃希菌較單獨(dú)應(yīng)用阿米卡星或頭孢唑林更有效。環(huán)丙沙星與慶大霉素聯(lián)用對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌的PAE在不同濃度(0.5～4 MIC)均呈相加作用，對(duì)銅綠假單胞菌在低濃度時(shí)聯(lián)合PAE有所延長，但呈無關(guān)作用，隨著試驗(yàn)濃度的增大，也呈相加作用。甲氧芐啶(TMP)與慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素聯(lián)用，可使它們對(duì)肺炎克雷伯桿菌的PAE顯著延長，呈現(xiàn)相加、協(xié)同作用，并呈劑量依賴性，且已制備成TMP與慶大霉素的復(fù)方注射劑。聯(lián)合應(yīng)用磷霉素與環(huán)丙沙星對(duì)臨床分離的16株細(xì)菌的PAE具有相加作用，尤其對(duì)金黃色葡萄球菌，較單用磷霉素差異有顯著性。

總之，PAE在臨床治療學(xué)中既是評(píng)價(jià)抗菌藥物藥效學(xué)的參數(shù)之一，也是制訂臨床合理使用抗菌藥方案的重要理論基礎(chǔ)。它的意義主要是幫助臨床醫(yī)師設(shè)計(jì)最佳給藥方案。隨著對(duì)PAE研究的深入及其機(jī)制的探索，PAE將會(huì)進(jìn)一步應(yīng)用于臨床給藥方案的優(yōu)化，提高抗生素治療水平。