王　平

干細胞是可以分化為各種組織和器官的寶貴資源，利用干細胞生成人體的各種組織器官以治療各種疾病一直是醫(yī)學界探索的重點之一，而這種研究和實踐也稱為再生醫(yī)學。由于人體胚胎干細胞的來源受到倫理限制以及干細胞研究的復雜性，迄今再生醫(yī)學還處于實驗探索階段，但也有一些突破。這些突破表現(xiàn)為再生醫(yī)學的三部曲：從細胞到細胞，從細胞到組織，從細胞到器官。

從細胞到細胞

細胞是組成人體器官的最基本要素，利用干細胞生成各種不同類型和功能的細胞，如神經(jīng)細胞、心肌細胞等，是再生醫(yī)學的第一步。在這個第一部曲中，已經(jīng)譜出了較多樂曲。

早就有許多研究發(fā)現(xiàn)，無論是動物還是人體的干細胞都可以簡單地轉(zhuǎn)化為某種類型的細胞，以修復病變組織，恢復某種生理功能。

韓國一個研究小組最近宣布，他們利用人體干細胞部分恢復了天竺鼠受損的聽覺。韓國全羅南道大學的研究人員從人類骨髓中提取了脊髓間質(zhì)干細胞，并把這些干細胞分化培養(yǎng)成神經(jīng)樣細胞，然后再把它們移植到天竺鼠的內(nèi)耳。

這些天竺鼠因為受到化學藥物的損害而失去聽覺。但移植了人的干細胞培養(yǎng)成的神經(jīng)樣細胞后3個月，實驗鼠恢復了部分聽覺。這一結(jié)果表明，干細胞可能修復耳蝸毛細胞以恢復動物的聽力，但干細胞的具體作用機理還有待探索。而且，這一試驗成果還不能應用于臨床治療，但人類能夠從中獲益，以探索治療聽覺的方法。例如，人類以及其他哺乳動物的聽覺器官會在高分貝噪音、免疫障礙、毒性物質(zhì)或者衰老等因素下失去部分功能，甚至永久失去聽力，而且這一過程目前不可逆轉(zhuǎn)。但利用干細胞將有可能修復聽覺細胞，恢復聽力。

干細胞不僅能修復聽力，而且能修復大腦神經(jīng)細胞。日本研究人員發(fā)現(xiàn)，把來自骨髓的人類干細胞直接注射到小鼠的大腦中可以減少卒中導致的損傷，原因在于注入的干細胞會誘導新神經(jīng)元(神經(jīng)細胞)的生長。對小鼠的大腦注射了人類的干細胞后，干細胞可以觸發(fā)大腦中現(xiàn)有的小膠質(zhì)細胞(神經(jīng)細胞)和巨噬細胞(免疫細胞)產(chǎn)生保護神經(jīng)元和減輕炎癥的生化物質(zhì)，從而對大腦神經(jīng)細胞產(chǎn)生保護作用。表現(xiàn)為，注射干細胞后，可以減少小鼠神經(jīng)細胞的死亡或損傷數(shù)量。盡管這種結(jié)果并非是干細胞直接演變成神經(jīng)細胞而產(chǎn)生康復治療的結(jié)果，但通過干細胞的間接作用，也促進了對大腦神經(jīng)細胞的修復。

不過，在干細胞轉(zhuǎn)化成各種功能的細胞研究方面，德國研究人員的成果更為明顯。德國杜賓根再生生物學和醫(yī)學中心教授史庫特拉等人繞過有爭議的人類胚胎干細胞，提取了22名男性的睪丸活體切片，擷取個別睪丸細胞，放在培養(yǎng)器皿中繁殖。大約3周后，有些細胞形成類似胚胎干細胞的細胞群。

隨后，研究人員把8名男性的睪丸細胞培養(yǎng)出來的干細胞注射到老鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)它們能分化成各種細胞甚至組織。例如，可以分化成軟骨，肌肉和神經(jīng)的細胞，還能分化成其他腺體和器官的基本組織。而且，這些睪丸干細胞理論上優(yōu)于傳統(tǒng)的胚胎干細胞，因為它們能夠直接從男性病人身上取得，以此來培養(yǎng)不會受到他們免疫系統(tǒng)排斥的組織，后者則可以修復或替代各種病損的組織。

盡管這一研究還處于初級階段，但也讓人們看到了希望。如果能從睪丸干細胞培養(yǎng)出各種類型的細胞甚至組織，例如分化成正常的胰島細胞和神經(jīng)細胞，就能治療糖尿病和老年性癡呆等疾病。

從細胞到組織

許多同類細胞集合在一起可以構(gòu)成某類組織，如肌組織、腺體組織，再由這些組織構(gòu)成某種器官，如心臟、前列腺等。所以，再生醫(yī)學的第二部曲是將干細胞轉(zhuǎn)變或生成組織。在這方面令人心動的成果是與飛人劉翔的肌腱損傷有關。

劉翔于2008年12月6日在美國休斯頓接受跟腱手術(shù)，取出3個鈣化物和1個骨刺，而手術(shù)共用時1小時20分鐘，手術(shù)創(chuàng)口2.5公分。正是這些鈣化物和骨刺影響了劉翔的運動生涯，讓其在2008年北京奧運會中退賽。然而，如果再生醫(yī)學的發(fā)展更為迅速的話，未來劉翔完全可以不用手術(shù)，而是直接用干細胞來修復受損的肌腱或生成新的肌腱，而且比手術(shù)的效果更好。

肌腱是連接骨骼和肌肉的特殊組織，它們由強壯的膠原纖維組成，能強有力地傳遞力量從而完成身體各部位和全身的多種運動。而肌腱損傷又是常見的臨床疾病，而且損傷的肌腱組織愈合緩慢，很少能恢復到正常肌腱的狀態(tài)和力量。因此，劉翔的手術(shù)成功只是治療的第一步，將來其腳跟肌腱能否恢復到以前未受損的水平還很難說。

但是，美國南加州大學牙科學院的華裔學者施頌濤領導的一個研究組在成熟的肌腱中找到一類特殊的具有干細胞特質(zhì)的細胞，這些細胞能夠增殖和自我更新。研究人員已經(jīng)分離出了這些細胞并且在動物模型中再生出了類似肌腱的組織。這一研究結(jié)果無疑為治療類似劉翔的跟腱過度使用和外傷導致的損傷提供了一種全新的方法。正如施頌濤所表示的那樣，“肌腱損傷在臨床上難以治療，對于運動員和患肌腱撕裂及骨化的普通人而言都是如此。而研究發(fā)現(xiàn)能利用干細胞修復它們，我們現(xiàn)在已經(jīng)知道如何從組織中收集這些細胞，并使它們形成肌腱細胞。”

這種肌腱中的干細胞稱為肌腱干細胞或源細胞(TSPC)，研究人員在人類和老鼠中都發(fā)現(xiàn)了它們。如果能在今后研發(fā)出一種在臨床上將肌腱干細胞注射到受傷肌腱部位并成功修復受傷肌腱的方法，劉翔和類似的肌腱受傷的運動員就可以不再受手術(shù)之苦，也不用耗費較長時間來恢復了。但是，這種療法現(xiàn)在只是一種希望，還需要大量的研究才有可能進入臨床實驗階段。

與此同時，研究人員并非只是僅僅發(fā)現(xiàn)了可以修復和轉(zhuǎn)化為肌腱組織的干細胞，而且還發(fā)現(xiàn)了能生成骨骼組織和皮膚組織的干細胞。施頌濤等人還發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞能夠再生出老鼠和豬面部的骨骼和皮膚組織，因而將在整容領域大顯身手，用于修復嚴重的面部毀容乃至祛除皺紋。

在研究中，研究人員使用了兩種來源的間充質(zhì)干細胞。其中一種來自于人體骨髓。施頌濤和其同事先將這些間充質(zhì)干細胞移植到實驗小鼠的前額中。8周后，小鼠前額明顯擴展。而觀察發(fā)現(xiàn)，小鼠前額形成的新組織很健康并且完全能同現(xiàn)存的骨骼融合。更讓人驚喜的是，新的骨骼組織能夠達到自動動態(tài)平衡狀態(tài)，這種動態(tài)平衡是生產(chǎn)紅細胞和白細胞不可或缺的過程。因此，這樣的再生醫(yī)學并非只是植入干細胞修復受損的機體組織和恢復功能，而是能讓干細胞融入體內(nèi)的細胞和組織，并協(xié)調(diào)其作用，有機地恢復生理功能。

研究人員在研究中使用的另外一種間充質(zhì)干細胞是從牙周韌帶中提取的。他們用這些

干細胞給老鼠面部除皺，結(jié)果表明，牙周韌帶的間充質(zhì)干細胞能通過產(chǎn)生新的膠原纖維而消除皺紋。這無疑也是從干細胞到組織轉(zhuǎn)化的一大成果，顯示了再生醫(yī)學的巨大潛力。

與此同時，再生醫(yī)學也已經(jīng)能從干細胞培育出軟骨組織了，這也是一種了不起的突破。在此之前，醫(yī)學界都清楚，自然的軟骨組織是不能夠自我痊愈的，所以研究人員長期以來都在尋找培養(yǎng)替代軟骨的方法。但是，美國萊斯大學的生物醫(yī)學工程師發(fā)現(xiàn)，可以用人類干細胞生長出軟骨。研究人員是利用一系列刺激物讓干細胞轉(zhuǎn)化成軟骨，因而能培養(yǎng)膝蓋、下巴、臀部和其他關節(jié)的軟骨，以替換這些部位受損的軟骨組織。這也是用胚胎干細胞制造軟骨組織的一種全新的方法。當然，這項研究結(jié)果在應用于人類之前，還有許多工作要做。

從細胞到器官

利用干細胞生成一種形態(tài)完整和功能健全的器官是再生醫(yī)學最難也是最成功的一步。因為，只要能用干細胞生成各種器官，也就意味著徹底解決了供體器官供不應求和排異反應的困難，而且能在受損的器官原部位長出一個功能完備的新器官。所以，這是再生醫(yī)學最后最復雜也是最精彩的第三部曲。而在這最精彩的部分，現(xiàn)在也譜出了一些音符和部分旋律。

早在2006年，研究人員就利用小鼠的乳腺干細胞再生出了乳腺。到了2007年，美國研究人員又利用單個干細胞，建造了小鼠完整的前列腺。在此之前，研究人員發(fā)現(xiàn)，最接近尿道的前列腺區(qū)可能含有豐富的干細胞。美國遺傳技術(shù)生物公司的研究人員對小鼠殺傷部分前。列腺，并注射睪丸激素以刺激再生。然后，研究人員利用聚合酶鏈反應分析掃描細胞，尋找多種標記蛋白，以圖找到可以再生的干細胞。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，帶有CD117+蛋白標記的細胞(先前并不與前列腺干細胞相關)在前列腺受損和注射睪丸激素后發(fā)生了增殖。當向小鼠腎臟中植入97個帶有特殊標記的細胞后，其中14個形成了幾乎實際大小的前列腺。而且這些干細胞產(chǎn)生的前列腺與正常前列腺一樣分泌相同的蛋白。與此同時，對人類前列腺的蛋白分析也檢測到了CD117+蛋白。這提示，如果這一蛋白在人體中也是前列腺干細胞標記的話，它標志著邁向器官再生目標的重要一步。不過，還需要進行更多的研究才能確保再生器官中的細胞“知道”何時停止生長以及形成怎樣的形狀。而且，這也有助于研究人員發(fā)現(xiàn)，前列腺癌是否起源于干細胞的生長發(fā)生錯誤。

如果14個干細胞就能增殖形成完整的前列腺的話，這對于前列腺損傷或老化的治療是一種新的希望，可以用干細胞生成新的前列腺，以恢復前列腺的功能。也就能讓人重新獲得生殖和泌尿方面的功能，或改善泌尿生殖功能。

當然，眼下用干細胞生成前列腺還只是在動物身上的試驗，要在臨床上使用還有很長的路要走。但另一個干細胞生成器官的研究則證明臨床再造器官已基本上是一種現(xiàn)實了。由西班牙、英國和意大利等國組成的一個聯(lián)合研究團隊首次利用患者自身的干細胞培育出一個再生氣管(組織工程氣管)，并成功地移植到該名氣道損壞的年輕女性肺內(nèi)。而這一由干細胞再生的氣管立即為患者提供了正常功能的氣道，從而挽救了她的生命。

患者是一名30歲、有2個孩子的母親，叫克勞迪婭·卡斯蒂略，曾患肺結(jié)核，使左胸支氣管受損，呼吸道塌陷，常常呼吸困難，影響正常生活和工作。2008年3月，卡斯蒂略因急性呼吸窘迫連簡單的家務也不能做，也不能照顧她的孩子，不得不住院治療。醫(yī)院對她的治療選擇似乎只有一種，進行傳統(tǒng)的大手術(shù)，切除她的左肺。然而這種手術(shù)又有高并發(fā)癥和高死亡率的風險。在此情況下，有研究人員提議可用組織工程定性培養(yǎng)干細胞的方式，再生成一截氣管，以替代她的左肺的受損部分氣管，從而讓她恢復正常的呼吸功能。

要完成這一治療設想，首先是要有干細胞，然后有讓干細胞生長成氣管形狀的模型，生成的氣管必須要有氣管的功能，最后是能把這種再生的氣管成功移植到卡斯蒂略的肺部氣管的相同部位。實踐證明，歐洲醫(yī)療團隊的治療方案獲得了成功。

首先是，一位死于腦出血的51歲的供者捐獻了一段7厘米長的氣管。利用帕多瓦大學研發(fā)的一種新技術(shù)，用強力化學劑和酵素對該氣管進行了6個多星期去細胞處理，只剩下一個由纖維蛋白膠原組成的細胞支架，目的是不會殘留供者的細胞，以免以后發(fā)生排異反應。

第二步是從卡斯蒂略的骨髓取出一些干細胞，在英國布里斯托爾大學馬丁·伯查爾教授的實驗室內(nèi)進行干細胞的大量增長，再應用英國布里斯托爾大學安東尼·霍蘭德教授從治療骨關節(jié)炎中改進的方法使干細胞分化成熟為軟骨細胞。

然后應用意大利米蘭理工大學研發(fā)的一種培養(yǎng)細胞的新型生物反應器，在捐贈的氣管的外面種植上軟骨細胞，新型生物反應器可以讓這些軟骨細胞順著氣管的模式生長。同時，為了復制出氣管的襯里，也從卡斯蒂略的體內(nèi)獲取了一些氣管內(nèi)的上皮細胞。應用同一生物反應器將這些上皮細胞種植進氣管內(nèi)部表面。

最后，于2008年6月由西班牙巴塞羅那的外科醫(yī)生馬基亞里尼做手術(shù)，把生物反應器內(nèi)生長成型的氣管取出來，植入卡斯蒂略左肺的氣管。手術(shù)后4天，新氣管與相連的原有氣管部分幾乎看不出有什么差別。而且，由于是利用卡斯蒂略的干細胞和上皮細胞生成的氣管，卡斯蒂略體內(nèi)的免疫系統(tǒng)不會對這截移植的氣管進行排斥。而且，術(shù)后也不用對卡斯蒂略使用任何免疫抑制藥物。

手術(shù)后兩個月的肺功能測試以及卡斯蒂略的所有指標都顯示肺功能處于最佳水平?，F(xiàn)在，卡斯蒂略已經(jīng)恢復正常生活，能夠照顧兩個孩子，可以爬兩段樓梯也不會氣喘。用干細胞再生的氣管移植成功所體現(xiàn)的意義正如伯查爾教授所言，20年后，這項技術(shù)幾乎可以應用到所有的器官移植手術(shù)上。

當然，這一時間也許靠前，也許靠后，完全取決于再生醫(yī)學的發(fā)展速度。到時，再生醫(yī)學的三部曲也將順利譜寫完畢，從而能演奏出人間治病救人最美妙的樂章。(文章代碼：0202)

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