王澤斌

感謝各種疫苗的出現(xiàn)，使生活在這個(gè)時(shí)代的人不用擔(dān)心古時(shí)皇帝都聽(tīng)天由命的如天花之類的疾病。但是所有的小孩子都不喜歡打針，總是希望打疫苗的時(shí)候老師不是領(lǐng)著一個(gè)背藥箱的護(hù)士進(jìn)教室，而是發(fā)給每個(gè)人一個(gè)蘋(píng)果或者一根香蕉，這將是多么愉快的事情!隨著年齡的增長(zhǎng)，對(duì)打針的恐懼越來(lái)越淡，對(duì)水果的渴望也越來(lái)越淡，終于忘卻了“能吃的疫苗”。直到為人父母，看著打疫苗的時(shí)候哇哇大哭的孩子，才又想起——能吃的疫苗，離現(xiàn)實(shí)還有多遠(yuǎn)?

傳統(tǒng)的疫苗與口服的疫苗

人們所患的許多疾病是由病原體引起的。當(dāng)病原體侵入人體，燒殺擄掠干盡壞事，人于是“生病”了。不過(guò)病原體也會(huì)引發(fā)人體啟動(dòng)防御機(jī)制，產(chǎn)生被稱為“抗體”的蛋白質(zhì)去與病原體斗爭(zhēng)。只是在第一次產(chǎn)生的時(shí)候，抗體的力量往往無(wú)法與病原體抗衡，所以人體會(huì)發(fā)病，一些嚴(yán)重的疾病甚至讓人熬不過(guò)去。不過(guò)這些抗體會(huì)長(zhǎng)期甚至終身存在于人體中，當(dāng)病原體下次來(lái)襲的時(shí)候，抗體已經(jīng)有足夠的力量和經(jīng)驗(yàn)來(lái)保衛(wèi)家園，病原體只能無(wú)功而返，我們就說(shuō)人體對(duì)這種病原體“免疫”了。

但是靠得場(chǎng)大病來(lái)獲得免疫畢竟是件很危險(xiǎn)的事情。像那個(gè)叫玄燁的少年，如果不是十分幸運(yùn)，一場(chǎng)天花就會(huì)讓他提前走進(jìn)歷史，也就不會(huì)有后來(lái)的康熙王朝了。自然界美妙的地方在于，抗體的產(chǎn)生并不需要大規(guī)模的外敵入侵，只要有一些解除了武裝的敵人——失去了繁殖力的病原體，甚至完全死亡的病原體，也足以引起肌體的重視，從而產(chǎn)生抗體。一旦抗體產(chǎn)生，人體也就獲得了對(duì)這種病原體的免疫力。我們把這個(gè)過(guò)程叫做“接種”，而把那些失去作惡能力的病原體叫做“疫苗”。

傳統(tǒng)的疫苗接種是通過(guò)打針的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)的。雖然這種方式很直接很有效，但是也有一些弊端。比如說(shuō)，最需要接種的是小孩，而小孩都不喜歡打針。更重要的是，打針接種很容易產(chǎn)生感染。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年世界上因?yàn)榇蜥樈臃N導(dǎo)致病人和醫(yī)務(wù)工作者感染的事件多達(dá)上百萬(wàn)起。如果疫苗能夠口服的話就可以避免上述的兩個(gè)問(wèn)題。在過(guò)去的20多年中，生物技術(shù)得到了巨大發(fā)展。醫(yī)學(xué)、植物學(xué)、分子生物學(xué)以及食品科學(xué)等學(xué)科之間的交叉，使得通過(guò)植物生產(chǎn)口服疫苗的研究也取得了巨大的進(jìn)展。

植物生產(chǎn)疫苗的途徑

疫苗的實(shí)質(zhì)是某種物質(zhì)進(jìn)入人體之后讓人體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體。至于這種東西是不是原來(lái)的病原體，并不是問(wèn)題的關(guān)鍵。但是傳統(tǒng)的病原體往往只能通過(guò)注射才能起作用，如果吃進(jìn)肚子里，就會(huì)被消化分解而起不了作用。分子生物學(xué)的發(fā)展可以讓人們很容易地獲得病原基因，所以疫苗就可以是由那段基因合成的蛋白質(zhì)。這樣的蛋白質(zhì)被稱為“抗原”，口服疫苗的關(guān)鍵就是將產(chǎn)生的抗原吃進(jìn)肚子里并使其能夠躲過(guò)消化液的進(jìn)攻，到達(dá)人體的黏膜，激發(fā)人體防御機(jī)制從而產(chǎn)生抗體。

因?yàn)橹参锛?xì)胞外有一層細(xì)胞壁，可以在一定程度上保護(hù)其中的蛋白成分，所以如果把病原基因轉(zhuǎn)入植物體內(nèi)，那么植物組織中就會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的蛋白質(zhì)。而這些蛋白質(zhì)隨著植物被人吃下，就可能成為抗原而對(duì)人體實(shí)施“接種”。

圖1是通過(guò)轉(zhuǎn)基因植物生產(chǎn)疫苗的示意圖。病原體中導(dǎo)致人體得病的基因(稱為“致病基因”)被分離出來(lái)，插入到某個(gè)載體中。然后這個(gè)載體被融合進(jìn)某種細(xì)菌(常用的是土壤桿菌)，然后拿這樣的細(xì)菌去感染某種植物細(xì)胞比如西紅柿的胚胎細(xì)胞，那段致病基因會(huì)被插入到西紅柿的基因序列中。把這樣的植物細(xì)胞培養(yǎng)成完整的植物，就形成了轉(zhuǎn)基因西紅柿，其中就會(huì)含有那段基因所形成的蛋白。當(dāng)我們把西紅柿吃下去，如果這個(gè)抗原蛋白沒(méi)有被消化分解而到達(dá)了胃腸黏膜，就可能產(chǎn)生抗體蛋白，從而實(shí)現(xiàn)“接種”。這個(gè)過(guò)程看起來(lái)很高深，不過(guò)在現(xiàn)代的生物實(shí)驗(yàn)室里，跟廚師做大餐一樣，雖然繁復(fù)但是有章可循，并不困難。

這種轉(zhuǎn)基因植物一旦形成，就可以使用它的種子一代代地生長(zhǎng)，很容易實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。但是它有一個(gè)最大的缺陷就是產(chǎn)生的病原蛋白含量比較低，不容易達(dá)到足以引發(fā)抗體產(chǎn)生的濃度。

方法則是利用植物病毒的感染能力，融合植物病毒產(chǎn)生疫苗。在致病基因中，往往只有其中的一小段序列負(fù)責(zé)引發(fā)抗體形成，而其他的氨基酸序列只是湊熱鬧以壯聲勢(shì)。如果人們辨認(rèn)出了那段干活的序列，就可以把它切下。來(lái)融合到植物病毒中。病毒的繁殖能力超強(qiáng)，到了植物上就以星火燎原之勢(shì)大量產(chǎn)生病毒顆粒。這些病毒顆粒的蛋白質(zhì)中含有我們想要的那段氨基酸序列，它進(jìn)入人體之后同樣能夠引發(fā)抗體產(chǎn)生而實(shí)現(xiàn)“接種”。這種方式產(chǎn)生的蛋白質(zhì)濃度要高得多，所得的抗原(或者說(shuō)“疫苗”)可以進(jìn)行純化以后使用，也可以直接食用。因?yàn)橹参锊《局辉谥参锷戏敝?，在?dòng)物體中比流落平陽(yáng)的老虎還慘，完全沒(méi)有作惡能力，所以人們也不用擔(dān)心這些“病毒”的危害。

越來(lái)越多的食物疫苗

九十年代初，人們把一些抗原轉(zhuǎn)入土豆，在得到的轉(zhuǎn)基因土豆中獲得了一定濃度的抗原蛋白。用這種生土豆喂老鼠一段時(shí)間之后，在老鼠血液中檢測(cè)到了相應(yīng)的抗體蛋白，從而證實(shí)了用植物生產(chǎn)口服疫苗的可行性。

從那以后，乙肝、諾瓦克病毒等病原在植物中的表達(dá)得到了大量研究。除了土豆，研究人員還在西紅柿、香蕉、水稻、玉米和煙草等植物中進(jìn)行了嘗試。通常這些研究都能獲得一定量的抗原，把這些抗原蛋白或者植物病毒顆粒喂給老鼠吃上一段時(shí)間，能夠在老鼠體內(nèi)檢測(cè)到相應(yīng)的抗體。

不過(guò)，這些疫苗進(jìn)行了臨床實(shí)驗(yàn)的并不多見(jiàn)。第一個(gè)進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)的是導(dǎo)致腹瀉的大腸桿菌疫苗。這項(xiàng)發(fā)表于1998年的研究是雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)，在服用含有疫苗的轉(zhuǎn)基因生土豆的11個(gè)被試者中，有10個(gè)產(chǎn)生了明顯的抗體信號(hào)。雖然這項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)樣本量不大，但是證明了轉(zhuǎn)基因生物產(chǎn)生的疫苗可以通過(guò)口服實(shí)現(xiàn)接種，因而被認(rèn)為在這一領(lǐng)域的研究中具有里程碑的意義。

諾瓦克病毒抗原在煙草和土豆中都進(jìn)行了表達(dá)。與上一個(gè)例子不同，諾瓦克病毒抗原是以類似病毒顆粒的形式存在的。在土豆和煙草中獲得的抗原顆粒大小和結(jié)構(gòu)上與傳統(tǒng)的疫苗高度相似。2000年有關(guān)機(jī)構(gòu)發(fā)表了表達(dá)諾瓦克病毒抗原的土豆在人體中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果也表明土豆中類似病毒的顆粒能夠通過(guò)口服有效地產(chǎn)生相應(yīng)的抗體。

乙肝抗原是在植物疫苗中研究得比較多的疫苗。在煙草葉子中表達(dá)出來(lái)的乙肝病毒類似顆粒在各種特性上都與目前使用的商業(yè)化乙肝疫苗相似，吃了這種疫苗的老鼠也產(chǎn)生了相應(yīng)的抗體。不過(guò)進(jìn)行人體實(shí)驗(yàn)的乙肝疫苗是由轉(zhuǎn)基因生菜產(chǎn)生的，吃了這種轉(zhuǎn)基因生菜的3個(gè)志愿者有兩個(gè)體內(nèi)產(chǎn)生了足夠濃度的乙肝抗體。

如何邁向商業(yè)化道路

雖然臨床實(shí)驗(yàn)還不多，規(guī)模也很小，卻已經(jīng)足以表明用植物來(lái)生產(chǎn)口服疫苗完全可行并且具有很大的潛力。不過(guò)，要進(jìn)行商業(yè)化的生產(chǎn)，還有很遠(yuǎn)的路要走。比如說(shuō)，研究比較多的這些植物，也都各有利弊，還沒(méi)有一個(gè)完美的答案。煙草很容易操作，抗原產(chǎn)生效率也高，但是煙草葉子畢竟不能當(dāng)作蔬菜水果來(lái)吃；土豆價(jià)格便宜量又足，轉(zhuǎn)基因操作也很成熟，但是生吃土豆也是一件很難的事情，做熟了卻又會(huì)破壞疫苗的活性：香蕉、西紅柿生吃倒是沒(méi)有任何問(wèn)題，但是香蕉的轉(zhuǎn)基因操作研究還很有限，而西紅柿本身的蛋白含量就低，酸性環(huán)境更有可能和抗原不兼容……

除此以外，還有許多其他的問(wèn)題沒(méi)有解決。比如說(shuō)：如何選擇抗原?疫苗生產(chǎn)的效率是否夠高?如何服用以及服用量多大?安全性如何保障?公眾的接受程度如何?如何進(jìn)行質(zhì)量控制?法律如何監(jiān)管等等。

只有這些問(wèn)題得到了很好的解決，不用打針而只需要吃蔬菜水果就可以接種防病的疫苗才能進(jìn)入商業(yè)化生產(chǎn)。目前的研究告訴我們這條路是可行的，而將來(lái)的研究是要清除路上的障礙。我們的孩子還得通過(guò)打針來(lái)接種疫苗，或許他們的孩子就可以“吃”上疫苗了。

責(zé)任編輯趙檸