侯雪梅　李國棟　李衛(wèi)華

摘 要 目的：闡述常用化學促滲劑在透皮制劑方面的應用特點并對其促滲機理進行探討。方法：從化學促滲劑的分類、結構、影響因數(shù)、促滲機理及近年的應用進展等方面進行綜述。結果與結論：闡釋了不同化學促滲劑的特點及促滲機制。應建立能動態(tài)跟蹤藥物透皮過程的觀察方法，以便更客觀、合理和深層次地認識和發(fā)揮化學促滲劑的作用。

關鍵詞 化學促滲劑 水 氮酮 亞砜 表面活性劑 乙醇 脂肪醇 吡咯酮 脂肪酸 天然透皮促進劑

中圖分類號：R96 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)05-0231-05

皮膚的屏障效應導致一些藥物難以透過皮膚給藥達到治療效果。一個傳統(tǒng)而又行之有效的方法就是在經皮給藥系統(tǒng)中添加適宜的促滲劑。

理想的化學促滲劑一般要滿足以下幾點：對皮膚無毒，無刺激，無過敏；起效迅速，活性可再生和持續(xù)時間可預見；在機體中無藥理活性；促滲的同時防止體內成分的丟失；從皮膚上移去時，皮膚的屏障功能應盡快和完全恢復；與賦形劑和藥物相互兼溶；美膚效果。

能完全滿足以上條件的促滲劑幾乎沒有，一般促滲劑只能滿足以上條件中的幾個。本文綜述了一些研究較多和應用普遍的化學促滲劑，并闡釋其促滲機制。お

1 水

人類皮膚的角質層中，水的含量為15%～20%，并隨著外界環(huán)境（如濕度）的變化而變化。對皮膚進行一些處理或在特殊環(huán)境中，角質層中水的含量可達400%。調查不同種族人類皮膚的角質層，發(fā)現(xiàn)其中25%～35%的水是“結合水”，即和組織中的某些結構成分相結合，剩余的水是“自由水”，可作為極性藥物在角質層中的溶媒。

一般來說，增加組織的水化作用都會增加親水和親脂性藥物的透皮率。Elias等［1］認為：在皮膚的角質層中存在一個水樣的小孔通道。這些小孔是由脂質雙分子層中的凹面組成，在一般生理條件下，它們是散在的、不連續(xù)的，但在高壓的情況下（如水合作用、離子導入、超聲波等），這些凹面便擴張，相互連接形成一個“小孔路徑”，這條途徑會明顯地增加藥物的滲透。使用具有封閉作用的油膏或貼片，能使汗液在皮膚內積蓄并防止水分的蒸發(fā)，因而使皮膚完全水化。許多貼劑中藥物的透皮率高于預計的透皮率，就是因為改變了角質層中水的含量。但也有人［2］認為：封閉皮膚使其水化對親水性化合物沒有影響，而且還會引起皮膚的炎癥反應。

盡管在這個領域進行了廣泛的研究，但水的促滲機理仍不是很清晰。唯一確定的就是在組織中的自由水可改變藥物在角質層中的溶解性，因而改變了藥物在載體和膜中的分配。這也只能部分地解釋在封閉皮膚的情況下，可提高親水性藥物的透皮量，卻不能解釋水合作用對親脂性藥物如類固醇的影響。お

2 氮酮

氮酮是在20世紀80年代初開發(fā)出來的的經皮滲透促進劑，由弱極性長鏈烷烴或烯烴組成，對多種類型的藥物都有促滲作用。氮酮是無色、無味的液體，熔點為-7 ℃。logPoctanol/water約為6.2，與多數(shù)有機溶劑如乙醇和丙二醇兼溶，毒性和皮膚的刺激性及藥理活性均很低，是目前公認的較好促滲劑之一。

氮酮對親水和親脂性藥物都有促滲作用，可用于激素類藥物、抗病毒藥物、抗生素的透皮給藥。盧曉陽等［3］觀察了促滲劑及基質對黃體酮凝膠體外透皮作用的影響，發(fā)現(xiàn)氮酮的理想濃度約為1％。趙維娟等［1］采用小鼠離體皮膚作為滲透屏障，研究不同濃度氮酮對阿糖胞苷促滲作用的影響，結果表明5％氮酮可顯著提高阿糖胞苷對皮膚滲透作用。

近來研究證明：氮酮促進藥物透皮吸收對皮膚結構的作用可能包括以下機制：1）與脂質相互作用——溶解脂質后形成間隙或使該層細胞間脂質排列有序性下降，膜脂的流動性增加，導致細胞結構變得疏松，外層角質易于脫落，降低藥物在角質層和毛囊內根鞘擴散阻力，促進藥物經表皮細胞間隙和毛囊途徑吸收。2）與角質細胞內基質相互作用——進入角質層內的氮酮液化細胞內脂質使擴散阻力減少。3） 水化機制——氮酮增加皮膚角質層含水量，使該層細胞(尤其是基底角質層的細胞)膨脹，藥物在該層形成儲庫，從而維持一定的藥物釋放和作用時間，促進水溶性物質經水性通道滲透吸收。M.I. Afouna等［5］把氮酮作為西多福韋和阿昔洛韋的促滲劑，利用其對這兩種藥促滲效果的不同，對其促滲機理進行了研究，認為在經皮給藥系統(tǒng)中，氮酮可能與藥物的分配參數(shù)、細胞膜的滲透性、磷酸化等因素相互影響。お

3 亞砜及其類似物

二甲亞砜(DMSO)是亞砜及其類似物中研究最早和最廣的促滲劑。DMSO無色、無味，具吸濕性，在藥劑學上被稱為“萬能溶解劑”。大量文獻證明：DMSO對親水和親脂性藥物都有促滲作用，因此，可用來作抗病毒藥物、激素類藥物、抗生素的促滲劑。DMSO的優(yōu)點是起效迅速，但促滲作用呈濃度依賴性。一般認為，用量>60%時，DMSO才產生較強的促滲作用。不過最近的研究結果顯示［6］: 10% (w/w) DMSO對 2%甲基-氨基乙酰丙酸酯的促滲作用也很強。在高濃度下，DMSO會導致皮膚紅斑、水皰或使蛋白變性。

作為DMSO的類似物，二甲基乙酰胺（DMAC）和二甲基甲酰胺（DMF）與DMSO有相同的促滲作用，可增加氫化可的松、利多卡因、納洛酮的經皮滲透。但Southwell［7］認為：DMF對皮膚有不可逆轉的損害,而癸基甲基亞砜（DCMS）對皮膚的損害比較低且可逆轉。DCMS已得到FDA批準使用，在低濃度即有促滲活性，對極性藥物的促滲效果大于非極性藥物。

亞砜及其類似物的促滲機理很復雜。DMSO可使角質層中細胞間的角蛋白發(fā)生可逆的構型變化 (雙螺旋的α結構變?yōu)棣聠捂湥瑫r與脂質雙分子層中主要基團相互作用而破壞了脂類的空間排列結構［8，9］，這兩方面都有利于小的極性高的藥物分子通過角質層。お

4 表面活性劑

表面活性劑一般分為陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子表面活性劑和兩性離子表面活性劑。其中，陰離子表面活性劑和非離子表面活性劑作為經皮給藥系統(tǒng)中的促滲劑被研究得最多。

陰離子表面活性劑能夠與皮膚產生較強的相互作用，可改變角質層脂質雙分子層結構(濃度超過臨界膠團濃度時)，移除角質蛋白和溶脹角質細胞層。近來的研究證明［10］：表面活性劑的促滲效果與其濃度相關。當月桂醇硫酸鈉（SLS）的濃度為5% (w/w)時，使安定在水-PG (50%∶50% v/v)的溶解度增大8倍以上，并且與另外幾個表面活性劑（陽離子表面活性劑：溴化十六烷基三甲胺；非離子表面活性劑：Tween 80）相比，促滲作用最強。Borras-Blasco等［11］報道，SLS可增加log P﹐ct<3的化合物的滲透性，但對高于這個值的化合物沒有影響。

非離子表面活性劑的促滲效果可能不很理想，但對皮膚的刺激性及毒性也最低。非離子表面活性劑可引起角質層脂質成分流動性的增加，分配進入脂質雙分子層膽甾醇部分，其促滲效應是對皮膚的直接作用、藥物擴散性質、膠團形成等多種作用的綜合結果。在分子中含有支鏈的非離子表面活性劑的促滲效果低于直鏈分子。Sang-Chul Shin等［12］通過熱量分析和組織學檢查證實：用非離子表面活性劑處理過的小鼠皮膚的角質層呈疏松結構，細胞間隙也增大。有時，非離子表面活性劑與一些物理促滲方法相結合可能會明顯改善其促滲作用。實驗證明［13］：單獨把聚山梨酯80作為促滲劑或者單獨應用電致孔技術對吡羅昔康的促滲作用都不是很明顯，但當聚山梨酯80的濃度大于臨界膠束濃度時，吡羅昔康在電致孔下經皮滲透速率明顯提高，在最佳條件下，較被動擴散提高了近50倍。お

5 乙醇、脂肪醇

乙醇無毒且易揮發(fā)，因此常作為貼劑給藥中的溶媒。乙醇可迅速透過皮膚，其穩(wěn)態(tài)流量約為1 mg/(cm2·h)。乙醇可加速雌二醇、氫化可的松、左炔諾孕酮及5-FU在小鼠皮膚上的滲透和雌二醇在人類皮膚中的滲透。乙醇作為助溶劑，目前已在透皮給藥制劑中應用，如雌二醇和芬太尼。

劉毅等［14］以卡波姆940為基質配制含20％和70％乙醇的丁卡因(4％，w／w)凝膠。離體皮膚滲透實驗表明，20％和70％乙醇對丁卡因凝膠均有較強的促滲作用，其滲透速率K分別提高了1.53倍和2.12倍，其中70％乙醇的促滲作用明顯強于20％乙醇，但是70％乙醇在一定程度上延長了丁卡因凝膠的滯后時間。

乙醇也常和水或者丙二醇作為混合溶媒用于透皮給藥系統(tǒng)，并且聯(lián)用時最大促滲效果與兩種促滲劑最佳濃度配比有關 。實驗證明：乙醇∶水=0.63時，其促滲效果最佳。近來，N.S. Thomas等［15］把齊夫多定（AZT）作為模型藥物研究了乙醇和水及乙醇和丙二醇這兩種混和溶媒對AZT的促滲效果，實驗得出：乙醇∶(乙醇+水)=66.6%和丙二醇∶(丙二醇+乙醇)=33.3%時，AZT通過皮膚的流量最高和滯后時間最短。

乙醇可能通過三個方面來加強藥物的滲透：1）作為溶媒，乙醇可增加藥物在載體中的溶解度；（2）乙醇透過角質層的同時，改變了皮膚的特性，從而提高了藥物在這層膜中的分配；Pillai等［16］在應用促滲劑協(xié)同經皮離子電滲法促進胰島素吸收的研究中，經熱重分析儀(TGA)研究顯示，乙醇可引起皮膚屏障特性改變；（3）乙醇可引起角質層脂類的減少，從而延長藥物作用時間，可間接增加藥物的透皮量。

脂肪醇（或稱烷醇）經常用作溶媒或載體，對藥物和其它促滲劑起到溶解和均勻混合作用，單獨作為促滲劑，則效果不佳。脂肪醇的一般促滲濃度為1%～10%。近來，N. Kanikkannan等［17］以褪黑激素為模型藥物研究了飽和脂肪醇在無毛小鼠皮膚中的促滲作用及致炎反應，研究結果表明，脂肪醇的促滲效果與其碳鏈的長度呈正相關，其中辛醇有高的促滲作用和低的致炎反應。丙二醇（PG）是一種促滲作用相對較強的脂肪醇，無論單獨應用還是與其它促滲劑混合應用，都能起到一定的效果。PG單獨作為促滲劑時，可能滲入角質層并在其中形成積蓄，由此增加藥物在角質層中的溶解性質和分配性質；PG與其它促滲劑作用時，延長它們在角質層中的滯留時間，從而延長促滲時間。平其能等［18］將離體小鼠皮膚以PG預處理4 h，顯示PG對左炔諾孕酮飽和乙醇溶液有明顯的促滲效果。お

6 吡咯酮類

與氮酮和其它化學促滲劑類似，吡咯酮類對親水性藥物的促滲作用要大于親脂性藥物。N-甲基-2-吡咯酮（NMP）和2-吡咯酮（2P）是這類促滲劑中研究最多的促滲劑。NMP在室溫下是液體，極性強、黏度低、溶解能力強、無腐蝕、毒性小、生物降解能力強、揮發(fā)度低、化學穩(wěn)定性及熱穩(wěn)定性優(yōu)良，與大部分普通溶劑易混溶，如水和乙醇。2P與NMP類似，常作為糖類、碘和聚合體的溶媒。

吡咯酮類具有較廣泛的促滲作用，對親水性藥物（如甘露醇、5-氟尿嘧啶、磺胺脒）和親脂性藥物（倍他米松-17-安息香酸鹽、氫化可的松、黃體酮）的經皮滲透均有一定效果。齊瑗晶等［19］以NMP及尿素為布洛芬軟膏的促滲劑，證明兩者有協(xié)同效果。近來的研究發(fā)現(xiàn)［20］：NMP在一定的黏合劑中，會發(fā)揮更大的促滲作用。

吡咯酮類的促滲性能在很大程度上取決于其分配進入角質層的速度和累積時間。在角質層內，吡咯酮類會產生一個“蓄水池”的作用，“蓄水池”產生的壓力可促使藥物從角質層持續(xù)不斷地釋放。不過最近通過FT-IR光譜研究發(fā)現(xiàn)［20］：用NMP作為促滲劑后，角蛋白的構象發(fā)生了改變，其促滲機理可能與角蛋白的結構變化緊密相連。お

7 脂肪酸類

一些藥物在脂肪酸類化合物存在下能提高滲透皮膚的速度，如雌二醇、黃體酮、無環(huán)鳥苷、水楊酸等，這說明脂肪酸類化合物對親水和親脂類藥物都有促進作用。Santoyo 和 Ygartua［21］考察了月桂酸、油酸、亞油酸和亞麻酸對吡羅昔康的促滲作用，證明脂肪酸類會明顯增強吡羅昔康的透皮吸收和在皮膚中的保留量，其中多以飽和脂肪酸的促滲效果最佳，且用脂肪酸類預處理皮膚可使吡羅昔康到達穩(wěn)態(tài)流量的滯后時間減少。脂肪酸類合用丙二醇會更加顯著增強促滲效果，如5%的亞麻酸、月桂酸與丙二醇合用可明顯提高親脂類藥物吡羅昔康、雌激素拮抗劑的經皮滲透［21，22］。

在脂肪酸類中，應用最廣和研究最多的促滲劑是油酸。與Azone類似，油酸在濃度較低時(<10%)，促滲效果較好。席改卿等［23］采用Franz擴散池，研究了含不同濃度油酸的尼群地平乳膏的離體鼠皮透皮情況。結果表明：當油酸的濃度較低時，隨著油酸濃度的增加，其促進透皮滲透作用逐漸增大，但當油酸溶度大到一定程度，反而抑制藥物的透皮。油酸屬于脂肪酸類化合物，它與皮膚中的脂肪酸有相似的結構，分子中存在的不飽和雙鍵使其具有不對稱的空間結構。當油酸分子插入角質層類脂的脂質雙分子層疏水結構時，由于其不飽和疏水鏈的順式結構，使雙分子層扭轉，形成細微的易于滲透的流動性通道，有效地影響了角質層脂質結構的有序排列，減少了擴散阻力；Yu等［24］應用雙通道高速雙光子熒光顯微鏡技術進行的研究表明，油酸促滲作用機理取決于藥物的理化特性，其促進疏水藥物和親水藥物經皮吸收的作用方式不同。お

8 天然透皮促進劑

天然透皮促進劑源于天然產物，毒副作用小，是將來開發(fā)的重點。天然透皮促進劑主要是萜烯類化合物。萜烯類物質(terpenes)包括薄荷醇(mentho1)、冰片(borneo1)、檸檬油精(1imonene)、香芹酮(earvone)、麝香草酚(thymo1)、桉樹腦(cineole)、蒲勒酮(pulegone)等。萜烯類化合物在各種行業(yè)的應用已經有很久的歷史了。如薄荷醇在藥品吸入劑、止癢劑、牙膏、糖果、香煙中經常使用。

8.1 薄荷醇

薄荷醇是從薄荷油中開發(fā)出來的一種促滲劑，薄荷油含有20多種化學成分，薄荷醇是其中之一。其主要作用機理被認為是破壞角質層中細胞的脂質屏障及增加藥物從水溶性基質向角質層的分配。張志平等［25］用掃描電鏡觀察，發(fā)現(xiàn)用薄荷腦的實驗組胎兒皮膚表面明顯不平整，角質層局部斷裂脫屑，表皮細胞間裂隙增多，毛囊口周圍表面角化明顯等。由此認為，薄荷腦主要作用于表皮的角質層，破壞角化細胞間質，造成角質層裂解剝脫，促使表皮細胞間裂隙增大，從而降低皮膚對藥物的阻滯作用，利于藥物經表皮細胞間隙透皮擴散。薄荷醇具有與氮酮類似的促滲作用，且時滯比氮酮短［26］。有研究表明，薄荷醇對脂溶性化合物的促滲作用強于水溶性化合物 ［27，28］。近來的實驗也證明薄荷醇可作為促滲劑用于奧沙普秦［29］、利多卡因［30］、氫化可的松［31］的經皮吸收制劑。

8.2 精油

精油是一種復雜的多成分的混合物，其中含有萜類、酚類、醇類、醛類、酮類、酯類、烯類和醚類化合物與有機酸。精油能自然揮發(fā)，能溶于乙醇、植物油和水；精油不會在皮膚上殘留油漬。精油類中藥促滲劑種類較多，對它的研究也較多，如杜香萜烯、桉葉油、冰片等。

8.2.1 桉葉油

桉葉油對藥物的促滲效果與濃度有關。李中東等［32］研究了O％ 、0．5％ 、l％ 、2％ 、5％桉葉油對丙酸氯倍他索的透皮促進作用，發(fā)現(xiàn)隨著濃度增加其透皮藥量增加。陳鴻清等［33］發(fā)現(xiàn)，不同濃度的桉葉油對鹽酸尼卡地平的促滲透作用以3％ 桉葉油最強，高于或低于該濃度的，透皮吸收促進作用均降低，說明桉葉油促滲透具有濃度飽和性。張志燕等［34］按照角質細胞間隙脂肪酸組成成分比例配制出類脂液晶進行桉葉油透皮促進機制研究，在偏光顯微鏡下觀察，發(fā)現(xiàn)桉葉油是通過作用于皮膚類脂間質，使其結構排列紊亂或破壞，通透性增加，從而使藥物的透皮吸收增加。

8.2.2 杜香萜烯

杜香萜烯對藥物的促滲效果也與濃度有關。朱鉉等［35］以大鼠離體鼠皮為滲透屏障，發(fā)現(xiàn)不同濃度的杜香萜烯對安定均有促滲作用，但以50 mol／L溶液作用最強。金紅花等［36］采用傅里葉變換紅外光譜衰減全反射法測定皮膚經不同濃度的杜香萜烯處理后角質層成分的變化，發(fā)現(xiàn)其主要作用于角質層角蛋白，使角蛋白的構型發(fā)生改變而起促進透皮吸收作用。

8.3冰片

冰片是龍腦和異龍腦的混合消旋體，有芳香開竅、止痛消炎的功效，能引藥由肌表直達腠理。冰片與薄荷醇的結構相似，為含氧單萜類，本身可作為透皮藥物,又是一種很好的促滲劑。許碧蓮［37］發(fā)現(xiàn)：隨著冰片濃度的增加，鹽酸川芎嗪的滲透系數(shù)逐漸增大，當去除角質層后，冰片并不能促進鹽酸川芎嗪的透皮吸收，證明冰片的促進作用主要在角質層，并能增加鹽酸川芎嗪的貯庫效應。お

9 結語

目前常用的促滲方法包括：物理化學方法、化學方法、生物學方法、藥劑學方法等，本文只對化學方法中常用的化學促滲劑進行了簡要的闡述。透皮促滲劑今后的研究方向應發(fā)掘天然透皮促滲劑,合成和篩選新型促透劑,將促透劑與其他促透方法合理聯(lián)用,采用新的檢測技術和分析技術、實驗方法以闡明促滲劑的構效關系、作用機制。在闡明促滲機理時，應建立能動態(tài)跟蹤藥物透皮過程及角質層角質細胞受作用后的變化的觀察方法和研究要深入到活性表皮，只有這樣，對促滲劑機理才能更深入地認識，在將來更大地發(fā)揮化學促滲劑的作用。

參考文獻

1 P.M. Elias, J. Tsai, G.K. Menon, et al,The potential of metabolic interventions to enhance transdermal drug delivery［J］, JID Symp. Proc,2002，7(1)： 79- 85.

2 D. Bucks, H.I. Maibach.Occlusion does not uniformly enhance penetration in vivo. in: R.L. Bronaugh, H.I. Maibach. Percutaneous Absorption; Drugs-Cosmetics-Mechanisms-Methodology]M].3rd ed.New York:Marcel Dekker. 1999: Chapter 4.

3 盧曉陽,蔣小紅,粱文權.不同透皮促進荊及基質對黃體酮透皮作用的影響［J］.中國醫(yī)院藥學雜志,2000,20(10):582.

4趙維娟,梅巍,張梅,等.氮酮對阿糖胞苷乳膏體外透皮吸收作用的影響［J］.解放軍藥學學報,2005,2l(5):377-378.

5M.I. Afouna, T.K. Fincher, A.A.A. Zaghloul, et al,.Effect of Azone upon the in vivo antiviral efficacy of cidofovir or acyclovir topical formulations in treatment/prevention of cutaneous HSV-1 infections and its correlation with skin target site free drug concentration in hairless mice［J］. Int. J. Pharm,2003, 253 (I-2):159- 168.

6 A. Bugaj ,A.Juzehine,P.Juzenas,et al.The effect of skin permeation enhancers on the formation of porphyrins in mouse skin during topical application of the methyl ester of 5-aminolevulinic acid［J］.Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology .2006,83(1):94-97.

7 D. Southwell,B.W. Barry.Penetration enhancers for human skin: mode of action of 2-pyrrolidone and dimethylformam- ide on partition and diffusion of model compounds water, n-alcohols and caffeine［J］.J. Invest. Dermatol.,1983,80(2):507- 515.

8 R.P. Oertel. Protein conformational changes induced in human stratum corneum by organic sulphoxides: an infrared spectroscopic investigation［J］. Biopolymer,1997,16(1):2329- 2345.

9 A.N.C. Anigbogu, A.C. Williams, B.W. Barry, et al.Fourier transform Raman spectroscopy of interactions between the penetration enhancer dimethylsulphoxide and human stratum corneum［J］. Int. J. Pharm,1995,125(2):265-282.

10 J. Shokri, A. Nokhodchi, A. Dashbolaghi,et al. The effect of surfactants on the skin penetration of diazepam［J］.Int. J. Pharm.2001,228(1-2): 99-107.

11 Borras-Blasco, A. Lopez, M.J. Morant, et al.Influence of sodium lauryl sulphate on the in vitro percutaneous absorption of compounds with different lipophilicity［J］.Eur. J. Pharm. Sci,1997,5(1): 15-22.

12 Sang-Chul Shin, Cheong-Weon.Cho, at el.Effects of nonionic surfactants as permeation enhancers towards piroxicam from the poloxamer gel through rat skins［J］.Int.J Pharm,2001,222(2):199-203.

13 蔣國強.電致孔下表面活性劑促進吡羅昔康的經皮滲透［J］.中國藥學雜志,2004,39(2):117-119.

14 劉毅,周冠懷,陳紅專,等.乙醇對丁卡因凝膠透皮和局麻作用的影響［J］.中國臨床中藥理學與治療學,2003,8(5):522-525.

15N.S. Thomas, R. Panchagnula, Transdermal delivery of zidovudine: effect of vehicles on permeation across rat skin and their mechanism of action［J］. Pharm. Sci,2003,18(1) : 71-79.

16 Pillai O，Nair V，Panchagnula R.Transdermal iontophoresis of insulin：IV．Influence of chemical enhancers［J］.Int.J. Pharm,2004,269(1):109-120.

17 N. Kanikkannan，Mandip Singh. Skin permeation enhancement effect and skin irritation of saturated fatty alcohols［J］.Int. J. Pharm.,2002,248(1-2):219-228.

18 平其能,陳雷.促滲劑對事后避孕藥膜中左炔譜孕酮透過離體小鼠皮膚的作用［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1993,24(2):58-61.

19 齊瑗晶,王建國.布洛芬軟膏滲透促進劑的選擇及體外透皮釋放率的測定［J］.中國藥學雜志,1992,27(6):346-347.

20 Yong Myoung , Hoo-Kyun Choi . Permeation of ciclopirox across porcine hoof membrane: effect of pressure sensitive adhesives and vehicles［J］.European Journal of Pharmaceutical Sciences,2003,20(3):319-325.

21 S. Santoyo, P. Ygartua.Effect of skin pre-treatment with fatty acids on percutaneous absorption and skin retention of piroxicam after its topical application［J］.Eur. J. Pharm. Biopharm,2000,50(2):245- 250.

22 A.P. Funke, R. Schiller, H.W. Motzkus, et al.Transdermal delivery of highly lipophilic drugs: in vitro fluxes of antiestrogens, permeation enhancers, and solvents from liquid formulations［J］. Pharm. Res,2002,19(2):661-668.

23 席改卿,申世剛,王建森，等. 油酸對尼群地平乳膏促透作用的研究［J］.邯鄲學院學報,2005,15 (3):63-65.

24Yu B,Kim KH,So PT,et a1．Visualization of oleic acid-induced transdermal difusion pathways using two-photon fluorescence microscopy［J］.J Invest Dermatol,2003,120(3):448-455.

25 張志平,蔡康榮,吳鐵.薄荷腦促撲熱息痛透過胎兒皮膚實驗的電鏡觀察及其助滲機制的探討［J］.解剖學雜志,1994,17(1):11-144.

26 王暉,許衛(wèi)銘,王宗銳.薄荷醇與冰片的促滲作用［J］.中草藥,1997,28(2):93-95.

27 Krishnaiah YS,Satyanarayana V,Karthikeyan RS.Penetration enhancing effect of menthol on the percutaneous flus of nicardipine hydrochloride through excised rat epidermis form hydroxypropyl cellulose gels［J］.Pharm Dev Technol,2002, 7(3):305.

28 Morimoto Y,W ada Y,Sugibayashi K.In vitro skin permeation of morphine hydrochloride during the finite application of penetration-enhancing system containing water，ethanol and l-menthol［J］,Biol PharDl Bull,2002,25(1):134.

29 成明建,宋文霞,黃齊慧.促滲劑對奧沙普秦體外經皮滲滲透的影響［J］.國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報,2004,10(16):151-153.

30 徐穎穎,梁文權.促滲劑對利多卡因凝膠透皮作用的影響［J］.中國藥房,2003,14(6):337-338.

31 傅若秋,呂金勝.促滲劑對醋酸地塞米松乳膏透皮作用的影響［J］. 中國藥業(yè),2001,10(8):6-7.

32 李中東,王宏圖,施孝金.桉葉油對丙酸氯倍他索經皮滲透和吸收的作用［J］.中國醫(yī)院藥學雜志,2001,21(2):67.

33 陳鴻清,姚梅坤,凝膠骨架控釋型鹽酸尼卡地平貼劑的制備及透皮促滲劑研究［J］,藥學進展,2000，24(4)：235.

34 張志燕,平其能.用類脂液晶研究桉葉油的透皮促滲機制［J］.中國藥科大學學報,1998,29(1):31.

35 朱鉉,全香花,崔哲,等.杜香萜烯對安定透皮吸收作用影響的研究［J］.延邊大學醫(yī)學學報,1998,21(1):29-31.36 金紅花,鄭桂華,韓慧蘭，等.杜香萜烯促進透皮吸收機理的研究［J］.延邊大學醫(yī)學學報,2001,24(1):25-29.37 許碧蓮,王暉，許衛(wèi)銘.冰片對鹽酸川芎嗪促透作用的研究［J］.中成藥,2001,23(12):865-867.

(收稿日期：2008-03-18)