阿　茂

鳥類天生能夠自我恢復(fù)損傷的聽力。

人類聽力的恢復(fù)機(jī)制也依然存在，而且有可能被重新喚醒

你可能注意到，最近你媽媽越來越要求你大聲說話；或者，你的電視聲音已經(jīng)比從前開得更大聲了；再或者，你發(fā)現(xiàn)在略為嘈雜的酒吧里你經(jīng)常很難聽清楚朋友的談話聲。

聽力問題很普遍。僅在美國(guó)，就有1200萬人患耳鳴或持續(xù)性耳鳴。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界范圍內(nèi)有2.78億人患中度到重度雙耳失聰。耳聾問題折磨著大約1/3的60歲以上老人和1/2超過85歲的老人。密執(zhí)根大學(xué)的聽力神經(jīng)生物學(xué)專家耶和氏?拉斐爾說：“聽力損傷是人群中最普遍的感官缺失癥?！?/p>

絕大多數(shù)嚴(yán)重的聽力問題是由內(nèi)耳或者耳與大腦間的神經(jīng)損傷引起的。導(dǎo)致嚴(yán)重失聰?shù)念^號(hào)原因是內(nèi)耳聽覺器官中一種叫做毛細(xì)胞的細(xì)胞受到損傷。正是這種細(xì)胞的精細(xì)構(gòu)造將內(nèi)耳液中的聲波振動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)化為隨后可以傳遞到大腦的電脈沖信號(hào)。

來自鳥類的啟示

在人類，一旦因?yàn)槔淆g、高分貝的噪音、疾病或者治療而受到損傷，這些敏感的細(xì)胞就再不能復(fù)原或者重新長(zhǎng)出。而鳥類則不同于人，它們的毛細(xì)胞大約在3周內(nèi)可以重新長(zhǎng)出。實(shí)際上，除了哺乳動(dòng)物，很多動(dòng)物都具有毛細(xì)胞的再生能力。

上個(gè)世紀(jì)80年代，生物學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)鳥類、硬骨魚和某些兩棲類終生都能長(zhǎng)出新的毛細(xì)胞。1988年，后來到夏威夷大學(xué)的杰夫?寇文和竇?寇坦赤在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了一篇論文，指出在雞聾了之后其負(fù)責(zé)聽覺的耳毛細(xì)胞可以再生。與此同時(shí)，華盛頓大學(xué)的愛德?魯布爾在其他鳥類身上也獲得了相似的結(jié)果。魯布爾說：“事實(shí)上，除了哺乳動(dòng)物，所有的脊椎動(dòng)物的毛細(xì)胞都能再生?！?/p>

沒有人知道為什么哺乳動(dòng)物的耳毛細(xì)胞不能再生。魯布爾認(rèn)為，我們哺乳動(dòng)物的祖先可能用再生耳毛細(xì)胞的能力和聽到高頻定音的能力做了交換：因?yàn)槲覀冊(cè)诎l(fā)現(xiàn)獵物和逃避捕食動(dòng)物時(shí)需要后一種能力。這種能力讓我們的感覺細(xì)胞更為特異化，特化細(xì)胞失去了分化能力；還有人認(rèn)為可能是哺乳動(dòng)物壽命開始變長(zhǎng)的時(shí)候失去了這種能力：因?yàn)槟觊L(zhǎng)帶來癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，故機(jī)體自然地可能關(guān)閉了某些類型細(xì)胞的再生以避開腫瘤的生長(zhǎng)。

不管原因如何，研究人員都認(rèn)為，既然有些動(dòng)物的毛細(xì)胞能夠再生，那么，哺乳動(dòng)物也有可能保存著這種能力。那么，人類的聽力是不是也可以失而復(fù)得呢？新的研究表明，我們聽力的恢復(fù)機(jī)制依然存在，而且有可能被重新喚醒。

目前，一場(chǎng)開發(fā)和研制新的恢復(fù)聽覺治療的競(jìng)賽正在火熱進(jìn)行中。一些關(guān)鍵的試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了毛細(xì)胞再生的可能性，當(dāng)然，這中間還需要做很多工作，若干年后這將成為治療失聰?shù)目尚修k法。雖然現(xiàn)在毛細(xì)胞再生技術(shù)離“治愈”耳聾還相去甚遠(yuǎn)，但是，新的研究進(jìn)展表明，至少可以將它變成為如耳蝸移植等其他干涉療法的補(bǔ)充。

鼠類聽力被成功恢復(fù)

首先，人們要知道這些毛細(xì)胞是怎么長(zhǎng)出來的。人和哺乳動(dòng)物的毛細(xì)胞存在于充滿液體叫做耳蝸的螺旋結(jié)構(gòu)中。圍繞著毛細(xì)胞的是無數(shù)的支持細(xì)胞。1980年魯布爾的試驗(yàn)表明，將鳥類的一個(gè)毛細(xì)胞破壞，附近的一個(gè)支持細(xì)胞就將獲得分化的信號(hào)，在原來的位置上產(chǎn)生出一個(gè)新的毛細(xì)胞和一個(gè)新的支持細(xì)胞。在上世紀(jì)90年代早期，魯布爾已考慮到應(yīng)該有一個(gè)特別的基因在發(fā)出指令，但到底是哪個(gè)基因呢？

接下去的幾年，魯布爾小組開始致力于研究嚙齒類動(dòng)物的耳朵，他們發(fā)現(xiàn)有一個(gè)叫做Atoh1的基因很像候選基因。該基因是決定一個(gè)內(nèi)耳細(xì)胞是生長(zhǎng)為毛細(xì)胞還是支持細(xì)胞的重要基因之一。

2003年，研究人員往豚鼠的內(nèi)耳中輸送了這種基因，兩個(gè)月后，他們發(fā)現(xiàn)在豚鼠內(nèi)耳的聽覺器官部位外側(cè)長(zhǎng)出了像毛細(xì)胞一樣的新細(xì)胞。研究人員發(fā)現(xiàn)，聽覺神經(jīng)纖維也擴(kuò)展到這些細(xì)胞了。試驗(yàn)結(jié)果表明：再生的毛細(xì)胞可能會(huì)自動(dòng)地整合到聽覺系統(tǒng)，于是有可能把聲音信號(hào)傳送到大腦。

2005年，魯布爾和同事用人工致聾的豚鼠重復(fù)這個(gè)試驗(yàn)，結(jié)果表明，耳朵適當(dāng)部位的細(xì)胞可以再生。在記錄了試驗(yàn)動(dòng)物聽覺腦干的電活動(dòng)后，他們得出結(jié)論，豚鼠的部分聽力已經(jīng)恢復(fù)。

這只是一個(gè)開端。在很多情況下，這些新生的細(xì)胞像是毛細(xì)胞和支持細(xì)胞的雜合體：有的細(xì)胞具有纖毛，但卻長(zhǎng)在了原來支持細(xì)胞所在的地方；輸送該基因的工具是從普通感冒病毒中分離出來的病毒顆粒。這些試驗(yàn)在實(shí)驗(yàn)室的試驗(yàn)動(dòng)物上有效，在未來的臨床治療上卻未必成功。絕大多數(shù)的動(dòng)物和人對(duì)病原體都有免疫性，因而，當(dāng)你用病毒做載體的時(shí)候就會(huì)產(chǎn)生問題。為了避免這樣的問題，魯布爾現(xiàn)在正在試驗(yàn)一種能夠結(jié)合在支持細(xì)胞受體上的分子，這種材料能誘導(dǎo)細(xì)胞再生卻不會(huì)將病毒帶入機(jī)體。

誰(shuí)在“支持”毛細(xì)胞生長(zhǎng)

另一個(gè)研究小組，洛杉磯耳科研究所由尼爾?賽基爾和安迪?格魯夫斯領(lǐng)導(dǎo)的在實(shí)驗(yàn)室則期望通過進(jìn)一步研究支持細(xì)胞來取得毛細(xì)胞的重生效果。過去的研究認(rèn)為，另一種基因——p27Kip1，對(duì)抑制支持細(xì)胞的分化很是重要。賽基爾等人采用肉汁培養(yǎng)基培養(yǎng)新生老鼠內(nèi)耳的支持細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有半數(shù)的細(xì)胞自行關(guān)閉了p27Kip1基因，并且開始自然分化，產(chǎn)生出支持細(xì)胞和毛細(xì)胞。這是人們首次在哺乳動(dòng)物上發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象。

但是，當(dāng)試驗(yàn)材料被換成兩周齡小鼠的支持細(xì)胞時(shí)，結(jié)果就不同了。這些細(xì)胞并不關(guān)閉其p27Kip1基因，只有2%的細(xì)胞發(fā)生了分化。這表明，小鼠出生后，發(fā)生了某種生物化學(xué)過程，永久地關(guān)閉了細(xì)胞分化的能力。當(dāng)研究人員將兩周齡大的小鼠細(xì)胞中的p27Kip1基因破壞后，發(fā)現(xiàn)有11%的細(xì)胞分裂了。因此，研究人員推測(cè)，除了p27Kip1基因，還存在其他封鎖細(xì)胞分化的原因。也正是因?yàn)檫@些因素的控制，隨著年齡的增長(zhǎng)，哺乳動(dòng)物的細(xì)胞分化才逐漸變得更為困難。

第三個(gè)研究小組采用了完全不同的策略。哈佛醫(yī)學(xué)院和麻省總醫(yī)院的陳正義沒有把目標(biāo)瞄準(zhǔn)支持細(xì)胞，他研究的是怎樣讓毛細(xì)胞自己分裂。他們通過控制一種基因成功地促使了毛細(xì)胞的生長(zhǎng)。遺憾的是，這種效果僅僅是暫時(shí)的。這些細(xì)胞雖能夠生長(zhǎng)，卻不能恰當(dāng)?shù)爻墒欤?個(gè)月后便死掉了，結(jié)果是小鼠的聽力沒有恢復(fù)。

10年內(nèi)獲得實(shí)際應(yīng)用？

魯布爾表示，在沒有可靠的研究成果之前，他們不會(huì)考慮將這種基因治療用于人。

但不管怎么說，賽基爾和格魯夫斯都認(rèn)為他們已經(jīng)證明哺乳動(dòng)物細(xì)胞具有潛在的再生毛細(xì)胞的能力。更重要的是，他們也已感覺到，現(xiàn)在的研究人員已經(jīng)掌握了一種工具或方法讓哺乳動(dòng)物耳中抑制這種能力的一套遺傳信號(hào)打開?；蛘哒f，研究人員已經(jīng)打開了通向毛細(xì)胞再生的道路。

當(dāng)然，從培養(yǎng)皿中的試驗(yàn)到恢復(fù)聽力還有好長(zhǎng)的一段路要走。但是，對(duì)此進(jìn)行基礎(chǔ)生物學(xué)的研究是首要問題。技術(shù)問題比想象的要容易解決，而生物學(xué)難題也就是該過程的分子路徑問題，需要花費(fèi)的時(shí)間可能比人們想象的要困難的多。

那么，什么時(shí)候這一研究可以用在耳聾的臨床治療上呢？要說幾十年未免讓人喪氣。拉斐爾說：“這需要點(diǎn)運(yùn)氣，我們需要有更多的人與我們一起努力。”而陳正義則認(rèn)為，雖然還沒有人知道這種治療到底能恢復(fù)多少聽力，但10年內(nèi)，利用人類治療性毛細(xì)胞再生技術(shù)可能恢復(fù)人們的部分聽力。

不論成功的時(shí)間表如何，現(xiàn)在人們已經(jīng)知道內(nèi)耳的毛細(xì)胞是能夠再生的，這已經(jīng)給耳聾病人帶來了復(fù)聰?shù)南Ｍ?。正如魯布爾所言：“這已經(jīng)不是是否能夠的問題，而是何時(shí)能夠的問題了?！?/p>