摘要：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一種與代謝綜合征密切相關(guān)的肝臟疾病，其發(fā)病機制包括胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝紊亂、炎癥反應(yīng)等方面。本文簡述了CD8+T淋巴細胞通過Fas-Fas配體（FasL）信號通路、釋放穿孔素和顆粒酶以及分泌腫瘤壞死因子（TNF）α等細胞因子三種途徑發(fā)揮細胞毒性作用特異性殺傷病毒及腫瘤靶細胞參與免疫調(diào)節(jié)；同時總結(jié)了CD8+T淋巴細胞促進巨噬細胞招募且與自然殺傷T淋巴細胞協(xié)同參與脂肪組織炎癥發(fā)展，并通過自身攻擊及表觀遺傳學(xué)機制導(dǎo)致肝損傷，促進NASH發(fā)病。由此得知CD8+T淋巴細胞可能成為NASH新的治療靶點，未來繼續(xù)深入研究CD8+T淋巴細胞在NASH中影響發(fā)病進程的具體機制有利于進一步指導(dǎo)臨床治療。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪性肝??；CD8陽性T淋巴細胞；脂肪組織；炎癥；表觀基因組學(xué)

基金項目：國家自然科學(xué)基金項目（82160866）；貴州省科技計劃項目（黔科合基礎(chǔ)-ZK〔2023〕一般433）；貴州省衛(wèi)生健康委科學(xué)技術(shù)基金資助項目（gzwkj2023-208）；貴州省高等學(xué)校重點實驗室（黔教技〔2023〕017號）

The role of CD8+T cells in nonalcoholic steatohepatitis

ZHAO Yiming1，LI Kaiyang1，YANG Mei2a，ZHAO Qi2b.（1.The Second Clinical Medical School of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine，Guiyang 550002，China；2.a.Department of Clinical Laboratory，b.Department of Gastroenterology，The Second Affiliated Hospital of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine，Guiyang 550001，China）

Corresponding author：YANG Mei，908417289@qq.com（ORCID：0009-0003-3563-4767）

Abstract：Nonalcoholic steatohepatitis（NASH）is a liver disease closely associated with metabolic syndrome，and its pathogenesis includes insulin resistance，lipid metabolism disorders，and inflammatory response.This article briefly describeshow CD8+T cells exert a cytotoxic effect through the three pathways of the Fas-Fas ligand signaling pathway，the release of perforin and granzymes，and the secretion of tumor necrosis factor-αand other cytokines，and these mechanisms allow CD8+T cells to specifically kill virus-infected cells and tumor target cells，thereby participating in immune regulation.At the same time，this article summarizes that CD8+T cells promote the recruitment of macrophages cooperate with natural killer T cells to participate in the development of adipose tissue inflammation，and lead to liver injury through automatic attack and epigenetic mechanisms，finally promoting the pathogenesis of NASH.It is concluded that CD8+T cells may become a new therapeutic target for NASH，and in-depth research on the specific mechanism of CD8+T cells affecting the pathogenesis in NASH in the future may help to further guide clinical treatment.

Key words：Non-alcoholic Fatty Liver Disease；CD8-Positive T-Lymphocytes；Adipose Tissue；Inflammation；Epigenetics

Research funding：National Natural Science Foundation of China（82160866）；Science and Technology Plan Project of Guizhou Province（Guizhou Science and Technology base-ZK［2023］General 433）；Science and Technology Fund of Guizhou Provincial Health Commission（gzwkj2023-208）；Key Laboratory of Higher Education in Guizhou Province（Guizhou Education Technology［2023］017）

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的炎癥亞型，臨床表現(xiàn)為脂肪變性、肝細胞損傷和炎癥反應(yīng)以及伴或不伴有纖維化，嚴重時可進展為肝硬化乃至肝細胞癌（HCC）［1-3］。近年來，NASH的患病率和死亡率呈明顯上升趨勢。據(jù)不完全統(tǒng)計，NASH的患病率占NAFLD的20%～25%［4］，且患者年死亡率比NAFLD患者高1.7倍，肝相關(guān)死亡率比NAFLD患者高15倍［5］，已成為肝移植的第二大常見適應(yīng)證［6］。

由于NASH的發(fā)病機制十分復(fù)雜，因此存在許多爭議，在眾多學(xué)說中，“二次打擊”理論被廣泛接受。然而隨著研究的不斷深入，“二次打擊”已不能完全解釋NASH所包含的多種因素的致病機理，人們逐漸傾向于“多重打擊”學(xué)說，即多種致病因素共同參與［7］，如炎癥反應(yīng)、脂毒性、表觀遺傳學(xué)等。目前NASH臨床仍缺少有效的治療手段，所有致病因素都提供了潛在的治療靶點，對其深入研究有利于指導(dǎo)臨床治療。近期研究發(fā)現(xiàn)免疫細胞在NASH發(fā)病中發(fā)揮重要作用［8］，固有性免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)都參與了NASH的發(fā)生和發(fā)展。在適應(yīng)性免疫方面，主要以T淋巴細胞為代表［9］，其中CD8+T淋巴細胞是NASH發(fā)病的關(guān)鍵因素之一。本文綜述CD8+T淋巴細胞在NASH中的作用，為臨床研究提供參考。

1 CD8+T淋巴細胞的功能

初始CD8+T淋巴細胞經(jīng)抗原激活后復(fù)制增殖，分化為記憶T淋巴細胞和效應(yīng)T淋巴細胞［10］。記憶性CD8+T淋巴細胞可長期記憶抗原，再遇時迅速激活并大量產(chǎn)生，增強殺傷效果［11］。效應(yīng)性CD8+T淋巴細胞活化后通過Fas-Fas配體（Fas ligand，F(xiàn)asL）通路及釋放穿孔素和顆粒酶直接殺傷或分泌腫瘤壞死因子（TNF）α等細胞因子間接殺傷靶細胞［12］，與自然殺傷T淋巴細胞（NKT細胞）形成免疫防御屏障。CD8+T淋巴細胞通過誘導(dǎo)靶細胞凋亡，將其內(nèi)容物包裹在囊泡中供巨噬細胞吞噬，避免損害其他正常細胞。當病毒感染的靶細胞凋亡，除了靶細胞的DNA，未組裝到基因組中的病毒DNA也會一起被破壞［13］。

1.1釋放穿孔素和顆粒酶直接殺傷靶細胞CD8+T淋巴細胞通過其表面的T淋巴細胞受體和CD8分子與靶細胞的主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類分子復(fù)合物接觸并形成免疫突觸［14］。隨后，CD8+T淋巴細胞釋放穿孔素和顆粒酶至靶細胞，穿孔素形成孔道導(dǎo)致靶細胞滲透性溶解，顆粒酶激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3（Caspase-3），裂解活化的DNA酶啟動細胞凋亡機制殺傷靶細胞［15］。在此過程中，巨噬細胞吞噬凋亡的靶細胞和病毒，防止病毒擴散，同樣起到關(guān)鍵作用［16］。

1.2通過Fas-FasL信號通路直接殺傷靶細胞Fas是關(guān)鍵的凋亡受體之一，其配體為細胞表面的三聚體Ⅱ型跨膜糖蛋白［17］。CD8+T淋巴細胞的FasL與靶細胞的Fas結(jié)合，形成三聚體。Fas相關(guān)死亡域蛋白C末端的死亡域（death domain，DD）結(jié)合三聚體的胞內(nèi)DD，N末端的DD連接Caspase-8前體（pro-Caspase-8），形成死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物［18］。其中，pro-Caspase-8活化后啟動Caspase級聯(lián)反應(yīng)，激活Caspase-3，導(dǎo)致細胞凋亡。

1.3分泌TNF-α細胞因子間接殺傷靶細胞CD8+T淋巴細胞分泌的TNF-α活化含DD的腫瘤壞死因子受體1（tumor necrosis factor receptor 1，TNFR1）［19］，TNFR1與TNF結(jié)合后，DD構(gòu)型改變，招募受體相互作用蛋白激酶1、腫瘤壞死因子受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白等，形成不同的復(fù)合體［20］，活化pro-Caspase-2和pro-Caspase-8，二者活化后共同激活下游的pro-Caspase，誘導(dǎo)靶細胞凋亡［21］。

2 CD8+T淋巴細胞與NASH

2.1 CD8+T淋巴細胞與脂肪組織炎癥

2.1.1促進巨噬細胞招募參與組織炎癥肝臟炎癥是NASH的重要病理特征，并被認為是疾病進展為纖維化、肝硬化或HCC的驅(qū)動力［22］。特別是，脂肪組織顯示出局部炎癥反應(yīng)的特征。在脂肪組織中，巨噬細胞特別是M1型巨噬細胞聚集會引起脂肪組織功能失調(diào)而發(fā)生代謝性炎癥［23］，但其產(chǎn)生原因尚未明確。

Nishimura等［24］研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食小鼠總基質(zhì)血管細胞分數(shù)中的CD8+CD4-T淋巴細胞分數(shù)顯著提高，而CD8?CD4+T淋巴細胞及CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T淋巴細胞分數(shù)下降，相比之下CD8缺乏小鼠的M1或M2巨噬細胞分數(shù)及mRNA表達水平未見明顯變化，為了進一步確認，研究者將CD8+T淋巴細胞轉(zhuǎn)移到小鼠后發(fā)現(xiàn)其毛細血管滲漏綜合征加重，M1巨噬細胞數(shù)量及白介素（IL）-6和TNF-α的表達均有增加，證實CD8+T淋巴細胞在招募巨噬細胞促進脂肪組織炎癥級聯(lián)中起重要作用。研究［25］表明，在脂肪組織發(fā)展的早期階段，CD8+T淋巴細胞已經(jīng)浸潤其中，而此過程發(fā)生在大量巨噬細胞涌入組織之前，這一現(xiàn)象證明脂肪微環(huán)境內(nèi)源性刺激激活CD8+T淋巴細胞，而CD8+T淋巴細胞與脂肪相關(guān)炎癥的啟動密切相關(guān)。脂肪組織激活CD8+T淋巴細胞，并增強趨化因子受體3（CXC chemokine receptor 3，CXCR3）的表達，之后CD8+T淋巴細胞啟動和傳播炎癥級聯(lián)反應(yīng)，從而促進炎性M1巨噬細胞的招募，并進行分化和激活，進一步促進炎癥發(fā)展［26］，導(dǎo)致NASH的發(fā)生。

2.1.2與NKT細胞協(xié)同作用參與組織炎癥NKT細胞的抗原識別與傳統(tǒng)T淋巴細胞不同，它們不能識別由經(jīng)典的主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類分子提呈的抗原肽，而只能識別由CD1d分子提呈的糖脂質(zhì)抗原［27］。CD1d具有結(jié)合內(nèi)源性和外源性糖脂的能力，從而通過NKT細胞實現(xiàn)代謝免疫和誘導(dǎo)促炎反應(yīng)。CD8+T淋巴細胞與NKT細胞在脂肪組織炎癥中的機制復(fù)雜，既包括導(dǎo)致NASH發(fā)病的負面影響，也包括積極的免疫防御作用。

Maricic等［28］研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食喂養(yǎng)Jα18-/-（iNKT細胞缺陷）小鼠，其中性粒細胞顯著減少，肝臟中的關(guān)鍵炎癥基因包括TNF-α、IL-6、巨噬細胞炎性蛋白2以及與炎癥小體激活相關(guān)的基因如核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域、富含亮氨酸重復(fù)序列、含Pyrin結(jié)構(gòu)域3和IL-1β的表達水平明顯下調(diào)，證實NKT細胞在介導(dǎo)NASH脂肪組織炎癥發(fā)展中扮演關(guān)鍵角色。研究［29］表明，浸潤性CD8+T淋巴細胞和NKT細胞協(xié)同促進脂肪組織炎癥，高脂飲食喂養(yǎng)CD8+T淋巴細胞缺失并缺乏NKT細胞的CD1d敲除小鼠，其肝臟甘油三酯含量、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶以及活化的常駐巨噬細胞和浸潤性巨噬細胞水平較低，α-平滑肌肌動蛋白、Ⅰ型膠原蛋白α1鏈和α2鏈mRNA表達降低。而另一方面，在脂肪組織炎癥中，CD8+T淋巴細胞可以通過其表面的CD8分子識別炎癥細胞，并釋放細胞毒素啟動直接殺傷功能，同時NKT細胞協(xié)助CD8+T淋巴細胞大量分泌TNF-α和IFN-γ等細胞因子增強免疫反應(yīng)，抑制脂肪組織炎癥［30］。對CD8+T淋巴細胞與NKT細胞在脂肪組織炎癥中的雙重作用機制進行深入研究有望為NASH的治療提供新思路。

2.2 CD8+T淋巴細胞通過自身攻擊機制參與肝損傷

近期研究發(fā)現(xiàn)，CD8+T淋巴細胞能發(fā)動自身攻擊參與NASH發(fā)病，這為NASH等免疫介導(dǎo)的代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展提供新的理論依據(jù)。研究［31-32］顯示，在NASH小鼠中，肝臟駐留的CD8+T淋巴細胞上調(diào)CXCR6表達，并降低CD49a、CX3CR1和殺傷性細胞凝集素樣受體G1的表達水平，除此之外，小鼠肝臟中還發(fā)現(xiàn)了效應(yīng)功能標志物顆粒酶B、TNF和IFN-γ，耗竭標志物程序性死亡受體1以及凋亡相關(guān)標志物，這與之前報道的肝臟駐留T淋巴細胞表型分類有所沖突［33-34］。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織中的CD8+T淋巴細胞可受IL-15信號誘導(dǎo)上調(diào)CXCR6、程序性死亡受體1、顆粒酶B和CD69表達，同時磷酸化叉頭框蛋白O1（forkheadbox protein O1，F(xiàn)OXO1）引發(fā)蛋白水解使其表達下調(diào)［35］，之后在IL-15刺激下代謝生成醋酸酯，短鏈醋酸酯進一步增加了CD8+T淋巴細胞顆粒酶B的表達，并配合TNF因子刺激誘導(dǎo)代謝應(yīng)激，觸發(fā)CD8+T淋巴細胞非特異性殺傷途徑，這是自身攻擊的潛在階段［36］。膜通道復(fù)合物叉頭狀蛋白O1（pannexin-1，PANX1）釋放的三磷酸腺苷（ATP）可活化嘌呤能受體P2RX7，繼而觸發(fā)胞內(nèi)鈣流激活信號［37］；另一方面由于ATP代謝分子的刺激，導(dǎo)致FasL表達上調(diào)，共同激活了CD8+T淋巴細胞的自身攻擊，殺傷自身細胞造成肝損傷，促進NASH發(fā)生。與抗原特異性細胞的靶向殺傷機制不同，該機制的發(fā)現(xiàn)為將來開發(fā)新的免疫療法提供理論依據(jù)。

2.3表觀遺傳學(xué)機制誘導(dǎo)CD8+T淋巴細胞耗竭促進肝損傷表觀遺傳學(xué)是一門新興的學(xué)科，指在不改變DNA序列的同時，通過調(diào)節(jié)基因活性和表達使基因功能發(fā)生可遺傳且穩(wěn)定的變化［38］，主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼核糖核酸調(diào)控、染色質(zhì)重塑四個方面［39-42］。近幾年家族易感性差異研究［43］表明，遺傳是影響NASH發(fā)病的重要因素，但是關(guān)于NASH遺傳機制的研究尚未明確。在免疫系統(tǒng)中，表觀遺傳學(xué)的改變可以影響到T淋巴細胞的分化和功能，如CD8+T淋巴細胞的耗竭就是其中常見的一種［44］，在此對表觀遺傳學(xué)機制誘導(dǎo)CD8+T淋巴細胞耗竭促進NASH發(fā)病進行探討。

近期研究［45］發(fā)現(xiàn)，由骨髓源性抑制細胞分泌的衣康酸，可以被CD8+T淋巴細胞吸收，并抑制CD8+T淋巴細胞的增殖，阻礙其細胞因子的產(chǎn)生，減弱其細胞溶解活性。研究顯示，在衣康酸鹽濃度不斷增加的情況下，被CD3/CD28交聯(lián)激活的小鼠脾臟CD8+T淋巴細胞以濃度依賴性方式表現(xiàn)出增殖減少且活力下降，同時衣康酸能夠阻礙CD8+T淋巴細胞中天門冬氨酸和絲氨酸/甘氨酸合成T淋巴細胞，這進一步證明衣康酸對CD8+T淋巴細胞有抑制作用，可誘導(dǎo)CD8+T淋巴細胞耗竭。CD8+T淋巴細胞耗竭會使T淋巴細胞識別和殺傷腫瘤細胞等效應(yīng)功能喪失，抑制性受體表達增高，表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄譜發(fā)生改變，最終導(dǎo)致代謝方式異常，引起肝損傷［46］，從而促進NASH發(fā)展。

3小結(jié)及展望

CD8+T淋巴細胞以分泌IFN-γ等細胞毒性分子、穿孔素和顆粒酶以及Fas-FasL的方式誘導(dǎo)殺傷靶細胞，其靶向殺傷機制對于免疫系統(tǒng)的正常運行具有關(guān)鍵的作用，因此在免疫治療中受到廣泛關(guān)注。近期研究證明，CD8+T淋巴細胞通過促進巨噬細胞招募及與NKT細胞的協(xié)同作用參與脂肪組織炎癥，并可在IL-15的誘導(dǎo)下以一系列連續(xù)步驟實現(xiàn)代謝激活，執(zhí)行自身攻擊造成肝損傷，此外，CD8+T淋巴細胞還能夠吸收衣康酸而被抑制增殖及殺傷能力，發(fā)生細胞耗竭而促進NASH發(fā)?。▓D1），這為NASH治療中CD8+T淋巴細胞及相關(guān)通路的靶向藥物研究開拓了思路。雖然目前CD8+T淋巴細胞在NASH發(fā)病機制中的作用取得了一些進展，但其作用機制尚未完全闡明，對已知機制進行深入研究或探索潛在的研究方向如腸道菌群有利于在未來指導(dǎo)NASH的治療，減輕NASH患者的病痛，提高生活質(zhì)量。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：趙一鳴負責設(shè)計論文框架及撰寫論文；李開楊負責指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿；楊梅負責論文修改；趙琦負責指導(dǎo)撰寫文章。

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收稿日期：2024-01-29；錄用日期：2024-03-01

本文編輯：王瑩

引證本文：ZHAO YM， LI KY， YANG M， et al. The role of CD8+ T cells in nonalcoholic steatohepatitis[J]. J Clin Hepatol， 2024， 40（10）： 2087-2091.

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