摘要：目的探討原位肝移植術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生膽道狹窄的危險(xiǎn)因素并進(jìn)行生存分析。方法回顧性分析吉林大學(xué)第一醫(yī)院肝移植中心2014年1月—2022年1月495例實(shí)施的肝移植手術(shù)患者的資料。根據(jù)肝移植術(shù)后兩年內(nèi)是否發(fā)生膽道狹窄，將495例患者分為膽道狹窄組（n=89）和非膽道狹窄組（n=406），進(jìn)行膽道狹窄的危險(xiǎn)因素和預(yù)后分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用Cox單因素和多因素回歸分析進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析。應(yīng)用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。結(jié)果受體性別（HR=1.808，95%CI：1.055～3.098，P=0.031）、受體術(shù)前總膽紅素（HR=1.002，95%CI：1.001～1.003，P=0.001）、冷缺血時(shí)間（HR=1.003，95%CI：1.001～1.005，P=0.007）、受體既往腹部手術(shù)史（HR=3.851，95%CI：2.273～6.524，Plt;0.001）和供體受體膽管不匹配（HR=1.962，95%CI：1.041～3.698，P=0.037）是移植術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生膽道狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過(guò)中位隨訪期為4.09年的隨訪，肝移植術(shù)后患者的1、3和5年生存率分別為92.7%、80.5%和75.4%。肝移植術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生的膽道狹窄對(duì)原位肝移植患者的生存影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論受體性別、受體術(shù)前總膽紅素、冷缺血時(shí)間、受體既往腹部手術(shù)史和供體受體膽管不匹配是移植術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生膽道狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肝移植術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生的膽道狹窄并不影響肝移植患者的生存期。

關(guān)鍵詞：肝移植；膽道狹窄；危險(xiǎn)因素；預(yù)后

基金項(xiàng)目：吉林省醫(yī)療衛(wèi)生人才專項(xiàng)項(xiàng)目（JLSWSRCZX2021-074）

Risk factors for biliary stricture and prognosis after orthotopic liver transplantation

KONG Decai，ZHANG Xiaojing，YUN Yangguang，DUAN Haoyu，YE Junfeng.（First Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery，General Surgery Center，The First Hospital of Jilin University，Changchun 130021，China）

Corresponding author：YE Junfeng，yejunfeng@jlu.edu.cn（ORCID：0000-0001-5330-9712）

Abstract：Objective To investigate the risk factors for biliary stricture within two years after orthotopic liver transplantation，and analyze the survival.Methods A retrospective analysis was performed for the data of 495 patients who underwent liver transplantation at Liver Transplantation Center of The First Hospital of Jilin University from January 2014 to January 2022，and according to the presence or absence of biliary stricture within two years after liver transplantation，the 495 patients were divided into stricture group with 89 patients and non-stricture group with 406 patients.The risk factors for biliary stricture and prognosis were analyzed.The independent-samples t-test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups，and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups；the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups.Univariate and multivariate Cox regression analyses were used for the analysis of risk factors，and the Kaplan-Meier method was used for survival analysis.Results Recipient sex（hazard ratio［HR］=1.808，95%confidence interval［CI］：1.055—3.098，P=0.031），preoperative total bilirubin of the recipient（HR=1.002，95%CI：1.001—1.003，P=0.001），cold ischemia time（HR=1.003，95%CI：1.001—1.005，P=0.007），history of abdominal surgery for the recipient（HR=3.851，95%CI：2.273—6.524，Plt;0.001），and mismatch of donor-recipient bile ducts（HR=1.962，95%CI：1.041—3.698，P=0.037）were identified as independent risk factors for biliary stricture within two years after transplantation.The median follow-up time was 4.09 years，and the 1-，3-，and 5-year survival rates were 92.7%，80.5%，and 75.4%，respectively，after liver transplantation.The onset of biliary stricture within two years after liver transplantation had no significant impact on the survival of patients undergoing orthotopic liver transplantation.Conclusion Recipient sex，preoperative total bilirubin of the recipient，cold ischemia time，history of abdominal surgery for the recipient，and mismatch of donor-recipient bile ducts are independent risk factors for biliary stricture within two years after transplantation.The onset of biliary stricture within two years after transplantation does not affect the survival time of patients undergoing orthotopic liver transplantation.

Key words：Liver Transplantation；Biliary Stricture；Risk Factors；Prognosis

Research funding：Jilin Province Medical and Health Talents Special Project（JLSWSRCZX2021-074）

肝移植是目前治療急性或慢性肝衰竭、原發(fā)性或繼發(fā)性肝腫瘤和部分代謝性肝病的最佳手段。我國(guó)肝移植數(shù)量已攀升至世界第二，僅次于美國(guó)［1］。雖然近年來(lái)，隨著技術(shù)的發(fā)展，肝移植術(shù)后膽道并發(fā)癥發(fā)生率逐年降低，但是膽道狹窄（biliary stricture，BS）仍然是肝移植術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一。在原位肝移植（orthotopic liver transplantation，OLT）中，膽道狹窄發(fā)生率為10%～25%［2］，分為占比80%的吻合口狹窄和20%的非吻合口狹窄［3］。雖然已經(jīng)有許多研究關(guān)注肝移植術(shù)后BS的危險(xiǎn)因素，但尚不完全明確。此外，現(xiàn)有研究通常將發(fā)生與未發(fā)生BS直接分組，而沒有對(duì)時(shí)間進(jìn)行界定。BS主要發(fā)生在肝移植術(shù)后第1年，但之后隨時(shí)都有可能發(fā)生，這種分組方式非常容易產(chǎn)生偏倚，因此對(duì)原位肝移植術(shù)后BS的時(shí)間作界定十分必要。本研究通過(guò)回顧性分析495例肝移植手術(shù)患者的資料，研究了影響肝移植術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生BS的危險(xiǎn)因素，并對(duì)比了是否發(fā)生BS患者的生存期，以期對(duì)臨床上預(yù)防肝移植術(shù)后BS提供理論依據(jù)，指導(dǎo)臨床治療方案的選擇，改善肝移植術(shù)后BS患者的生存質(zhì)量。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象將2014年1月—2022年1月行心臟死亡器官捐獻(xiàn)（donation after cardiac death，DCD）同種異體原位肝移植術(shù)患者納入回顧性隊(duì)列研究。BS診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者出現(xiàn)發(fā)熱或黃疸，肝功能中酶學(xué)及膽紅素升高，磁共振胰膽管成像（MRCP）及腹部超聲提示BS；（2）ERCP或經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道引流術(shù)造影診斷為BS。所有患者均進(jìn)行充分的術(shù)前評(píng)估，明確臨床診斷。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）于吉林大學(xué)第一醫(yī)院行DCD同種異體原位全肝移植術(shù)；（2）術(shù)中行膽道端-端吻合者；（3）年齡≥18歲；（4）臨床資料完整，并于本院行定期隨訪且隨訪時(shí)間gt;2年。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后1個(gè)月內(nèi)死亡的患者。

1.3研究方法收集數(shù)據(jù)包括：肝移植術(shù)前情況、肝移植手術(shù)情況、所有患者的隨訪生存情況。所有患者均采用門診方式進(jìn)行隨訪，隨訪日期從患者行肝移植手術(shù)當(dāng)天開始，至2023年12月1日。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 19.0和R 4.1.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和圖片繪制。計(jì)量資料首先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用Cox單因素和多因素回歸分析進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析。應(yīng)用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般資料共納入495例患者，根據(jù)肝移植術(shù)后2年內(nèi)是否發(fā)生BS，將495例患者分為BS組（n=89）和非BS組（n=406）。兩組基線資料比較見表1，受體性別、受體既往腹部手術(shù)史、供體受體膽管不匹配、受體術(shù)前總膽紅素、熱缺血時(shí)間、冷缺血時(shí)間、受體手術(shù)時(shí)間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均lt;0.05）。

2.2移植術(shù)后發(fā)生BS的危險(xiǎn)因素分析單因素分析顯示：受體性別、受體既往腹部手術(shù)史、供體受體膽管不匹配、受體術(shù)前總膽紅素、熱缺血時(shí)間、冷缺血時(shí)間、受體手術(shù)時(shí)間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均lt;0.05）。將上述變量納入Cox多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)受體性別（P=0.031，HR=1.808）、受體術(shù)前總膽紅素（P=0.001，HR=1.002）、冷缺血時(shí)間（P=0.007，HR=1.003）、受體既往腹部手術(shù)史（Plt;0.001，HR=3.851）、供體受體膽管不匹配（P=0.037，HR=1.962）是移植術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生BS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。獨(dú)立危險(xiǎn)因素中，受體既往腹部手術(shù)史的影響最顯著，有既往腹部手術(shù)史比無(wú)既往腹部手術(shù)史的受體發(fā)生肝移植術(shù)后BS的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高（圖1）。將移植術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生BS獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入列線圖（圖2）。

2.3移植術(shù)后發(fā)生BS的患者預(yù)后生存分析通過(guò)中位隨訪期為4.09年的隨訪，BS組患者的1、3和5年生存率分別為96.6%、76.6%和70.3%，而非BS組的生存率分別為91.9%、81.4%和76.7%（表3），兩組的累積生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.430）（圖3）。原發(fā)病為惡性的肝移植術(shù)后患者的1年、3年和5年生存率分別為85.7%、66.8%和56.5%，原發(fā)病不是惡性的肝移植術(shù)后患者的1年、3年和5年生存率分別為97.1%、89.8%和87.2%，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.001）（表3）。將BS組進(jìn)一步細(xì)分，發(fā)現(xiàn)狹窄類型是影響B(tài)S患者生存率的危險(xiǎn)因素（P=0.039）（表4，圖4）。

3討論

近年來(lái)，得益于醫(yī)療技術(shù)、圍手術(shù)期護(hù)理、免疫抑制劑和器官保護(hù)等方面的進(jìn)步，肝移植術(shù)后出血、感染、移植物原發(fā)性無(wú)功能、血管并發(fā)癥及免疫排斥的發(fā)生率逐年下降，移植患者的生存率得到明顯提高。盡管如此，BS仍然是肝移植術(shù)后患者最常見的并發(fā)癥之一，被稱為肝移植的“阿喀琉斯之踵”［4］。且肝移植術(shù)后BS呈漸進(jìn)性加重，嚴(yán)重影響肝移植患者術(shù)后的生存期及生活質(zhì)量［5］。因此，本研究通過(guò)對(duì)中位隨訪期為4.09年的495例肝移植患者進(jìn)行回顧性分析，旨在探討肝移植患者術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生BS的危險(xiǎn)因素及BS對(duì)肝移植術(shù)后患者生存率的影響。更好地了解BS形成的病理生理機(jī)制，盡可能減少已識(shí)別的危險(xiǎn)因素發(fā)生，預(yù)防并降低未來(lái)肝移植后BS的發(fā)生率，以指導(dǎo)臨床治療方案的選擇。

本研究發(fā)現(xiàn)BS的發(fā)病率為17.98%，與其他報(bào)道中15%～25%的發(fā)病率相近［6］。研究還發(fā)現(xiàn)受體性別、受體術(shù)前總膽紅素、冷缺血時(shí)間、受體既往腹部手術(shù)史和供體受體膽管是否匹配是移植術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生BS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其中，受體既往腹部手術(shù)史危險(xiǎn)較高，存在既往腹部手術(shù)史的受體肝移植術(shù)后兩年發(fā)生BS的風(fēng)險(xiǎn)增加3.85倍。存在既往腹部手術(shù)史的患者往往存在腹腔粘連，可能導(dǎo)致在暴露膽道時(shí)更容易損傷膽管微血管叢，手術(shù)難度明顯增加，手術(shù)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，從而延長(zhǎng)冷缺血時(shí)間和/或熱缺血時(shí)間。

本研究發(fā)現(xiàn)女性患者更容易發(fā)生BS，這可能是因?yàn)榕允荏w術(shù)后血管并發(fā)癥及早期排斥反應(yīng)的發(fā)生率顯著高于男性受體。Mazilescu等［7］研究認(rèn)為女性器官捐獻(xiàn)者的年齡明顯較大，供體風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)顯著增加，而且女性受體與供體性別一致性為82.7%，因此女性受體接受的器官通常供體風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)顯著增加，這可能會(huì)導(dǎo)致女性受體移植術(shù)后的BS發(fā)生率增加。但是，Legaz等［8］的研究報(bào)道受者性別并不影響移植術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)病率和病死率。

與既往研究［9］結(jié)果一致，本研究也發(fā)現(xiàn)供體受體膽管不匹配是肝移植術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生BS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。供體受體膽管不匹配是指供體膽管和受體膽管直徑不匹配，本中心在膽道吻合時(shí)通常采取關(guān)閉直徑較大的膽管一部分使之相匹配，這種處理使得吻合口上下部分的膽道流體力學(xué)改變（例如在吻合口區(qū)域膽汁流速加快并在其后方形成再循環(huán)等），從而可能引起B(yǎng)S的發(fā)生率增加［10］。

最近一項(xiàng)的系統(tǒng)綜述［11］（14 411例受試者）發(fā)現(xiàn)，術(shù)前MELD評(píng)分gt;25分的肝移植患者更容易發(fā)生BS。而本研究中，MELD評(píng)分與肝移植術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生BS無(wú)相關(guān)性。在Kaldas等［12］的研究中同樣觀察到MELD評(píng)分與肝移植術(shù)后BS的發(fā)生無(wú)關(guān)聯(lián)。Sundaram等［13］對(duì)1 798例肝移植患者的分析中也發(fā)現(xiàn)MELD評(píng)分不是BS的危險(xiǎn)因素。這可能是由于MELD評(píng)分在反映移植后BS方面存在一定的局限性。然而，移植前血清總膽紅素水平和肝移植后2年內(nèi)發(fā)生BS之間存在顯著關(guān)系。這可能是因?yàn)橐浦睬把蹇偰懠t素水平可以作為反映肝臟疾病嚴(yán)重程度的間接指標(biāo)，術(shù)前膽紅素較高反映肝臟疾病更嚴(yán)重從而增加肝移植術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生BS的風(fēng)險(xiǎn)［14］。但在Kaldas等［12］的回顧性分析中，并未發(fā)現(xiàn)移植前血清總膽紅素與移植術(shù)后BS之間存在明顯關(guān)系。

既往大量研究已經(jīng)證明，熱缺血時(shí)間和冷缺血時(shí)間是BS發(fā)展的危險(xiǎn)因素［15-16］，這可能是因?yàn)槿毖俟嘧p傷導(dǎo)致膽管細(xì)胞凋亡或壞死，從而引起B(yǎng)S的形成［17-18］。與此一致，本研究也發(fā)現(xiàn)熱缺血和冷缺血時(shí)間是肝移植術(shù)后2年發(fā)生BS的危險(xiǎn)因素。然而，未將熱缺血時(shí)間確定為BS發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能是因?yàn)楸局行牡臒崛毖獣r(shí)間普遍較短。考慮到灌注方式對(duì)熱缺血和冷缺血時(shí)間的影響，近年來(lái)，為了減少BS的發(fā)生，提出了應(yīng)用不同的灌注方法，例如低溫氧合機(jī)械灌注法和常溫機(jī)械灌注法等，并取得了良好的效果［19］。

本研究通過(guò)對(duì)原發(fā)病為惡性和良性的肝移植術(shù)后患者生存期比較，發(fā)現(xiàn)原發(fā)病為惡性腫瘤的受體預(yù)后更差。Agopian等［20］回顧性分析單中心5 347例原位肝移植患者的資料，也認(rèn)為原發(fā)病為惡性腫瘤患者的生存率最差。具體機(jī)制尚不清楚，可能是因?yàn)樵l(fā)病為惡性腫瘤的患者容易出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)等。本研究還比較了原位肝移植術(shù)后2年BS組和非BS組的長(zhǎng)期生存，結(jié)果顯示，BS組患者的1、3和5年生存率分別為96.6%、76.6%和70.3%，而非BS組的生存率分別為91.9%、81.4%和76.7%，2組的累積生存率并無(wú)差異。說(shuō)明在本研究中BS的存在本身對(duì)患者生存或移植物存活并沒有影響，可能是因?yàn)楸局行拇_診肝移植術(shù)后BS后立即采取積極的治療干預(yù)措施。同時(shí)這一結(jié)果也在其他的研究中得到證實(shí)［21-22］。然而，可能因?yàn)槟懙啦l(fā)癥與BS未完全區(qū)分開來(lái)導(dǎo)致的偏倚，也有一些研究得出相反的結(jié)論［23-24］，即BS影響肝移植術(shù)后患者的生存。此外，本研究還將BS組拆分為吻合口狹窄和非吻合口狹窄對(duì)比，發(fā)現(xiàn)非吻合口狹窄的生存期比吻合口狹窄好。同樣，Zhang等［25］通過(guò)對(duì)165例患者（吻合口和非吻合口狹窄分別為110例和55例）進(jìn)行中位時(shí)間為8年的隨訪，發(fā)現(xiàn)吻合口狹窄患者的總生存率明顯優(yōu)于非吻合口狹窄患者。但是，在與未狹窄組進(jìn)行對(duì)比時(shí)，未發(fā)現(xiàn)BS類型的生存期存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述，受體性別、受體術(shù)前總膽紅素、冷缺血時(shí)間、受體既往腹部手術(shù)史和供體受體膽管不匹配是移植術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生BS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，原發(fā)病為惡性腫瘤的肝移植患者生存期較短，而肝移植術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生的膽道狹窄并不影響肝移植患者的生存期。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2024年1月24日經(jīng)由吉林大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：2024-034，患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：孔德財(cái)負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)論文框架，起草論文；孔德財(cái)、張小靜、員陽(yáng)光和段昊雨負(fù)責(zé)研究過(guò)程的實(shí)施，數(shù)據(jù)收集，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，繪制圖表；葉軍鋒負(fù)責(zé)論文修改，擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-02-22；錄用日期：2024-04-08

本文編輯：王瑩

引證本文：KONG DC， ZHANG XJ， YUN YG， et al. Risk factors for biliary stricture and prognosis after orthotopic liver transplantation[J]. J Clin Hepatol， 2024， 40（11）： 2253-2259.

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