摘要：布魯氏菌是一種常見(jiàn)的細(xì)胞內(nèi)致病菌，它引起的布魯氏菌病，是一種人畜共患病，對(duì)全球動(dòng)物福利和經(jīng)濟(jì)造成重大影響。布魯氏菌逃避宿主防御的能力對(duì)于建立慢性感染和確保穩(wěn)定的細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)至關(guān)重要。布魯氏菌通過(guò)調(diào)節(jié)模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRRS）的激活、炎癥反應(yīng)或免疫細(xì)胞如樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）的激活來(lái)抑制抗原呈遞，從而利用各種機(jī)制來(lái)逃避和破壞宿主的先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。本文綜述了近年來(lái)布魯氏菌破壞宿主免疫反應(yīng)機(jī)制的研究進(jìn)展，旨在加深對(duì)布魯氏菌病的了解，促進(jìn)開(kāi)發(fā)更有效的布魯氏菌病的治療方法。

關(guān)鍵詞：布魯氏菌；先天性免疫；適應(yīng)性免疫；毒力因子

1 介紹

布魯氏菌病是一種由布魯氏菌引起的人畜共患病，廣泛分布在世界各地。人感染布魯氏菌病的癥狀包括波浪熱、關(guān)節(jié)炎、心內(nèi)膜炎和腦膜炎，伴有病程長(zhǎng)，反復(fù)發(fā)作，生產(chǎn)力下降。動(dòng)物感染布魯氏菌病會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)和不育，對(duì)公共衛(wèi)生和農(nóng)業(yè)造成重大威脅和經(jīng)濟(jì)損失。值得注意的是，該疾病在牧區(qū)流行，并且近年來(lái)在從牧區(qū)向非牧區(qū)轉(zhuǎn)移的過(guò)程中逐漸從職業(yè)人群向非職業(yè)人群傳播[1]。

布魯氏菌是一種需氧革蘭氏陰性菌，表現(xiàn)出部分細(xì)胞內(nèi)寄生方式，其特征是短桿狀或球桿菌形態(tài)?；谥虏⌒院退拗魈禺愋缘牟町?，布魯氏菌屬分為6個(gè)種19個(gè)生物型，其中羊種布魯氏菌，牛種布魯氏菌和豬種布魯氏菌對(duì)人類構(gòu)成重大威脅[2]。布魯氏菌的致病性主要源于其能逃避宿主防御系統(tǒng)，并在吞噬細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)期存活，如巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs），以及胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞[3]。布魯氏菌的毒力因子包括脂多糖（LPS）、鞭毛、IV型分泌系統(tǒng)（T4SS）和外膜蛋白（Omps）。T4SS分泌效應(yīng)蛋白進(jìn)入宿主細(xì)胞，從而逃避宿主免疫應(yīng)答并促進(jìn)布魯氏菌復(fù)制，導(dǎo)致宿主細(xì)胞持續(xù)慢性感染[4]。T4SS在所有布魯氏菌屬中是保守的，并且其表達(dá)受環(huán)境信號(hào)調(diào)節(jié)，例如低pH、高溫，以及和宿主細(xì)胞的相互作用。布魯氏菌T4SS的分泌器官主要由三部分組成，分別是核心組分（VirB3、VirB4、VirB6 -10）、外部菌毛（VirB2、VirB5）和提供能量的ATP酶（VirB4、VirB11），它們形成易位通道允許效應(yīng)蛋白被遞送到宿主細(xì)胞中。雖然已經(jīng)鑒定和研究了大量的布魯氏菌效應(yīng)蛋白，但效應(yīng)蛋白的確切數(shù)量仍有待完全確定。目前，已經(jīng)鑒定出了15種效應(yīng)蛋白操縱宿主細(xì)胞過(guò)程和免疫應(yīng)答，包括RicA、VceC、VecA、BtpA、BtpB、BspA和BspB[5]。

免疫系統(tǒng)包括先天性免疫和適應(yīng)性免疫。先天性免疫是對(duì)病原體入侵的初始防御，它依賴于宿主模式識(shí)別受體（PRRs）對(duì)病原體相關(guān)分子模式的識(shí)別（PAMPs）來(lái)觸發(fā)干擾素（IFNs）和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而消除宿主中的病原體[6]。適應(yīng)性免疫作為先天性免疫的次級(jí)防御機(jī)制，通過(guò)激活抗原呈遞細(xì)胞如樹(shù)突狀細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞，并促進(jìn)抗體的產(chǎn)生[7]。在與宿主的長(zhǎng)時(shí)間相互作用期間，布魯氏菌經(jīng)歷進(jìn)化適應(yīng)，并且主要采用“隱身”策略來(lái)逃避、干預(yù)或抑制免疫應(yīng)答，從而導(dǎo)致慢性和持續(xù)性感染的建立。

2 布魯氏菌的細(xì)胞生態(tài)位

布魯氏菌在巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞內(nèi)具有很強(qiáng)的存活和繁殖能力。布魯氏菌感染可以分為三個(gè)階段：侵襲、急性感染和慢性感染。在感染的初期，宿主細(xì)胞激活先天免疫來(lái)抑制布魯氏菌復(fù)制，而適應(yīng)性免疫在感染的后期階段起作用。然而，布魯氏菌采用各種策略來(lái)逃避宿主的免疫系統(tǒng)，允許定植，生長(zhǎng)和長(zhǎng)時(shí)間繁殖。慢性感染的發(fā)生是由于布魯氏菌與宿主之間的平衡相互作用維持較長(zhǎng)時(shí)間[8]。

為了建立感染，布魯氏菌最初通過(guò)以下途徑與宿主細(xì)胞膜相互作用。脂筏，通過(guò)形成一種稱為含布魯氏菌液泡（brucella-containing vacuole，BCV）的特殊隔室來(lái)促進(jìn)其細(xì)胞內(nèi)的囊泡運(yùn)輸。BCV暫時(shí)與內(nèi)含體結(jié)合，形成一個(gè)早期含布魯氏菌的內(nèi)含體液泡（endosomal brucella-containing vacuole，eBCV）。在運(yùn)輸過(guò)程中，eBCVs失去了早期的內(nèi)含體標(biāo)記物，并且它們中的大多數(shù)被溶酶體清除，但少數(shù)eBCVs逃避了溶酶體清除。研究表明，eBCV與溶酶體的融合可以促進(jìn)其成熟并與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）連接。在此階段，eBCV轉(zhuǎn)化為成熟的復(fù)制型含布魯氏菌的空泡（endoplasmic reticulum，rBCV）。ER為布魯氏菌復(fù)制和增強(qiáng)其致病性提供了最佳環(huán)境。目前的研究表明，eBCV可以通過(guò)COP II囊泡與ER合并，并在囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中激活Sar1蛋白。此外，eBCV與ER的融合依賴于小Rab 2 GTP酶[9]。Yip1A會(huì)在ERE區(qū)域磷酸化IRE1α，從而激活I(lǐng)RE1α。這種激活會(huì)刺激產(chǎn)生由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)衍生的囊泡，這些囊泡與eBCV融合，從而形成rBCV。這種與分泌的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊泡的持續(xù)融合過(guò)程有助于布魯氏菌的增殖[10]。然而，介導(dǎo)eBCV與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)融合的精確分子機(jī)制尚未完全闡明，需要進(jìn)一步研究。在感染的后期階段，rBCV轉(zhuǎn)化為自噬的含布魯氏菌的液泡（aBCV），其不同于傳統(tǒng)的自噬體。有趣的是，aBCV的形成需要自噬起始因子如ULK1、Beclin1、ATG14L和PI3K激酶，但它不需要自噬延伸因子如ATG5、ATG16L1、ATG4B、ATG7和LC3。最終，布魯氏菌完成其細(xì)胞周期，并通過(guò)裂解和非裂解機(jī)制釋放，從而開(kāi)始新一輪感染。

在酸性pH條件下，IV型布魯氏菌分泌系統(tǒng)可被觸發(fā)，釋放各種效應(yīng)蛋白，這些效應(yīng)蛋白幫助布魯氏菌逃避宿主防御反應(yīng)和抑制宿主免疫反應(yīng)[11]。近年來(lái)，各種研究已經(jīng)揭示，布魯氏菌以及其他細(xì)胞內(nèi)寄生病原體如衣原體采用不同的策略來(lái)利用宿主細(xì)胞的囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)途徑[12]。這些發(fā)現(xiàn)表明，開(kāi)發(fā)疫苗的潛力，可以刺激免疫反應(yīng)，干擾感染的初始階段，包括中和布魯氏菌釋放的毒力因子，以抑制其在宿主細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制。

3 布魯氏菌破壞先天免疫

先天性免疫應(yīng)答作為抵抗病原體感染的初始防御，在抑制和消除入侵的病原體中起著關(guān)鍵作用。這種防御涉及免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、模式識(shí)別受體、病原體相關(guān)分子模式和補(bǔ)體系統(tǒng)的協(xié)調(diào)作用。模式識(shí)別受體包含多種組分，包括位于細(xì)胞膜上的Toll樣受體（TLRs）、細(xì)胞內(nèi)Nod樣受體（NLRs）、RNA或DNA傳感器和補(bǔ)體系統(tǒng)。這些受體識(shí)別病原體相關(guān)分子模式并啟動(dòng)適當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答以抑制病原體感染，從而增強(qiáng)宿主防御應(yīng)答[13]。另一方面，布魯氏菌采用“隱身”策略來(lái)逃避宿主免疫應(yīng)答，特別是通過(guò)逃避模式識(shí)別受體的連續(xù)識(shí)別和抑制免疫應(yīng)答。這些策略允許布魯氏菌有效地逃避和破壞宿主免疫防御。

3.1 布魯氏菌逃避模式識(shí)別受體識(shí)別

在布魯氏菌感染過(guò)程中，由于布魯氏菌獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征，可以防止激活模式識(shí)別受體和補(bǔ)體系統(tǒng)，從而使先天性免疫反應(yīng)不能有效觸發(fā)。Toll樣受體是先天免疫信號(hào)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并促進(jìn)適應(yīng)性免疫和先天免疫之間的通信，使免疫系統(tǒng)對(duì)各種病原體產(chǎn)生強(qiáng)烈的反應(yīng)[14]。布魯氏菌表面的分子組分，如脂多糖（LPS）、脂蛋白和鞭毛，不能通過(guò)逃避模式識(shí)別受體識(shí)別而有效地刺激先天免疫系統(tǒng)[15]。布魯氏菌LPS的脂質(zhì)A具有較長(zhǎng)的脂肪酸鏈（C28），這降低了其被TLR4識(shí)別并抑制炎癥反應(yīng)的激活[16]。然而，布魯氏菌產(chǎn)生的鞭毛蛋白缺乏特異性激活TLR5的結(jié)構(gòu)域，進(jìn)一步促進(jìn)其逃避免疫檢測(cè)[17]。為了成功復(fù)制，布魯氏菌已經(jīng)發(fā)展出T4SS，它分泌效應(yīng)蛋白來(lái)操縱免疫信號(hào)，促進(jìn)宿主細(xì)胞內(nèi)的黏附、內(nèi)化、細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸和復(fù)制。值得注意的是，BtpA和BtpB是重要的毒力因子，具有保守的Toll/白細(xì)胞介素1受體（TIR）結(jié)構(gòu)域。這些結(jié)構(gòu)域可以通過(guò)抑制TLR信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活來(lái)調(diào)節(jié)先天免疫應(yīng)答。含有TIR結(jié)構(gòu)域的銜接蛋白（TIRAP/MAL）通過(guò)與MyD88相互作用介導(dǎo)TLR信號(hào)傳導(dǎo)途徑。BtpA競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合MyD88并通過(guò)增強(qiáng)其聚泛素化促進(jìn)磷酸化TIRAP/MAL的降解，有效阻斷TIRAP/MAL誘導(dǎo)的NF-κB活化[18]。另一方面，與BtpA相比，BtpB表現(xiàn)出對(duì)TLR2、TLR4和TLR9信號(hào)傳導(dǎo)更強(qiáng)的抑制作用。BtpB還與MyD88相互作用，阻止NF-κB易位至細(xì)胞核[19]。

3.2 布魯氏菌逃避炎癥信號(hào)

炎癥反應(yīng)作為消除病原體感染和啟動(dòng)愈合過(guò)程的關(guān)鍵防御機(jī)制。多種外膜蛋白（Omps）調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)并促進(jìn)自我復(fù)制。值得注意的是，Omp25和Omp31是與布魯氏菌毒力相關(guān)的重要外膜蛋白。在小鼠模型中，Omp25缺失表現(xiàn)出毒力降低并促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生[20]。有研究發(fā)現(xiàn)Omp25上調(diào)與TNF-α相關(guān)的微小RNA，抑制TNF-α產(chǎn)生并抑制由NF-κB途徑介導(dǎo)的炎性因子的釋放[21]。此外，Omp25可以調(diào)節(jié)布魯氏菌激活的MAPK途徑，進(jìn)一步抑制TNF-α表達(dá)[22]。Omp31在維持布魯氏菌外膜的完整性方面起著關(guān)鍵作用，這對(duì)于細(xì)菌的入侵、建立和復(fù)制生態(tài)位的形成至關(guān)重要[23]。Omp31誘導(dǎo)的自噬負(fù)調(diào)控NF-κB p65信號(hào)通路，從而抑制TNF-α表達(dá)[24]。

3.3 布魯氏菌逃避補(bǔ)體系統(tǒng)

補(bǔ)體系統(tǒng)是由一組不同的蛋白質(zhì)構(gòu)成的，可以有效地殺死大多數(shù)與C3結(jié)合的革蘭氏陰性菌并啟動(dòng)補(bǔ)體系統(tǒng)介導(dǎo)的清除[25]。布魯氏菌的O抗原與鼠傷寒沙門氏菌的O抗原不同。具體而言，布魯氏菌的O－抗原缺乏游離OH-基團(tuán)，并與4，6-雙脫氧-4-甲酰胺基-α-d吡喃甘露糖殘基連接，使得布魯氏菌能夠在與C3相互作用時(shí)阻礙C3a和C5a的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)宿主免疫應(yīng)答。此外，布魯氏菌的表面脂多糖（LPS）具有很長(zhǎng)的多糖側(cè)鏈，這使得補(bǔ)體因子很難結(jié)合到細(xì)菌的細(xì)胞膜上。因此，布魯氏菌可以逃避補(bǔ)體系統(tǒng)的識(shí)別和破壞[26]。

這些研究表明，布魯氏菌采用特定的策略，包括調(diào)節(jié)吞噬活性，抑制模式識(shí)別受體如TLR和NLR，抑制炎癥反應(yīng)應(yīng)答，并干擾補(bǔ)體系統(tǒng)以調(diào)節(jié)和逃避先天免疫應(yīng)答。

4 布魯氏菌破壞適應(yīng)性免疫

適應(yīng)性免疫是免疫系統(tǒng)中的一種防御機(jī)制，可對(duì)感染產(chǎn)生長(zhǎng)期免疫。當(dāng)布魯氏菌感染發(fā)生時(shí)，三種主要機(jī)制激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答。首先，CD4+/CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，激活巨噬細(xì)胞以防止布魯氏菌在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。第二種機(jī)制涉及CD8+T細(xì)胞，它們具有細(xì)胞毒作用，可以消除受感染的巨噬細(xì)胞。此外，第三種機(jī)制涉及Th1抗體亞型，如IgG2a/IgG3，這有助于增強(qiáng)對(duì)降解的BCVs的吞噬作用?？乖蔬f細(xì)胞（APCs）識(shí)別布魯氏菌抗原并分泌IL-12細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子激活CD4+和CD8+T細(xì)胞，以及Th1和Th2輔助T細(xì)胞。反過(guò)來(lái)，這些細(xì)胞分泌TNFα、IL-2、IL-4、IL-10和IFN-γ等細(xì)胞因子，有助于調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答并幫助巨噬細(xì)胞清除布魯氏菌[27]。為了在宿主中建立持續(xù)的感染，布魯氏菌對(duì)適應(yīng)性免疫應(yīng)答具有穩(wěn)定的免疫抑制作用。在感染流產(chǎn)布魯氏菌的小鼠中，脾臟中CD4+和CD25+T細(xì)胞的數(shù)量增加，它們?cè)诔掷m(xù)感染中起調(diào)節(jié)作

用[28]。布魯氏菌已經(jīng)開(kāi)發(fā)出通過(guò)操縱DCs來(lái)干擾從先天性免疫信號(hào)傳導(dǎo)到適應(yīng)性免疫信號(hào)傳導(dǎo)的轉(zhuǎn)變機(jī)制，從而逃避宿主免疫。布魯氏菌Omp19和Omp25已經(jīng)被證明可以減少細(xì)胞因子TNF-α和IL-12的分泌，從而削弱DCs對(duì)T細(xì)胞的激活。這種對(duì)啟動(dòng)宿主保護(hù)性Th1免疫反應(yīng)的阻礙使得布魯氏菌在有效隱藏其存在方面具有優(yōu)勢(shì)。布魯氏菌LPS可通過(guò)損害APCs中MHC II分子對(duì)抗原的識(shí)別和呈遞并抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體來(lái)逃避宿主適應(yīng)性免疫清除。最近的研究還發(fā)現(xiàn)BtpA，一種參與逃避適應(yīng)性免疫應(yīng)答的新型效應(yīng)物，與磷脂酰肌醇-4，5－二磷酸（PI（4，5）P2）或PI（3，4，5）P3相互作用。這種相互作用抑制免疫突觸處APCs的活化，削弱CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性[29]。

總之，在布魯氏菌感染中觀察到的免疫應(yīng)答不足可能歸因于先天免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的抑制，導(dǎo)致感染難以完全根除。提高我們對(duì)布魯氏菌和宿主免疫系統(tǒng)之間相互作用的理解，可以為布魯氏菌的發(fā)病機(jī)制提供有價(jià)值的見(jiàn)解。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，本文對(duì)布魯氏菌的致病機(jī)制及其逃避宿主防御反應(yīng)的策略進(jìn)行了綜述。然而，關(guān)于宿主對(duì)布魯氏菌感染的抵抗力的具體因素，仍有許多需要探索的地方。需要進(jìn)一步探索宿主遺傳背景、免疫狀態(tài)和生理?xiàng)l件對(duì)布魯氏菌感染的影響，幫助揭示個(gè)體在易感性和感染嚴(yán)重程度上的差異，為開(kāi)發(fā)更個(gè)性化和精確的治療方法提供證據(jù)。此外，布魯氏菌急性和慢性感染引發(fā)的免疫反應(yīng)的差異值得研究，因?yàn)檫@些差異可能對(duì)布魯氏菌和宿主免疫系統(tǒng)之間的相互作用產(chǎn)生影響，包括宿主免疫反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)和布魯氏菌逃避策略的差異。這種認(rèn)識(shí)有助于制定更有效的預(yù)防措施，并為急性和慢性感染提供更精確的治療策略。最重要的是，布魯氏菌具有侵入宿主細(xì)胞并在其中存活的能力，其細(xì)胞內(nèi)存活的機(jī)制仍不完全清楚。因此，需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明布魯氏菌如何逃避宿主細(xì)胞內(nèi)的免疫監(jiān)視和清除。我們對(duì)布魯氏菌分泌蛋白和宿主蛋白之間的直接相互作用的理解也很有限，而這些蛋白對(duì)布魯氏菌致病的能力至關(guān)重要，從而開(kāi)發(fā)布魯氏菌病的治療藥物和診斷工具。

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