【摘要】 目的：探討司庫(kù)奇尤單抗聯(lián)合窄譜紫外線治療進(jìn)展期斑塊型銀屑病的效果。方法：選擇2022年1月—2023年6月海安市皮膚病醫(yī)院收治的70例進(jìn)展期斑塊型銀屑病患者；按照隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組，各35例。兩組均給予阿維A膠囊和他克莫司軟膏治療，在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予窄譜紫外線光療，觀察組給予司庫(kù)奇尤單抗聯(lián)合窄譜紫外線治療。比較兩組治療前后皮損的血管球直徑、銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)（PASI）評(píng)分（患者均行皮膚鏡檢查），血清白細(xì)胞介素-17（IL-17）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和CD4+/CD8+比值，以及治療效果和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療6、12周后，兩組血管球直徑和PASI評(píng)分均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療12周后，兩組IL-17、TNF-α均低于治療前，CD4+/CD8+均高于治療前，且觀察組IL-17、TNF-α均低于對(duì)照組，CD4+/CD8+高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。兩組不良反應(yīng)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：司庫(kù)奇尤單抗聯(lián)合窄譜紫外線光療能改善進(jìn)展期斑塊型銀屑病患者的炎癥免疫狀態(tài)，提高治療效果，皮膚鏡能了解治療進(jìn)展情況。

【關(guān)鍵詞】 斑塊型銀屑病 皮膚鏡 司庫(kù)奇尤單抗 炎癥免疫

Clinical Effect Analysis of Secukinumab Combined with Narrow Spectrum Ultraviolet in the Treatment of Advanced Plaque Psoriasis/LU Zhonglan， DAI Qijun， WANG Chaorong. //Medical Innovation of China， 2024， 21（31）： 0-018

[Abstract] Objective： To investigate the effect and value of Secukinumab combined with narrow spectrum ultraviolet in the treatment of advanced plaque psoriasis. Method： A total of 70 patients with advanced plaque psoriasis admitted to Hai’an Dermatology Hospital from January 2022 to June 2023 were selected. According to the random number table method， the patients were divided into two groups， with 35 cases in each group. Both groups were treated with Acitretin Capsules and Tacrolimus Ointment. On this basis， the control group was treated with narrow spectrum ultraviolet phototherapy， and the observation group was treated with Secuchiumab combined with narrow spectrum ultraviolet therapy. The vascular sphere diameter， psoriatic area and severity index （PASI） score （dermoscope was performed in all patients）， serum interleukin-17 （IL-17）， tumor necrosis factor-α （TNF-α） and CD4+/CD8+ ratio before and after treatment， as well as the treatment effect and the occurrence of adverse reactions between the two groups were compared. Result： After 6 and 12 weeks of treatment， vascular bulb diameter and PASI scores in two groups were lower than those before treatment， and those in observation group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After 12 weeks of treatment， levels of IL-17 and TNF-α in both groups were lower than those before treatment， and levels of CD4+/CD8+ were higher than those before treatment， and levels of IL-17 and TNF-α in observation group were lower than those in control group， and level of CD4+/CD8+ was higher than that in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. There was no significant difference in the rate of adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Secuchiumab combined with narrow spectrum ultraviolet phototherapy can improve the inflammatory and immune status of patients with advanced plaque psoriasis and improve the therapeutic effect. The dermoscope can show the progress of treatment.

[Key words] Plaque psoriasis Dermoscope Secuchiumab Inflammatory immunity

銀屑病是一種以免疫介導(dǎo)的血管增生為主的慢性、炎癥性、復(fù)發(fā)性皮膚疾病，發(fā)病機(jī)制和病理分型較多且復(fù)雜，尋常型最為多見(jiàn)，而斑塊型是尋常型銀屑病中發(fā)病率最高的一種亞型，病情呈漸進(jìn)性發(fā)展，缺乏特異性治療方法且病情易反復(fù)，是較常見(jiàn)的頑固性皮膚病之一[1]。目前臨床對(duì)銀屑病的治療主要有外用制劑，甲氨蝶呤、阿維A、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑等內(nèi)服藥物，紫外線、光動(dòng)力、水療等物理療法，以及中西醫(yī)結(jié)合治療等多種手段，能適當(dāng)控制癥狀和延緩復(fù)發(fā)，但存在起效較慢、療效不夠確切和不同程度的不良反應(yīng)等缺點(diǎn)[2]。隨著生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展和對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制的深入研究，以司庫(kù)奇尤單抗為代表的靶向生物制劑以療效確切和安全性高等特點(diǎn)，逐漸成為中重度銀屑病的新型治療藥物[3]。皮膚鏡是近年來(lái)新興的皮膚病影像學(xué)診斷手段，能動(dòng)態(tài)觀察銀屑病皮損特征和血管球等細(xì)微的病理變化，具有操作簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)和可反復(fù)檢測(cè)等優(yōu)點(diǎn)[4]。本研究探討司庫(kù)奇尤單抗聯(lián)合窄譜紫外線治療進(jìn)展期斑塊型銀屑病的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2022年1月—2023年6月海安市皮膚病醫(yī)院收治的70例尋常型銀屑病患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床、皮膚鏡和病理檢查，符合文獻(xiàn)[5]《中國(guó)銀屑病診療指南（2018完整版）》中的尋常型銀屑?。ò邏K狀亞型）的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～75歲，疾病處于進(jìn)展期，首次接受光療和生物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他類型的銀屑病和皮膚病，嚴(yán)重銀屑病并發(fā)癥；4周內(nèi)曾接受過(guò)其他治療；全身性炎癥性、免疫性、血液性疾??；重要臟器功能不全，光療和生物治療禁忌證，妊娠期、哺乳期或備孕期；精神異常不能配合治療；病歷資料不完整，中途退出研究，失訪等。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各35例。本研究經(jīng)海安市皮膚病醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（海皮醫(yī)學(xué)倫理號(hào)20220013），患者或家屬知情同意。

1.2 方法

常規(guī)治療：兩組均給予常規(guī)治療，做好生活指導(dǎo)，給予清淡飲食，避免攝入刺激性、辛辣食物，減少煙酒等不良嗜好；多飲水，保持心情平靜和充足的睡眠，避免精神緊張；衣被輕軟、定期更換，皮膚每天涂抹潤(rùn)膚劑保濕。給予阿維A膠囊（生產(chǎn)廠家：重慶華邦制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20010126，規(guī)格：10 mg/粒）口服，10 mg/次，1次/d。他克莫司軟膏[生產(chǎn)廠家：江蘇知原藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20227155，規(guī)格：0.03%（10 g︰3 mg）]取適量均勻涂抹于皮損處，2次/d。

對(duì)照組給予窄譜紫外線光療。設(shè)備為上海西格瑪公司生產(chǎn)的SS-06B型紫外線光療儀，波長(zhǎng)范圍為311～313 nm，起始劑量為0.35 J/cm2；注意佩戴護(hù)目鏡和保護(hù)會(huì)陰部，每2天治療1次，若病損處無(wú)皮膚光毒反應(yīng)，以后每次增加劑量為0.05 J/cm2，最大維持劑量不超過(guò)2.0 J/cm2。療程為12周。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用司庫(kù)奇尤單抗注射液（生產(chǎn)廠家：Novartis Pharma Stein AG，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20190023，規(guī)格：1 mL︰150 mg）300 mg皮內(nèi)注射，1次/周，連續(xù)治療4周后改為每3周注射治療1次。療程為12周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）皮膚鏡指標(biāo)：治療前和治療6、12周，采用南京倍寧公司生產(chǎn)的BN-PFMF-8001皮膚鏡系統(tǒng)，檢查和采集同一固定位置皮損的影像學(xué)特征。①血管球直徑，將采集的圖片采用網(wǎng)格法，從中心網(wǎng)格選取具有特征的大小不同的血管球，測(cè)量長(zhǎng)軸和短軸后取平均值，即為血管球的平均直徑，單位為μm。②銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)（PASI）評(píng)分，即僅選取PASI評(píng)分中“皮損嚴(yán)重程度”進(jìn)行評(píng)估，包括皮損部位紅斑、浸潤(rùn)、鱗屑3項(xiàng)指標(biāo)，每項(xiàng)為0～4分，總分為0～12分，分值越高表示皮損程度越嚴(yán)重[6]。（2）血清學(xué)指標(biāo)：于治療前和治療12周后，采集患者清晨空腹上肢靜脈血樣，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清白細(xì)胞介素-17（IL-17）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平；使用流式細(xì)胞分析儀檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群的CD4+和CD8+的表達(dá)水平，計(jì)算CD4+/CD8+比值。（3）療效指標(biāo)：治療12周后根據(jù)文獻(xiàn)[7]《中國(guó)銀屑病生物治療專家共識(shí)（2019版）解讀》進(jìn)行療效判定。皮損消失、PASI評(píng)分下降gt;89%為基本治愈；皮損顯著縮小、PASI評(píng)分下降60%～89%為顯效；皮損有縮小，PASI評(píng)分下降21%～59%為有效；皮損無(wú)縮小甚至擴(kuò)大，PASI評(píng)分下降lt;21%或升高為無(wú)效；總有效率=基本治愈率+顯效率+有效率。（4）安全性指標(biāo)：觀察和處理治療期間的局部燒灼感、鼻炎、咽炎和腹瀉等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

觀察組男21例，女14例；年齡19～75歲，平均（42.58±4.57）歲；病程0.5～6.0年，平均（2.19±1.06）年。對(duì)照組男22例，女13例；年齡20～75歲，平均（42.39±4.52）歲；病程0.5～5.0年，平均（2.21±1.05）年。兩組基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），有可比性。

2.2 兩組皮膚鏡指標(biāo)比較

治療前，兩組皮膚鏡指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療6、12周后，兩組血管球直徑和PASI評(píng)分均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較

治療前，兩組血清學(xué)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療12周后，兩組IL-17、TNF-α均低于治療前，CD4+/CD8+均高于治療前，且觀察組IL-17、TNF-α均低于對(duì)照組，CD4+/CD8+高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組療效指標(biāo)比較

觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=3.826，Plt;0.05），見(jiàn)表3。

2.5 兩組安全性指標(biāo)比較

觀察組出現(xiàn)局部燒灼感、注射部位紅腫、呼吸道感染和結(jié)膜炎各1例，不良反應(yīng)率為11.43%；對(duì)照組出現(xiàn)局部燒灼感2例，輕度腹瀉1例，不良反應(yīng)率為8.57%；兩組未出現(xiàn)肝腎功能損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩組藥物不良反應(yīng)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.475，P=0.268）。

3 討論

銀屑病的病理機(jī)制至今尚未完全明確，與慢性感染、免疫、內(nèi)分泌異常、環(huán)境刺激和遺傳因素等相關(guān)，斑塊型銀屑病主要臨床表現(xiàn)為皮損病灶出現(xiàn)大量鱗屑性紅斑或斑塊、腫脹滲液和膿皰，并伴有具有瘙癢和疼痛感，隨著病情的進(jìn)展可導(dǎo)致炎癥性關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、代謝綜合征、抑郁癥等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的身心健康[8]。他克莫司軟膏可抑制鈣調(diào)磷酸酶和輔助T細(xì)胞的活化，減少TNF-α和多種白細(xì)胞介素等炎癥因子的釋放，促進(jìn)皮膚膠原合成，減輕銀屑病的癥狀，但對(duì)中重度銀屑病的療效有效[9]；阿維A可通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，促進(jìn)上皮細(xì)胞和角化細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，改善皮損紅斑、滲液和瘙癢等癥狀，但長(zhǎng)期服用后可能會(huì)損害肝腎功能[10]；窄譜紫外線光療可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，減少T淋巴細(xì)胞在皮膚組織的浸潤(rùn)數(shù)量，抑制皮損病灶的免疫異常增生，減輕皮損程度和改善臨床癥狀，操作簡(jiǎn)便、患者依從性較高，但長(zhǎng)期治療對(duì)皮膚、眼睛和外生殖器等刺激性較大，且療效受患者個(gè)體差異的影響較大[10]。因此，對(duì)于進(jìn)展期的斑塊型銀屑病患者采取安全可靠的治療手段，是皮膚科醫(yī)務(wù)工作者研究的重點(diǎn)課題。

現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，銀屑病是一種遺傳、免疫和環(huán)境等多因素相互作用，導(dǎo)致的慢性炎癥性皮膚病，主要由巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的炎癥介質(zhì)導(dǎo)致表皮細(xì)胞異常分化、過(guò)度增生和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)[11]；免疫調(diào)節(jié)功能失調(diào)導(dǎo)致輔助性T細(xì)胞17（Th17）/Th1分化，激活和釋放大量促炎因子，使TNF-α等炎癥細(xì)胞因子水平異常升高，進(jìn)一步激活初始T細(xì)胞將其分化成不同的輔助T細(xì)胞亞群，抑制CD4+T細(xì)胞活化和促進(jìn)CD8+T細(xì)胞活化，并產(chǎn)生IL-17等大量細(xì)胞因子，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和破壞皮膚屏障，誘發(fā)和加重急性炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)炎癥性爆發(fā)性病變。多項(xiàng)研究表明，司庫(kù)奇尤單抗可選擇性與IL-17結(jié)合并抑制其與角質(zhì)形成細(xì)胞表面的相關(guān)受體結(jié)合，減少炎癥細(xì)胞因子的釋放，增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞活化功能和抑制CD8+T細(xì)胞活化，提高機(jī)體和皮膚的免疫調(diào)節(jié)功能，減輕皮損內(nèi)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞聚集，從而改善皮損炎性反應(yīng)和臨床癥狀[12-13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的臨床癥狀、血清炎癥因子水平均顯著低，CD4+/CD8+水平和療效均明顯高（Plt;0.05），顯示較好的治療效果，與馬貞等[14-15]研究結(jié)果一致。司庫(kù)奇尤單抗的半衰期長(zhǎng)達(dá)4周左右，單次皮內(nèi)注射后可持久穩(wěn)態(tài)發(fā)揮藥效作用，在選擇性抑制IL-17A活性的同時(shí)并不影響Th17/Th1通路，能使宿主的免疫通路調(diào)節(jié)基本保持完整；最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為注射部位紅腫、呼吸道感染和結(jié)膜炎等，逐漸延長(zhǎng)用藥時(shí)間后大多癥狀較輕微和能夠忍受[16]。本研究顯示，觀察組僅出現(xiàn)數(shù)例輕度不良反應(yīng)，經(jīng)處理后緩解，不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Pgt;0.05），顯示出較高的安全性，與陳慧等[17]研究結(jié)果一致。

斑塊型銀屑病的典型臨床表現(xiàn)為局部浸潤(rùn)肥厚的鱗屑性紅斑或斑塊皮損，病程可分為進(jìn)展期、靜止期和退行期，如何對(duì)病理特征進(jìn)行精確觀察，可為診斷分期、臨床治療和療效評(píng)估具有可靠的參考依據(jù)[1]。既往臨床對(duì)銀屑病的臨床特征和療效評(píng)估常使用PASI和皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）等觀察指標(biāo)，可較好地反映皮損面積和嚴(yán)重程度及患者的生活質(zhì)量，但缺點(diǎn)是常規(guī)的評(píng)價(jià)指標(biāo)受評(píng)價(jià)者主觀的影響較大。皮膚鏡是近年來(lái)新興的皮膚影像學(xué)檢查方法，能清晰觀察皮損病灶的血管形態(tài)、排列模式和直徑，以及鱗屑的顏色、浸潤(rùn)、滲出等細(xì)微的組織病理的特征性變化，在銀屑病、色素性疾病和毛發(fā)疾病等皮膚疾病領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[18]。本研究將皮膚鏡應(yīng)用于銀屑病的綜合治療效果評(píng)價(jià)體系中，低倍鏡下可見(jiàn)皮損病灶內(nèi)排列較規(guī)則的、紅色的球狀血管，高倍鏡下可見(jiàn)血管的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、直徑及鱗屑的細(xì)微病理改變。在疾病的進(jìn)展期，皮損表現(xiàn)為亮紅的、分布均勻的、擴(kuò)張?jiān)龃值狞c(diǎn)狀或球狀血管，周?chē)采w有白色鱗屑，較多患者可出現(xiàn)浸潤(rùn)和炎性滲出[19]；靜止期時(shí)皮損的血管直徑逐漸縮小、顏色加深、浸潤(rùn)和滲出減輕；退行期時(shí)可見(jiàn)散在的、輕度擴(kuò)張的點(diǎn)狀血管，皮損病灶區(qū)域呈現(xiàn)暗紅色，周邊少許鱗屑浸潤(rùn)[20]。本研究中，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用司庫(kù)奇尤單抗聯(lián)合窄譜紫外線光療，治療6周和12周時(shí)采用皮膚鏡對(duì)皮損特征進(jìn)行檢查，細(xì)致觀察到皮損病灶擴(kuò)張的血管直徑和形態(tài)，以及鱗屑的色澤、浸潤(rùn)和滲出等病理的變化，能夠較客觀地反映皮損恢復(fù)的程度，對(duì)治療方案和療效評(píng)估提供了可靠的依據(jù)，與劉曉潔等[6]研究結(jié)果一致。

綜上所述，司庫(kù)奇尤單抗聯(lián)合窄譜紫外線光療能減輕進(jìn)展期斑塊型銀屑病患者的炎癥應(yīng)激和提高免疫調(diào)節(jié)水平，改善臨床癥狀和提高治療效果，安全性較高，臨床可通過(guò)皮膚鏡檢查動(dòng)態(tài)觀察皮損的血管球直徑和鱗屑的病理特征的變化，了解治療的進(jìn)展情況。

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（本文編輯：馬嬌）

*基金項(xiàng)目：南通市衛(wèi)健委科研課題（MB2021083）

通信作者：陸忠蘭