【摘要】 目的 探討富血小板血漿（PRP）治療對毛發(fā)移植術(shù)后脫落期毛發(fā)脫落的影響，分析其潛在的機(jī)制。

方法 搜集2020年1月至2023年6月毛發(fā)移植聯(lián)合PRP注射治療病例進(jìn)行分析。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將患者分為PRP組和對照組各15例，PRP組分別在術(shù)中和術(shù)后1、2、3、4個(gè)月頭皮注射PRP，對照組注射生理鹽水。分別在術(shù)后1、3、6、10個(gè)月計(jì)算成活率。術(shù)后10天進(jìn)行取材，分析血管密度值（MVD），免疫印記實(shí)驗(yàn)檢測細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）和p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）通路激活水平。

結(jié)果 術(shù)后第1、3、6個(gè)月，PRP組存活率均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后10天PRP組MVD值和ERK1/2磷酸化水平明顯高于對照組（P＜0.001）。

結(jié)論 PRP治療可有效改善毛發(fā)移植術(shù)后脫落期毛發(fā)的脫落，其機(jī)理可能是通過調(diào)控ERK1/2通路的激活來促進(jìn)早期血運(yùn)循環(huán)的建立，從而改善毛發(fā)生長周期。

【關(guān)鍵詞】 毛發(fā)移植；富血小板血漿；毛發(fā)脫落；血管新生；細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2；p38 絲裂原活化蛋白激酶

中圖分類號：R758.71 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.09.006

Study on the effect of platelet-rich plasma in the treatment of hair loss during shedding period after hair transplantation

TENG Xiaopin， PAN Xinyuan▲

（Department of Medical Cosmetology， Guangxi Hospital Division of the First Affiliated Hospital， Sun Yat-sen University， Nanning 530001， Guangxi， China）

【Abstract】 Objective To investigate the effect of platelet-rich plasma （PRP） in the treatment of hair loss during shedding period after hair transplantation， and to analyze the potential mechanisms.

Methods Cases of hair transplantation combined with PRP injection treatment from January 2020 to June 2023 were collected and analyzed. According to random number table， patients were divided into PRP group and control group， with 15 cases in each group. The PRP group were given scalp injections of PRP during surgery and at one month， two months， three months and four months after surgery， respectively， and the control group were treated with saline injection. The survival rates at one month， three months， six months， and ten months after surgery were calculated. Samples were collected ten days after surgery to analyze microvessel density （MVD） and immunoblotting experiments were performed to detect the activation levels of extracellular regulated protein kinases 1/2 （ERK1/2） and p38 mitogen-activated protein kinase （p38 MAPK） pathways.

Results At the first， the third， and the sixth month after surgery， the survival rate of the PRP group was higher than that of the control group， and difference was statistically significant （P<0.05）. Ten days after surgery， the MVD value and ERK1/2 phosphorylation level in the PRP group were significantly higher than those in the control group（P<0.001）.

Conclusion PRP treatment can improve hair loss during the shedding period after hair transplantation， and its mechanism may contribute to the establishment of early blood circulation by regulating the activation of ERK1/2 pathway， thus improving hair growth cycle.

【Keywords】 hair transplantation; platelet-rich plasma （PRP）; hair loss; neovascularization; extracellular regulated protein kinases 1/2 （ERK1/2）; p38 mitogen-activated protein kinase （p38 MAPK）

雄激素性脫發(fā)（androgenic alopecia，AGA）是一種常見的慢性脫發(fā)疾病，發(fā)病率較高，嚴(yán)重影響美觀。毛發(fā)移植改善脫發(fā)外觀行之有效，技術(shù)成熟，術(shù)后成活率較高，一般都能達(dá)到滿意的效果［1］。但目前毛發(fā)移植仍存在術(shù)后經(jīng)歷脫落期的問題。毛發(fā)移植術(shù)后，毛囊快速進(jìn)入退行期、休止期，表現(xiàn)為移植的毛發(fā)脫落，生長緩慢。該過程一般出現(xiàn)在術(shù)后2～3周，全程經(jīng)歷3～6個(gè)月不等，嚴(yán)重影響術(shù)后外觀，容易造成患者術(shù)后焦慮情緒［2］。因此如何減少術(shù)后的毛發(fā)脫落成為急需解決的問題。

富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）是從全血中提取的，并富含濃縮血小板的血漿。血小板α-顆粒的活化釋放多種生長因子，包括轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）、血小板源性生長因子（PDGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、表皮生長因子（EGF）、胰島素樣生長因子（IGF）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）等［3］。每一種因子在促進(jìn)頭發(fā)生長和維持毛囊生長周期方面都發(fā)揮重要作用［4］。絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）參與細(xì)胞的生長、凋亡和分化，其中細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）和p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）是MAPK的重要成員。研究表明，ERK是生長因子促進(jìn)毛發(fā)再生的重要信號通路之一，其激活促進(jìn)真皮乳頭細(xì)胞和毛囊細(xì)胞的增殖，加快毛囊從休止期轉(zhuǎn)化為生長期［5］。p38 MAPK的磷酸化可調(diào)控細(xì)胞的衰老和凋亡，并且調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路，在毛發(fā)周期調(diào)控中起關(guān)鍵作用［6-7］。上述研究提示，MAPK信號通路與毛發(fā)生長密切相關(guān)，PRP影響毛發(fā)移植存活率的過程是否涉及MAPK信號通路的調(diào)控值得探討。因此，本研究搜集了2020年至2023年毛發(fā)移植聯(lián)合PRP注射治療病例，觀察PRP治療對毛發(fā)移植術(shù)后脫落期毛發(fā)脫落的影響，并通過檢測血管密度值的差異以及ERK1/2和p38 MAPK的激活，初步分析其潛在機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2023年6月期間在我院接受毛發(fā)移植手術(shù)的患者資料作為研究基礎(chǔ)。本研究共納入了30名符合特定標(biāo)準(zhǔn)的毛發(fā)移植患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將患者分為兩組：PRP治療組與對照組各15例。本研究獲得了我院倫理委員會的正式批準(zhǔn)，確保所有參與研究的患者均在充分了解研究內(nèi)容后，自愿選擇參與，并簽署了相應(yīng)的知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合雄激素性脫發(fā)的診斷；② 年齡在20至39歲之間；③ 移植區(qū)域位于前發(fā)際，毛囊數(shù)量在2000至3000個(gè)之間；④ 頭皮無瘢痕、毛囊炎、脂溢性皮炎等疾病，術(shù)前常規(guī)體檢無異常；⑤ 術(shù)前均簽署知情同意書，術(shù)后能夠配合復(fù)診及治療的患者。 排除標(biāo)準(zhǔn)：① 頭皮存在瘢痕性脫發(fā)、各類皮炎等問題；② 術(shù)前體檢不合格者；③ 無法配合完成相關(guān)治療和隨訪者。

1.3 主要實(shí)驗(yàn)材料

本實(shí)驗(yàn)所使用的Anti-CD31 antibody（ab9498）采購自英國的Abcam公司。而Phospho-p44/42 MAPK （Erk1/2） （Thr202/Tyr204） antibody（#9101）、p44/42 MAPK （Erk1/2） antibody（#4695）、Phospho-p38 MAPK （Thr180/Tyr182） antibody（#4511）、p38 MAPK antibody（#8690）以及GAPDH antibody（#5174）則均采購自美國的CST公司。免疫組化試劑盒則來源于中國的北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。此外，實(shí)驗(yàn)中所使用的IRDye-800CW二抗則采購自美國的LI-COR公司。

1.4 方法

1.4.1 PRP提取方法

本研究采用儀器分離（四川南格爾NGL HDS928）。儀器設(shè)置為采集血小板模式，最大循環(huán)量為5000 mL，血漿采集量為10 mL，采血速度為50～70 mL/min，抗凝劑比例為1∶10，工作系數(shù)為12，血小板容量為40 mL。采集完畢后，收集血小板制品（PRP）并進(jìn)行PRP計(jì)數(shù)，每袋分裝8 mL，以備后期使用。

1.4.2 手術(shù)方法

術(shù)前設(shè)計(jì)毛發(fā)移植范圍，按種植密度35～45毛囊單位/cm2計(jì)算所需移植毛囊數(shù)量，術(shù)前頭皮備皮，留毛干1～2 mm長。手術(shù)常規(guī)消毒后鋪巾，采取局部環(huán)形阻滯浸潤麻醉。手術(shù)采用毛囊單位提取術(shù)（follicular unit extraction，F(xiàn)UE）提取毛囊單位，具體方法為：應(yīng)用內(nèi)徑0.9 mm的環(huán)鉆，以2500～3000 r/min的轉(zhuǎn)速平行于毛干向下鉆取，隨后用鑷子拔出毛囊組織，并在0～4 ℃的林格氏液中進(jìn)行體外保存。受區(qū)局部浸潤麻醉后，進(jìn)行常規(guī)毛發(fā)種植。所有手術(shù)由同一手術(shù)組完成，包括一名醫(yī)生和兩名護(hù)士。

1.4.3 PRP注射治療及效果評估

PRP組在術(shù)中毛囊種植前2小時(shí)進(jìn)行PRP注射治療，對照組則以注射生理鹽水作為對照。注射時(shí)間點(diǎn)選在毛發(fā)移植術(shù)中，以及術(shù)后第1、2、3、4個(gè)月，共注射5次。PRP注射區(qū)域?yàn)榍鞍l(fā)際頭皮區(qū)域（毛囊種植區(qū)域及周邊區(qū)域），注射層次為皮內(nèi)注射。每個(gè)注射點(diǎn)注射0.1 mL PRP，注射點(diǎn)間隔為1.0 cm，每次PRP注射總量為8 mL。每次PRP注射完畢后觀察20分鐘，若無不適情況方可離院。對照組注射生理鹽水，注射方法與PRP組相同。每位患者術(shù)后禁用非那雄安、米諾地爾、光電類生發(fā)等治療，并在術(shù)后1、3、6、10個(gè)月評估毛發(fā)生長狀態(tài)及頭皮狀態(tài)。隨機(jī)選取3處供區(qū)頭皮，每處面積為1 cm2，計(jì)算毛發(fā)存活率，毛發(fā)存活率 = （觀察時(shí)間段內(nèi)1 cm2毛干數(shù)量/術(shù)后即刻1 cm2毛干數(shù)量） × 100%。

1.4.4 血管密度值（microvessel density， MVD）檢測

本研究所提取的組織標(biāo)本經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審批，且用于科學(xué)研究時(shí)獲得了患者的授權(quán)。手術(shù)后，共有12名患者同意參與本研究，其中6例為PRP治療組，6例為對照組。在植發(fā)術(shù)后10天，使用內(nèi)徑3.0 mm的疤痕環(huán)鉆對毛發(fā)種植區(qū)的毛囊及周邊頭皮組織進(jìn)行取樣。標(biāo)本保存于10%福爾馬林中，固定48小時(shí)后，依次通過50%、70%、80%、95%的酒精和無水酒精進(jìn)行脫水，隨后用二甲苯浸泡透明，將組織包埋于58 ℃的石蠟中制成蠟塊。蠟塊放置于切片機(jī)中，連續(xù)切片厚度為5 μm。脫蠟后的組織切片用3% H2O2孵育10分鐘，隨后應(yīng)用0.01 mol檸檬酸鹽緩沖液（pH 6.0）進(jìn)行抗原修復(fù)。接著，滴加10%山羊血清至組織切片上，在室溫下孵育10分鐘以進(jìn)行封閉。然后，滴加1∶500稀釋的CD31抗體，在4 ℃條件下孵育過夜?？贵w孵育結(jié)束后，加入適量的生物素標(biāo)記二抗工作液，清洗抗體孵育液后，滴加DAB顯色液進(jìn)行顯色，顯色時(shí)間為3分鐘。最后，滴加蘇木素染液孵育5分鐘。使用顯微鏡（Olympus BX53，日本）在200×倍數(shù)下觀察染色結(jié)果，并隨機(jī)選取每張切片毛囊附近組織的3個(gè)區(qū)域進(jìn)行拍攝，記錄血管數(shù)量。MVD計(jì)算公式為：血管平均個(gè)數(shù)/0.74 mm2（視野）。

1.4.5 免疫印記實(shí)驗(yàn)

將新鮮標(biāo)本組織放入含有PMSF和磷酸酯酶抑制劑的裂解液中勻漿。勻漿液以轉(zhuǎn)速為12 000 r/min離心5分鐘，提取上清液中的組織總蛋白，并保存于-80 ℃冰箱中。將制好的分離膠放置在電泳槽中，加入適量的電泳緩沖液，然后上樣蛋白，90 V恒壓電泳2小時(shí)。接著，應(yīng)用電轉(zhuǎn)移法將蛋白轉(zhuǎn)移至PVDF膜（轉(zhuǎn)移電極恒壓100 V轉(zhuǎn)移120分鐘）。將洗凈的PVDF膜放入稀釋濃度為1∶1000的一抗稀釋液中，在4 ℃搖床孵育過夜。孵育結(jié)束后，應(yīng)用PBST緩沖液進(jìn)行清洗，然后將膜放入稀釋比例為1∶10 000的IRDye-800CW二抗中，在常溫下避光孵育2小時(shí)。最后，使用LI-COR掃描儀掃描顯影的蛋白條帶，并采用Odyssey系統(tǒng)分析數(shù)據(jù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

對照組和PRP組的研究對象年齡、受區(qū)面積、移植毛囊數(shù)、手術(shù)時(shí)間等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

2.2 PRP治療緩解毛發(fā)移植術(shù)后脫落期

毛發(fā)移植術(shù)后，毛干長長，部分患者供區(qū)頭皮潮紅，所有病例未見皮疹形成、頭皮壞死、感染等并發(fā)癥。術(shù)后1個(gè)月，可觀察到移植的毛發(fā)明顯脫落，術(shù)后6個(gè)月新毛干逐漸長出，直至術(shù)后10個(gè)月趨向穩(wěn)定。經(jīng)計(jì)算，在毛發(fā)移植后1、3、6個(gè)月，PRP組存活率均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后10個(gè)月，PRP組成活率略高于對照組，但兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。此外，PRP組和對照組均表現(xiàn)在術(shù)后3個(gè)月成活率最低（組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.001）。數(shù)據(jù)見表2，術(shù)后觀見圖1。

2.3 血管密度值觀察

通過CD31免疫組織化學(xué)染色法對血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行特異性染色，計(jì)算成管狀的血管數(shù)量，分析頭皮組織的MVD。切片染色后鏡下可見棕褐色染色的細(xì)胞，為陽性染色，血管內(nèi)皮細(xì)胞染為棕褐色并排列圍成圈（圖2）。在術(shù)后10天PRP組血管密度值明顯高于對照組（P＜0.001），見表3。

2.4 PRP治療激活ERK1/2信號通路

應(yīng)用免疫印跡實(shí)驗(yàn)檢測治療后頭皮組織ERK1/2、p38 MAPK磷酸化水平，發(fā)現(xiàn)PRP治療10天后PRP組ERK1/2高于對照組（P＜0.001），而p38 MAPK磷酸化水平與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.157）。見圖3、表4。

3 討 論

在毛發(fā)移植手術(shù)過程中，毛囊從供區(qū)轉(zhuǎn)移到受區(qū)，離體的毛囊沒有血液供應(yīng)，毛囊細(xì)胞受到一定的損傷，導(dǎo)致大多數(shù)毛囊在移植術(shù)后快速進(jìn)入退行期，隨后經(jīng)歷一個(gè)較長的休止期。在此期間，毛發(fā)逐漸脫落，經(jīng)過3～6個(gè)月后才開始逐漸生長，部分回訪患者表現(xiàn)出焦慮情緒［8］。術(shù)后使用米諾地爾和口服非那雄胺可能有助于緩解移植術(shù)后的毛發(fā)脫落［9］。然而，藥物治療存在副作用的風(fēng)險(xiǎn)，如頭皮干燥、皮膚刺激、勃起功能障礙和睪丸疼痛等，這導(dǎo)致部分患者無法接受長期的藥物治療［10-11］。毛囊隆突干細(xì)胞上存在大量EGF、PDGF和TGF-α等生長因子受體［12］，這些生長因子受體在毛發(fā)生長和分化中起著重要作用。PRP能夠釋放大量生長因子，對毛囊的角質(zhì)形成細(xì)胞、黑色素細(xì)胞和成纖維細(xì)胞具有促進(jìn)有絲分裂、血管生成和趨化作用［13］。目前已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)PRP治療在AGA中能夠有效增加毛發(fā)密度和毛干粗細(xì)度，對毛發(fā)再生有積極作用［14］。該治療方法已經(jīng)被列入雄激素性脫發(fā)的治療推薦項(xiàng)目［15］。國內(nèi)外已有研究將PRP作為毛發(fā)移植術(shù)的輔助技術(shù)，以提高毛發(fā)移植的成活率［16-17］，但此類臨床研究報(bào)告較少，且缺乏對進(jìn)一步作用機(jī)制的探索。

PRP注射后，隨著時(shí)間的推移，血小板釋放的各種生長因子濃度逐漸降低，其作用時(shí)間平均為8～10天［18］。因此，我課題組在注射后10天進(jìn)行取材，探討PRP減少術(shù)后毛發(fā)脫落的相關(guān)機(jī)制。本研究發(fā)現(xiàn)，PRP治療使毛囊周邊組織的血管密度增加，提示PRP治療能夠促進(jìn)移植毛囊與供區(qū)組織之間建立血運(yùn)循環(huán)。毛囊植入受區(qū)后的早期階段，細(xì)胞依賴組織液提供營養(yǎng)，早期的血管化有助于移植組織的供養(yǎng)和存活。我們分析認(rèn)為，術(shù)中注射的PRP能夠在術(shù)后一定時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放多種生長因子，促進(jìn)血管新生，有利于毛囊與受區(qū)組織早期建立血運(yùn)循環(huán)。這種血運(yùn)循環(huán)的建立改善了移植毛囊組織的供養(yǎng)，使得移植后的毛囊能夠快速從退行期進(jìn)入生長期，從而減少術(shù)后毛發(fā)的脫落。如果毛囊與受區(qū)頭皮之間未能建立良好的血運(yùn)循環(huán)，得不到充足的供養(yǎng)，則會導(dǎo)致毛囊進(jìn)入退行期，毛干在接下來的幾周內(nèi)逐漸脫落。因此，在本研究中觀察到的PRP治療能夠減少術(shù)后脫落期毛發(fā)脫落的現(xiàn)象，可能與受區(qū)組織早期建立血運(yùn)循環(huán)密切相關(guān)。

毛囊組織的血管化可以促進(jìn)毛發(fā)生長，改善毛發(fā)生長周期，并增加毛囊和毛干的大?。?9］。PRP釋放的多種生長因子作用于細(xì)胞，激活多種細(xì)胞內(nèi)信號通路，從而改變細(xì)胞的生物學(xué)狀態(tài)。VEGF和EGF受體的激活可靶向調(diào)控ERK1/2或p38 MAPK，這在促進(jìn)血管生成和組織修復(fù)中起著關(guān)鍵作用［20-21］。GUPTA等人［22］通過對AGA機(jī)制模型的PRP治療研究發(fā)現(xiàn)，PRP通過激活ERK信號通路刺激退行期毛囊進(jìn)入生長期，并延長其持續(xù)時(shí)間。上述研究均表明，ERK在血管生成過程中起到關(guān)鍵的促進(jìn)作用。本研究中，PRP治療后檢測到ERK1/2磷酸化水平明顯增高。分析其原因，PRP注射后在頭皮組織中緩慢釋放各種生長因子，并向下激活ERK信號通路，該通路參與頭皮組織血管化過程，促進(jìn)移植物與受區(qū)血運(yùn)的建立。

一般認(rèn)為，p38 MAPK是調(diào)控細(xì)胞凋亡的重要信號通路。研究證實(shí)，p38 MAPK信號通路在細(xì)胞凋亡過程中對凋亡相關(guān)蛋白Bax、Bcl-2、caspase-8、caspase-9和caspase-3的表達(dá)起著關(guān)鍵的調(diào)控作用［23］。本研究同時(shí)檢測了p38 MAPK信號通路的激活情況。雖然觀察到PRP治療組的p38 MAPK磷酸化水平低于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本量較少有關(guān)。PRP治療是否通過抑制p38 MAPK通路的激活，從而調(diào)控毛囊細(xì)胞的凋亡并減少毛發(fā)脫落，尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，PRP治療可以有效改善毛發(fā)移植術(shù)后脫落期毛發(fā)的脫落。其機(jī)制可能是通過調(diào)控ERK1/2通路的激活，促進(jìn)早期血運(yùn)循環(huán)的建立，從而改善毛發(fā)生長周期。PRP作為毛發(fā)移植術(shù)的輔助治療手段，操作簡單，能有效減少術(shù)后毛發(fā)脫落，成為一種新的臨床治療思路。由于本研究涉及有創(chuàng)操作，參與研究的患者數(shù)量較少，因此本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)僅為減少植發(fā)術(shù)后毛發(fā)脫落提供一種新的研究方向。

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（收稿日期：2024-07-16 修回日期：2024-09-06）