［摘要］目的探討肌骨超聲半定量分級(jí)及基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）、可溶性程序性死亡受體-1（sPD-1）對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）活動(dòng)性的預(yù)測(cè)價(jià)值。

方法選取2020年1月－2023年9月在我院診治的RA病人176例，按照28處關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分分為高活動(dòng)組（33例）、中活動(dòng)組（62例）、低活動(dòng)組（54例）和緩解期組（27例），選取健康志愿者40例作為對(duì)照組。分析肌骨超聲半定量總分、MMP-3、sPD-1對(duì)RA活動(dòng)性（低、中、高活動(dòng)為有活動(dòng)性，緩解期和對(duì)照為非活動(dòng)性）的預(yù)測(cè)價(jià)值。

結(jié)果各組肌骨超聲半定量（滑膜增生、滑膜血流信號(hào)、骨侵蝕、關(guān)節(jié)積液）評(píng)分及總分、MMP-3、sPD-1差異有顯著意義（F=119.860～290.329，P＜0.05）。肌骨超聲半定量總分、MMP-3、sPD-1預(yù)測(cè)RA活動(dòng)性的受試者工作特征曲線下面積（AUC）為0.977、0.964、0.888，三者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC為0.986，靈敏度為95.3%，特異度為100.0%。三者聯(lián)合預(yù)測(cè)RA活動(dòng)性的AUC優(yōu)于sPD-1（Z=-3.395，P=0.001），MMP-3和肌骨超聲半定量總分預(yù)測(cè)的AUC也優(yōu)于sPD-1（Z=-2.462、-3.026，P=0.002）。

結(jié)論肌骨超聲半定量分級(jí)、MMP-3、sPD-1對(duì)RA病人疾病活動(dòng)性有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，三者聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值更高。

［關(guān)鍵詞］關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；超聲檢查；基質(zhì)金屬蛋白酶3；可溶性程序性死亡受體-1；疾病活動(dòng)度

［中圖分類號(hào)］R593.22；R445.1

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A

［文章編號(hào)］2096-5532（2024）04-0570-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.133

［開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20240924.1915.004;2024-09-2515：49：15

Performance of musculoskeletal ultrasound grading combined with serum biomarkers in predicting the activity of rheumatoid arthritis

DUAN Xia， WANG Xiaoqing， CHEN Xiaomin

（Ultrasound Department of Neijiang Traditional Chinese Medicine Hospital， Neijiang 641000， China）

; ［Abstract］ObjectiveTo investigate the value of semi-quantitative musculoskeletal ultrasound grading combined with matrix metalloproteinase-3 （MMP-3） and soluble programmed death-1 （sPD-1） in predicting the activity of rheumatoid arthritis （RA）.

MethodsA total of 176 RA patients who were diagnosed and treated in our hospital from January 2020 to September 2023 were enrolled， and according to the activity scores of 28 joint diseases， they were divided into high activity group with 33 patients， medium activity group with 62 patients， low activity group with 54 patients， and remission group with 27 patients; 40 healthy volunteers were enrolled as control group. The total score of semi-quantitative musculoskeletal ultrasound， MMP-3， and sPD-1 were analyzed in terms of their value in predicting the activity of RA （low， medium， and high activity were defined as active and remission and control were defined as inactive）.

ResultsThere were significant differences between groups in the total score of semi-quantitative musculoskeletal ultrasound， the scores of synovial hyperplasia， synovial blood flow signal， bone erosion， and joint effusion， and the levels of MMP-3 and sPD-1 （F=119.860-290.329，P<0.05）. The total score of semi-quantitative musculoskeletal ultrasound， MMP-3， and sPD-1 had an area under the ROC curve （AUC） of 0.977， 0.964， and 0.888， respectively， in predicting the activity of RA， and the combination of these three indicators had an AUC of 0.986， with a sensitivity of 95.3% and a specificity of 100.0%. The combination of the three indicators had a better AUC than sPD-1 in predicting the activity of RA （Z=-3.395，P=0.001）， and MMP-3 and the total score of semi-quantitative musculoskeletal ultrasound also had a better AUC than sPD-1 （Z=-2.462，-3.026，P=0.002）.

ConclusionSemi-quantitative musculoskeletal ultrasound grading， MMP-3， and sPD-1 have a good value in predicting disease activity in RA patients， and the combination of these three indicators has a higher predictive value.

［Key words］rheumatoid arthritis; ultrasonography; matrix metalloproteinase 3; soluble programmed death receptor-1; di-sease activity

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性自身免疫性疾病，主要累及小關(guān)節(jié)。RA病人的活動(dòng)性評(píng)估對(duì)于病情監(jiān)測(cè)、治療方案制定以及預(yù)后評(píng)估具有重要意義[1]。肌骨超聲是一種無(wú)創(chuàng)、便攜的影像學(xué)檢查方法，可以用于評(píng)估RA病人的關(guān)節(jié)病變情況[2]。血清學(xué)指標(biāo)基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）和可溶性程序性死亡受體-1（sPD-1）在RA的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，能夠反映RA病人的疾病活動(dòng)狀態(tài)[3]。肌骨超聲和血清MMP-3、sPD-1檢測(cè)在RA活動(dòng)性的預(yù)測(cè)中具有重要意義。通過(guò)這些檢查手段可以更加準(zhǔn)確地評(píng)估RA病情，制定針對(duì)性的治療方案及監(jiān)測(cè)治療效果。本研究旨在探討肌骨超聲半定量分級(jí)及MMP-3和sPD-1對(duì)RA活動(dòng)性的預(yù)測(cè)價(jià)值，從而為臨床準(zhǔn)確評(píng)估RA病情、制定治療方案、評(píng)估治療效果提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

選取2020年1月—2023年9月在我院診治的RA病人176例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合相關(guān)文獻(xiàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；③有完整的肌骨超聲骨關(guān)節(jié)圖像檢查資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他類型關(guān)節(jié)疾病的病人；②存在免疫系統(tǒng)疾病的病人；③近期接受過(guò)激素或免疫藥物治療的病人；④妊娠期或哺乳期女性。納入病人按照28處關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分（DAS28）分為高活動(dòng)組（33例）、中活動(dòng)組（62例）、低活動(dòng)組（54例）和緩解期組（27例），選取同期體檢的健康志愿者40例作為對(duì)照組。5組研究對(duì)象的年齡、性別和體質(zhì)量指數(shù)（BMI）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。該研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法

1.2.1肌骨超聲半定量分級(jí)使用彩色多普勒超聲診斷儀（Aplio500、GELOGIQE9、ALOKAa10等機(jī)型，探頭頻率為7～12 MHz）對(duì)病人7個(gè)關(guān)節(jié)進(jìn)行超聲檢查，包括腕關(guān)節(jié)、第二和第三掌指關(guān)節(jié)、第二和第三近端指間關(guān)節(jié)以及第二和第五跖趾關(guān)節(jié)。

根據(jù)評(píng)分準(zhǔn)則[5]，評(píng)估滑膜增生、滑膜血流信號(hào)、骨侵蝕和關(guān)節(jié)積液，進(jìn)行半定量分級(jí)。肌骨超聲半定量總分為評(píng)估滑膜增生、滑膜血流信號(hào)、骨侵蝕和關(guān)節(jié)積液4項(xiàng)得分之和。

1.2.2MMP-3和sPD-1的測(cè)定采集病人空腹靜脈血5 mL，離心后取上清液保存。采用免疫比濁法檢測(cè)血清MMP-3水平，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清sPD-1水平。

1.2.3RA病人DAS28評(píng)估[6] 根據(jù)壓痛關(guān)節(jié)數(shù)（TJC）、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)（SJC）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分以及病人的健康狀況和總體評(píng)價(jià)（GH）進(jìn)行評(píng)估，具體公式為：DAS28=0.56×TJC+0.28×SJC+0.36×ln（CRP+1）+0.014×GH+0.96×ln（10×VAS）。根據(jù)DAS28分為低度活動(dòng)期（2.6＜DAS28＜3.2）、中度活動(dòng)期（3.2≤DAS28≤5.1）以及高度活動(dòng)期（DAS28＞5.1）。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。計(jì)量資料用±s表示，多組比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD法。采用靈敏度、特異度、受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）評(píng)價(jià)肌骨超聲半定量總分以及血清MMP-3、sPD-1預(yù)測(cè)RA疾病活動(dòng)性（RA有活動(dòng)性（低、中、高活動(dòng)組）=1， RA非活動(dòng)性（緩解期組和對(duì)照組）=0）的預(yù)測(cè)價(jià)值。構(gòu)建以肌骨超聲半定量總分及血清MMP-3、sPD-1為自變量的Logistic回歸模型作為三者聯(lián)合的預(yù)測(cè)模型。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1各組肌骨超聲半定量評(píng)分比較

各組肌骨超聲半定量（滑膜增生、滑膜血流信號(hào)、骨侵蝕、關(guān)節(jié)積液）評(píng)分及總分差異有顯著性（F=119.860～290.329，P＜0.05），兩兩比較顯示，高活動(dòng)組＞中活動(dòng)組＞低活動(dòng)組＞緩解期組＞對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

2.2各組血清MMP-3、sPD-1比較

各組血清MP-3、sPD-1水平差異具有顯著性（F=283.520、189.457，P<0.05），兩兩比較顯示，高活動(dòng)組＞中活動(dòng)組＞低活動(dòng)組＞緩解期組＞對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.3肌骨超聲半定量總分及血清MMP-3、sPD-1對(duì)RA活動(dòng)性的預(yù)測(cè)價(jià)值肌骨超聲半定量總分、MMP-3、sPD-1預(yù)測(cè)RA活動(dòng)性的AUC分別為0.977、0.964、0.888。而三者聯(lián)合預(yù)測(cè)RA活動(dòng)性的AUC為0.986，靈敏度為95.3%，特異度為100.0%。三者聯(lián)合預(yù)測(cè)RA活動(dòng)性的AUC優(yōu)于sPD-1（Z=-3.395，P=0.001），MMP-3和肌骨超聲半定量總分預(yù)測(cè)的AUC也優(yōu)于sPD-1（Z=-2.462、-3.026，P=0.002）；各指標(biāo)的AUC其他兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4、圖1。

3討論

RA是由于免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊關(guān)節(jié)內(nèi)的正常組織，導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵直和變形等癥狀。RA對(duì)病人的生活會(huì)產(chǎn)生很大的影響。由于關(guān)節(jié)的疼痛和腫脹，病人可能會(huì)感到難以進(jìn)行日?；顒?dòng)和工作[7]。肌骨超聲是一種常規(guī)超聲診斷設(shè)備，可用于肌肉、骨骼及關(guān)節(jié)相關(guān)疾病的診斷。

本研究結(jié)果顯示，RA病人疾病活動(dòng)度越高，其肌骨超聲半定量評(píng)分越高，與桂冬冬等[8]的研究結(jié)果一致。李超等[9]研究也指出，肌骨超聲半定量分級(jí)可反映關(guān)節(jié)受累情況，與RA活動(dòng)性密切相關(guān)，可作為評(píng)估與診斷的重要工具，這可能與滑膜增生和積液等病理變化有關(guān)[10]。疾病活動(dòng)度高說(shuō)明RA病情活躍，炎癥反應(yīng)明顯，關(guān)節(jié)局部的血流量增加，這種情況下行肌骨超聲檢查，可能會(huì)觀察到更多的滑膜增生和積液[11]。MMP-3是一種能夠降解多種基質(zhì)成分的蛋白水解酶，在RA中，它參與了軟骨降解的過(guò)程。在RA的病理過(guò)程中，滑膜增生和淋巴細(xì)胞浸入會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的破壞和骨侵蝕，從而使MMP-3水平升高[12]。有研究顯示，MMP-3在RA病人血清和關(guān)節(jié)液中的水平均顯著升高，而且與RA的嚴(yán)重程度和活動(dòng)度有關(guān)[13]。sPD-1是程序性死亡受體-1（PD-1）的剪切變體，有研究發(fā)現(xiàn)，sPD-1在RA病人的血清中升高，并與RA的活動(dòng)度和炎癥水平相關(guān)[14]。RA病人疾病活動(dòng)度越高，MMP-3和sPD-1水平越高，這可能是由于炎癥反應(yīng)加劇，導(dǎo)致更多的軟骨降解和免疫反應(yīng)，從而使這些指標(biāo)的水平升高。有研究指出，CRP水平與機(jī)體炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度相關(guān)[15]。MMP-3是一種廣泛參與基質(zhì)降解的蛋白水解酶，在RA中扮演了破壞軟骨的關(guān)鍵角色[16]。研究表明，MMP-3在RA病人血清與關(guān)節(jié)液中的水平均顯著升高，且與疾病的嚴(yán)重程度和活動(dòng)度緊密相關(guān)[17]。另一方面，sPD-1作為PD-1的剪切變體，其血清水平的升高亦被證實(shí)與RA的活動(dòng)度和炎癥水平存在正相關(guān)關(guān)系[18]。這兩種生物標(biāo)志物的聯(lián)合分析，不僅加深了我們對(duì)RA病理機(jī)制的理解，也為疾病活動(dòng)性的評(píng)估提供了有力支持。監(jiān)測(cè)這些與炎癥密切相關(guān)的生物標(biāo)志物及超聲表現(xiàn)，可以更為準(zhǔn)確地把握RA的病情動(dòng)態(tài)。

ROC曲線分析顯示，肌骨超聲半定量分級(jí)和血清MMP-3、sPD-1與RA病人疾病活動(dòng)度密切相關(guān)，三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)RA活動(dòng)性具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。RA是一種慢性自身免疫性疾病，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥和骨侵蝕。在疾病的早期階段，往往存在滑膜炎癥和水腫，這些表現(xiàn)在肌骨超聲檢查中可以被發(fā)現(xiàn)。半定量分級(jí)總分能夠反映炎癥的嚴(yán)重程度，對(duì)于預(yù)測(cè)RA的活動(dòng)性具有一定的價(jià)值[15]。MMP-3和sPD-1是兩種與RA病理生理有關(guān)的生物標(biāo)志物。MMP-3參與降解關(guān)節(jié)軟骨和基質(zhì)，在RA病人中可能過(guò)度表達(dá)。sPD-1則是一種細(xì)胞表面分子，參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，在RA病人中也可能過(guò)度表達(dá)[16]。本研究進(jìn)一步通過(guò)ROC曲線分析證實(shí)，肌骨超聲半定量分級(jí)、MMP-3及sPD-1三者聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)RA活動(dòng)性的預(yù)測(cè)價(jià)值顯著高于單一指標(biāo)。該結(jié)果不僅為RA的臨床診斷提供了更為全面的評(píng)估體系，也為制定個(gè)性化治療方案、優(yōu)化疾病管理策略提供了科學(xué)依據(jù)。

綜上所述，肌骨超聲半定量分級(jí)和血清MMP-3、sPD-1與RA病人疾病活動(dòng)度密切相關(guān)，三者聯(lián)合對(duì)RA活動(dòng)性具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。但本研究樣本量相對(duì)較少，加之所有病人均來(lái)自同一醫(yī)院，結(jié)論可能存在一定偏差，尚需開展大樣本、多中心研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論的可靠性。

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（本文編輯周曉彬）