［摘要］目的探討B(tài)細(xì)胞淋巴瘤-2（Bcl-2）在老年女性乳癌組織中的表達(dá)及其與病人臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系。

方法采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)92例老年女性乳癌組織中Bcl-2蛋白的表達(dá)，分析Bcl-2蛋白在老年女性乳癌組織中表達(dá)與病人臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系。

結(jié)果Bcl-2蛋白在老年女性乳癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率為80.4%。Bcl-2的表達(dá)與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、組織學(xué)分級(jí)和脈管瘤栓相關(guān)（χ2=4.459～11.607，P＜0.05）。分子特征分析結(jié)果顯示，Bcl-2表達(dá)與病人的雌激素受體、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2表達(dá)和分子分型相關(guān)（χ2=14.572～19.390，P＜0.05）。生存分析顯示，Bcl-2的表達(dá)與病人無(wú)進(jìn)展生存率及總生存率無(wú)關(guān)（P＞0.05）。

結(jié)論檢測(cè)Bcl-2蛋白的表達(dá)對(duì)于判斷老年女性乳癌預(yù)后和指導(dǎo)治療具有臨床參考價(jià)值。

［關(guān)鍵詞］乳腺腫瘤；老年人；基因，bcl-2；預(yù)后；免疫組織化學(xué)；病理學(xué)，臨床

［中圖分類號(hào)］R737.9；R365

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A

［文章編號(hào)］2096-5532（2024）04-0513-05doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.136

［開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20240927.1331.003;2024-09-2908：29：53

Expression and clinical significance of B-cell lymphoma-2 protein in breast cancer tissue of elderly female patients

JIANG Nan， WANG Xin， MA Ping， ZHANG Guofen， LI Xiangli

（Department of Thoracic Surgery， Beijing Chest Hospital， Capital Medical University， Beijing 101149， China）; ［Abstract］ObjectiveTo investigate the expression of B-cell lymphoma-2 （Bcl-2） in the breast cancer tissue of elderly female patients and its association with the clinicopathological features and prognosis of patients.

MethodsImmunohistochemistry was used to measure the expression of Bcl-2 protein in the breast cancer tissue samples of 92 elderly female patients， and its asso-

ciation with clinicopathological features and prognosis was analyzed.

ResultsThe positive expression rate of Bcl-2 was 80.4% in the breast cancer tissue samples of elderly female patients. The expression of Bcl-2 was associated with tumor size， lymph node metastasis， TNM stage， histological grading， and vascular tumor thrombus （χ2=4.459-11.607，P<0.05）. The analysis of molecular characteristics showed that the expression of Bcl-2 was associated with estrogen receptor， Her-2， and molecular typing （χ2=14.572-19.390，P<0.05）. The survival analysis showed that the expression of Bcl-2 was not associated with progression-free survival rate or overall survival rate （P>0.05）.

ConclusionThe measurement of the expression of Bcl-2 protein in breast cancer tissue has a clinical reference value in predicting the prognosis of elderly female patients with breast cancer and guiding the treatment of such patients.

［Key words］breast neoplasms; aged; genes， bcl-2; prognosis; immunohistochemistry; pathology， clinical

乳癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，已經(jīng)取代肺癌成為全球第一大癌癥類型，2020年全球新增病例226萬(wàn)[1]。乳癌也是我國(guó)女性最常見(jiàn)的癌癥類型[2-4]。隨著社會(huì)人口老齡化的加劇，老年女性乳癌病人總數(shù)日益增多[5]，總體死亡率較高，老年女性乳癌已逐漸成為乳癌診療領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)。腫瘤的發(fā)生是多基因參與和協(xié)同作用的結(jié)果，多種癌基因和抑癌基因與乳癌的預(yù)后密切相關(guān)[6]。參與細(xì)胞凋亡的B細(xì)胞淋巴瘤-2（Bcl-2）基因與乳癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)[7-8]。然而，Bcl-2蛋白在老年女性乳癌組織中的研究相對(duì)較少。本研究采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)Bcl-2蛋白在老年女性乳癌組織中的表達(dá)，分析其表達(dá)與病人臨床病理特征的關(guān)系及對(duì)生存預(yù)后的影響，旨在探討B(tài)cl-2在老年女性乳癌診斷、治療及預(yù)后評(píng)估中的作用。

1材料和方法

1.1標(biāo)本及其來(lái)源

選取2011年8月—2019年7月清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科收治的92例老年女性乳癌病人作為研究對(duì)象，病人年齡65～91歲，平均（72.9±6.3）

歲。研究對(duì)象一般特征見(jiàn)表1。所有病人均經(jīng)手術(shù)切除乳房，獲取92例蠟塊組織標(biāo)本，其中原位癌7例，浸潤(rùn)性癌85例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①女性，年齡≥65歲；②病理結(jié)果為乳癌；③術(shù)前未行化療、放療、內(nèi)分泌治療等新輔助治療；④臨床病理資料完整；⑤隨訪資料完整；⑥未合并其他惡性腫瘤。對(duì)所有92例老年女性乳癌病人定期進(jìn)行生存隨訪，生存數(shù)據(jù)主要是通過(guò)查閱住院系統(tǒng)電子病歷、門診系統(tǒng)電子病歷以及與病人和（或）其親屬的電話訪談收集的。隨訪時(shí)間24～135個(gè)月，中位隨訪時(shí)間71.5個(gè)月，隨訪時(shí)間截至2022年11月。本研究經(jīng)清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)且所有病人及家屬均知情同意。

1.2免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)Bcl-2表達(dá)

采用SP法對(duì)組織切片進(jìn)行染色，Bcl-2抗體購(gòu)于北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。蠟塊切片、脫蠟、水化后，滅活內(nèi)源性過(guò)氧化物酶，高壓熱抗原修復(fù)（EDTA，pH=8.0），滴加Bcl-2抗體（ZM-0010，1∶100），4 ℃孵育過(guò)夜，37 ℃孵育2 h，滴加二抗，室溫避光孵育30 min，37 ℃孵育30 min，二氨基聯(lián)苯胺（DAB）避光顯色，蘇木精復(fù)染，透明，封片。以Bcl-2陽(yáng)性的扁桃體組織作為陽(yáng)性對(duì)照，以磷酸鹽緩沖溶液（PBS）代替一抗作為陰性對(duì)照。

1.3免疫組織化學(xué)結(jié)果判定

Bcl-2免疫組織化學(xué)染色結(jié)果判定參照文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)[9]：細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)棕黃色或棕褐色顆粒為陽(yáng)性。在陽(yáng)性區(qū)域隨機(jī)選擇5個(gè)高倍鏡視野，對(duì)Bcl-2的陽(yáng)性強(qiáng)度及陽(yáng)性細(xì)胞比例進(jìn)行評(píng)分。①染色強(qiáng)度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)著色0分，淺黃色1分，棕黃色2分，棕褐色3分；②陽(yáng)性細(xì)胞比例評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)陽(yáng)性細(xì)胞為0分，陽(yáng)性細(xì)胞＜10%為1分，陽(yáng)性細(xì)胞10%～50%為2分，陽(yáng)性細(xì)胞51%～75%為3分，陽(yáng)性細(xì)胞＞75%為4分。染色總評(píng)分=陽(yáng)性細(xì)胞比例評(píng)分×染色強(qiáng)度評(píng)分。染色總評(píng)分≥4分為陽(yáng)性，＜4分為陰性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用Pearson χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier生存分析法（Log-rank檢驗(yàn)）進(jìn)行生存分析。以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1Bcl-2在老年女性乳癌組織中的表達(dá)

老年女性乳癌組織中Bcl-2主要表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)。 92例老年女性乳癌病人中，Bcl-2的陽(yáng)性表達(dá)率為80.4%（74/92）。見(jiàn)圖1。

2.2Bcl-2與臨床病理特征的關(guān)系

腫瘤直徑≤2 cm、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期為0～Ⅰ期、組織學(xué)Ⅰ或Ⅱ級(jí)、無(wú)脈管瘤栓的老年女性乳癌病人癌組織中Bcl-2的表達(dá)率分別顯著高于腫瘤直徑＞2 cm、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期、組織學(xué)Ⅲ級(jí)、有脈管瘤栓的病人（χ2=4.459～11.607，P＜0.05），而Bcl-2表達(dá)與病人的年齡、腫瘤部位和病理類型無(wú)關(guān)（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.3Bcl-2與分子特征的關(guān)系

雌激素受體（ER）陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（Her-2）陰性、Luminal A型或Luminal B型的老年女性乳癌病人癌組織中Bcl-2的陽(yáng)性表達(dá)率分別顯著高于ER陰性、Her-2陽(yáng)性、Her-2過(guò)表達(dá)型的病人（χ2=14.572～19.390，P＜0.05），而Bcl-2的表達(dá)與孕激素受體（PR）和Ki-67表達(dá)無(wú)關(guān)（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.4Bcl-2表達(dá)與老年女性乳癌病人術(shù)后生存時(shí)間的關(guān)系

對(duì)92例老年女性乳癌病人進(jìn)行生存分析，結(jié)果顯示，Bcl-2陽(yáng)性組的3年無(wú)進(jìn)展生存率 （PFS）為89.2%，5年P(guān)FS為86.5%，總PFS為81.1%；Bcl-2陰性組的3年P(guān)FS為88.9%，5年P(guān)FS為83.3%，總PFS為83.3%，兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.005，P=0.946）。見(jiàn)圖2A。Bcl-2陽(yáng)性組的3年總生存率（OS）為95.9%，5年OS為94.6%，總OS為82.4%；Bcl-2陰性組病人的3年P(guān)FS為88.9%，5年P(guān)FS為83.3%，總PFS為83.3%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.438，P=0.508）。見(jiàn)圖2B。

3討論

研究表明，我國(guó)老年女性乳癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，70～74歲已經(jīng)成為乳癌發(fā)病年齡的第二高峰[10-11]，且年齡越大，預(yù)后越差[12-13]。作為乳癌病人中的特殊群體，老年女性乳癌病人的臨床病理特征具有特殊性。乳癌是一種高度異質(zhì)性腫瘤，其疾病發(fā)展是一個(gè)多基因參與、多階段演變的復(fù)雜生物學(xué)過(guò)程[14]。乳癌的發(fā)生不僅與某些原癌基因和腫瘤抑制基因的突變、缺失或激活有關(guān)，也與細(xì)胞凋亡的抑制有關(guān)[15]。Bcl-2基因是一種抗凋亡基因，其表達(dá)通過(guò)變更或移位而增強(qiáng)[16-18]，其表達(dá)產(chǎn)物對(duì)多種因素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡具有抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)，參與細(xì)胞凋亡的Bcl-2基因產(chǎn)物在淋巴造血組織、腎癌、胃癌、乳癌及神經(jīng)膠質(zhì)瘤中均有表達(dá)[19]，Bcl-2基因與腫瘤細(xì)胞的增殖密切相關(guān)。此外，Bcl-2也是調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬的重要因子，其在腫瘤中過(guò)表達(dá)可減少細(xì)胞的自噬活性，并結(jié)合其抗凋亡作用維持癌細(xì)胞的生存[20-23]。理論上，Bcl-2蛋白可以抑制凋亡，減少自噬并使腫瘤細(xì)胞永生化。Bcl-2表達(dá)越強(qiáng)，細(xì)胞生長(zhǎng)越快，惡性程度越高，越容易發(fā)生浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后越差。但當(dāng)Bcl-2基因在乳癌中高表達(dá)時(shí)，總體結(jié)果確實(shí)與更好的病理生物學(xué)行為相關(guān)[24-28]。ZINKEL等[29]研究表明，Bcl-2基因不僅

能抑制細(xì)胞凋亡，還可以延長(zhǎng)細(xì)胞周期，從而延緩腫瘤細(xì)胞的增殖。KE等[30]研究發(fā)現(xiàn)，Bcl-2高表達(dá)可以減弱乳癌細(xì)胞的擴(kuò)散和遷移能力。上述研究結(jié)果可能部分解釋了為什么乳癌組織中Bcl-2的高表達(dá)與更好的病理生物學(xué)行為相關(guān)。

國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期較早、組織學(xué)分級(jí)較低以及腫瘤較小的腫瘤中Bcl-2高表達(dá)的比例較高[9，24，31-32]。本文研究結(jié)果顯示，Bcl-2的表達(dá)與腫瘤較大、有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期晚、組織學(xué)分級(jí)高、有脈管瘤栓等預(yù)后較差因素呈負(fù)相關(guān)。與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果一致，Bcl-2在老年女性乳癌組織中的高表達(dá)與較好的臨床病理特征及預(yù)后密切相關(guān)。對(duì)Bcl-2與生存預(yù)后相關(guān)性研究顯示，Bcl-2陽(yáng)性病人的PFS和OS均明顯優(yōu)于Bcl-2陰性病人[9，24]。另有研究結(jié)果表明，三陰性乳癌中的Bcl-2高表達(dá)預(yù)示著病人預(yù)后不良[33]。本研究中Bcl-2陽(yáng)性和陰性老年女性乳癌病人的PFS及OS均無(wú)明顯差異。這可能與樣本量較小以及老年人的治療依從性較差有關(guān)。

MELELLA等[34]研究結(jié)果表明，雌激素可以刺激乳癌細(xì)胞系MCF-7中Bcl-2的表達(dá)，提示Bcl-2蛋白在ER陽(yáng)性乳癌中的表達(dá)受雌激素的調(diào)節(jié)。VAN等[31]研究發(fā)現(xiàn)Bcl-2在ER陽(yáng)性乳癌組織中表達(dá)更高。ER在乳癌組織中的高表達(dá)提示腫瘤分化高，惡性程度低，對(duì)內(nèi)分泌治療敏感等[32]。李娟等[9]和HWANG等[24]等研究發(fā)現(xiàn)，Bcl-2在Her-2陰性的乳癌組織中表達(dá)明顯增高。Her-2參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤增殖分化，其過(guò)度表達(dá)提示惡性程度高，預(yù)后不良[28]。TAWFIK等[33]和KOLA-

CINSKA等[35]研究發(fā)現(xiàn)，Bcl-2在Luminal A型乳癌組織中明顯高表達(dá)。本文研究結(jié)果顯示，Bcl-2蛋白在ER陽(yáng)性、Her-2陰性和Luminal A型乳癌組織中均高表達(dá)，與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果基本一致。因此，Bcl-2在老年女性乳癌組織中的高表達(dá)提示對(duì)內(nèi)分泌治療敏感且預(yù)后良好。

本研究存在下列不足和缺陷：①樣本量小，研究結(jié)果可能存在一定偏差；②單中心研究有一定局限性；③入組病例時(shí)間跨度較大，治療方案存在一定差異。未來(lái)將進(jìn)一步開展多中心研究，在短時(shí)間內(nèi)獲得足夠的樣本，以減少上述原因造成的局限性。

綜上所述，Bcl-2蛋白與乳癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在老年女性乳癌中，Bcl-2高表達(dá)與更好的臨床病理特征呈正相關(guān)，預(yù)示預(yù)后更好。檢測(cè)乳癌組織中Bcl-2蛋白的表達(dá)對(duì)于判斷老年女性乳癌預(yù)后和指導(dǎo)治療具有臨床參考價(jià)值。

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（本文編輯牛兆山）