摘 要： 亨尼帕病毒（Henipavirus，HNV）是一類重要的新發(fā)人獸共患病原，經(jīng)接觸、口鼻傳播感染可引發(fā)呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，死亡率高達75%。HNV屬于副黏病毒科單股負鏈RNA包膜病毒，隨著環(huán)境變化，新的亞型不斷涌現(xiàn)，傳播范圍逐漸擴大，嚴重威脅全球公共衛(wèi)生安全、經(jīng)濟發(fā)展與社會穩(wěn)定。然而，其致病機制尚不清楚，預防疫苗及治療藥物也未上市，引起WHO高度關注，HNV疫苗與藥物研發(fā)列入需要緊急研發(fā)藍圖清單。本文通過對HNV的病原學特征、編碼蛋白的結(jié)構和功能、致病機制進行總結(jié)，為研制有效干預HNV感染的藥物和疫苗提供思路。

關鍵詞： 亨尼帕病毒；病原學；編碼蛋白；致病機制

中圖分類號： S852.659.5

文獻標志碼：A

文章編號： 0366-6964（2024）09-3802-10

Progress on the Characteristics of Virus-encoded Proteins and Pathogenic Mechanism of

Henipavirus

WANG" Fangzhou" TAN" Lingyun2， LI" Yan2， GU" Hongjing2*， WANG" Hui1，2*

（1.Institute of Public Health， Mudanjiang Medical College， Mudanjiang 157011，" China;

2.State Key Laboratory of Pathogens and Biosecurity， Institute of Microbiology and

Epidemiology， Academy of Military Medical Sciences， Beijing 100071，" China）

Abstract：" Henipavirus （HNV） is an important new class of zoonotic pathogens， which can cause respiratory and neurological diseases through contact， oral and nasal transmission， and the mortality rate is as high as 75%. HNV belongs to the negative stranded single-stranded RNA envelope virus of the paramyxoviridae family. With the change of environment， new virus subtypes continue to emerge and the spread of the scope gradually expands， which seriously threatens global public health security， economic development and social stability. However， the pathogenic mechanism of infection is not clear， and preventive vaccines and therapeutic drugs have not been marketed， which has aroused great concern from WHO， and the research and development of vaccines and drugs has been included in the list of blueprints that require urgent research and development. This review summarizes the etiological characteristics， structure and functions of the encoded proteins， and pathogenic mechanism of HNV， so as to provide ideas for the development of drugs and vaccines for effective intervention in HNV infection.

Key words： henipavirus; aetiology; encoded protein; pathogenesis

*Corresponding authors：" WANG Hui， E-mail： geno0109@vip.sina.com; GU Hongjing， E-mail： ghj0048@163.com

亨尼帕病毒屬（Henipahviruses）是2002年由國際病毒分類委員會（The International Committee on Taxonomy of Viruses，ICTV），將亨德拉病毒（Hendra virus，HeV）和尼帕病毒（Nipah virus，NiV）歸類命名的新病毒屬。亨尼帕病毒（Henipavirus，HNV）是一類有包膜、未分段、單股負鏈RNA病毒，其形態(tài)多樣，多呈球型、絲狀，病毒粒子大小范圍為120～500 nm［1］。HNV通過接觸、口鼻等途徑傳播感染導致人類和動物呼吸、神經(jīng)等多系統(tǒng)器官衰竭，其中，人的死亡率接近75％［2］，屬于生物安全4級（BSL-4）防控人獸共患病原，被世界衛(wèi)生組織（WHO）列入優(yōu)先研究名單。

自HNV發(fā)現(xiàn)至今的近30年期間，WHO幾乎每年都會報道其區(qū)域性暴發(fā)的感染病例。由于其自然宿主廣泛（蝙蝠、鼩鼱、嚙齒類動物等），隨著病毒宿主協(xié)同進化，不斷涌現(xiàn)出新病毒種類，如雪松病毒（Cedar virus， CedV）、加納蝙蝠病毒（也稱庫馬西病毒）（Ghanaian bat virus， GHV）、墨江病毒（Mojiang virus， MojV）、瑯琊病毒（Langya virus， LayV）等［3-6］。而針對HNV研發(fā)的治療性藥物、預防性疫苗尚未上市，可見其疫情防控面臨著嚴峻的挑戰(zhàn)，嚴重威脅畜牧業(yè)發(fā)展，乃至人類公共衛(wèi)生安全。本文通過對HNV的病原學特征、編碼蛋白的結(jié)構和功能、致病機制研究進展進行總結(jié)，為研制有效的疫苗和藥物及其防控提供參考。

1 HNV病原學特征

亨尼帕病毒屬于單分子負鏈病毒目（Order Mononegavirales）、副黏病毒科（Family Paramyxoviridae），其基因組長度比其他副黏病毒基因組長15% 左右，約為18 kb［7］。此外，基因組符合“六倍法則”，即核苷酸的總數(shù)是6的倍數(shù)，此類病毒往往復制效率不高［8］。HNV包括6個開放閱讀框（open reading frames，ORFs），基因組按照3′-N-P-M-F-G-L-5′順序依次排列，分別編碼核衣殼蛋白（N）、磷蛋白（P）、基質(zhì)蛋白（M）、融合糖蛋白（F）、附著糖蛋白（G）和大蛋白（也稱聚合酶）（L）共6種結(jié)構蛋白［7］。值得關注的是P基因通過特殊的轉(zhuǎn)錄過程及替代ORFs提供三種非結(jié)構蛋白 V、W 和 C蛋白（圖1）。

HNV完整的病毒顆粒由核酸、衣殼、包膜、刺突等結(jié)構組成，HNV衣殼主要由N蛋白組成，衣殼內(nèi)包裹著N、P、L蛋白結(jié)合單鏈RNA（single strand RNA，ssRNA）組成的核糖核蛋白復合物（ribonucleoprotein complexes，RNPs）。病毒衣殼沿著軸心進行螺旋排列，衣殼呈中空的圓筒狀。衣殼外圍是由脂質(zhì)和M蛋白組成的脂質(zhì)雙層包膜，包膜上的突起結(jié)構由F、G糖蛋白組成，稱為刺突。不過HNV刺突形態(tài)也已被觀察到不一定完全相同，如HeV呈現(xiàn)雙邊緣性刺突，而NiV病毒具有單邊緣的突起［9］。

HNV對存活環(huán)境較為敏感，溫度、干燥度、pH都能影響其存活，高溫和高干燥度會使HNV存活時間大大縮短，pH偏酸或偏堿都不利于HNV生存。通常情況下，HNV半衰期僅限于幾個小時，存活時間很短，因此只有與受感染的動物密切接觸或在動物排泄后不久接觸其受污染的物質(zhì)才可能被感染。但是在最佳條件下，HNV可持續(xù)存活數(shù)天，如在22℃條件下，pH中性的果蝠尿液中存活4 d以上仍具有傳染性［10］。根據(jù)確診患者的病情表明豬的分泌物或排泄物至少在數(shù)小時甚至數(shù)天內(nèi)仍具有傳染性。值得注意的是，HNV還可通過污染食品從而傳染給人，如孟加拉國的NiV溢出事件就歸因于受污染的食品［11］。HNV容易被肥皂、洗滌劑和一般的化學消毒劑，如次氯酸鈉等滅活［12］。

2 HNV編碼蛋白的結(jié)構與功能

2.1 G蛋白

附著糖蛋白G全長約602個氨基酸，大小為67 ku左右。G蛋白是典型的 II 型跨膜蛋白，由 N 端細胞質(zhì)尾部結(jié)構域、疏水跨膜結(jié)構域、C 端胞外結(jié)構域組成，其中 C 端胞外結(jié)構域由莖結(jié)構域和具有受體結(jié)合功能活性的球狀頭部結(jié)構域組成（圖2）。從球狀頭部晶體結(jié)構可以觀察到球狀頭部折疊為一個 β-螺旋槳，其中心空腔由六個葉片包圍，葉片本身由四個反平行的 β 片組成，β-螺旋槳的形狀是由每個葉片的 β 片之間的二硫鍵與整個球頭結(jié)構域的 N 端和 C 端之間的二硫鍵維持［13］。

Wang等［14］利用冷凍電鏡首次解析出NiV G蛋白呈現(xiàn)同源四聚體的胞外結(jié)構域結(jié)構，卻展現(xiàn)出3種不同折疊模式的單倍體構造，同時通過建立 NiV G 胞外域四聚體的復合模型預測出在副黏病毒的結(jié)合蛋白中與膜融合相關的全新結(jié)構域Neck域。G蛋白展現(xiàn)出四個獨立且結(jié)構完整的頭部受體結(jié)合域，但在自然感染過程中只有一個頭部受體結(jié)合域?qū)⑵涫荏w結(jié)合位點定向到宿主細胞表面，與宿主細胞膜上的受體結(jié)合而發(fā)揮作用，而其他三個位點轉(zhuǎn)向病毒膜方向無法與宿主細胞表面的受體結(jié)合，其機制尚不清楚。Voigt等［15］發(fā)現(xiàn)GHV G 蛋白功能結(jié)構域?qū)?GHV G 表面表達和啟動 GHV F 融合活性有很大影響，C 端胞外結(jié)構域是影響GHV G 在細胞內(nèi)保留導致表達少的重要結(jié)構原因，此外細胞質(zhì)尾部結(jié)構域是調(diào)節(jié) GHV F 的融合能力的關鍵結(jié)構域。

G蛋白通過球狀頭部結(jié)構域與特定宿主細胞受體結(jié)合，在HNV入侵階段發(fā)揮重要作用。Priyadarsinee等［16］證實Ephrin家族的ephrin B2、ephrin B3蛋白均是HNV的細胞受體，而且ephrin B2在 HNV 糖蛋白中的穩(wěn)定性更高。ephrin B2與ephrin B3序列高度保守、在哺乳動物中分布范圍廣泛，為HNV宿主多樣性提供合理的解釋。此外，Pryce等［17］的研究發(fā)現(xiàn)，CedV-G蛋白利用ephrin B1的分子特異性的關鍵區(qū)域與ephrin B2的保守區(qū)域，而并非ephrin B3，揭示出了新的ephrin B1受體和CedV不同的病毒受體結(jié)合模式。同時，Rissanen等［18］通過對MojV-G蛋白的分析發(fā)現(xiàn)，MojV-G缺乏 ephrin 識別位點，因此MojV不利用Ephrin家族受體，表明MojV具有獨特的宿主細胞進入途徑。不僅如此，Laing等［19］數(shù)據(jù)顯示，CedV-G蛋白可以與鼠源ephrin A1結(jié)合，無法與人源ephrin A1結(jié)合，為CedV無法實現(xiàn)鼠-人跨種傳播及其非致病性提供了證據(jù)。由此可知，人們似乎可以發(fā)現(xiàn)宿主來源為蝙蝠的HNV細胞受體為ephrin受體，然而非蝙蝠來源的HNV不能使用ephrin作為進入受體，其具體機制尚不明確。基于以上，粟碩團隊［20］利用系統(tǒng)發(fā)育學與選擇分析和結(jié)構生物學相結(jié)合，鑒定出NiV G 蛋白中可調(diào)節(jié)受體結(jié)合親和力的關鍵位點，為后續(xù)的藥物研發(fā)提供參考。Wang等［14］還通過疫苗接種動物血清的研究，發(fā)現(xiàn)多個針對NiV-G蛋白受體結(jié)合域的特異性抗體，同時通過抗原去除試驗證實其抗原效力基本上僅來源于受體結(jié)合域。

有研究發(fā)現(xiàn)，正是G蛋白球狀頭部和莖部結(jié)構域的聯(lián)合作用，激活了F蛋白并觸發(fā)膜融合。Yeo等［21］通過免疫共沉淀技術和細胞-細胞融合測定發(fā)現(xiàn)G蛋白頭部和莖部相互作用是調(diào)節(jié) HNV 融合的關鍵，首先頭部發(fā)生了兩種構象變化（區(qū)域9和區(qū)域4N），隨后其莖部結(jié)構域發(fā)生一種構象變化并暴露結(jié)合位點從而啟動膜融合。但與許多其他副黏病毒不同的是，HNV G 蛋白既不具有血凝素活性，也不具有神經(jīng)氨酸酶活性［22］。HNV G蛋白是在感染細胞表面暴露的唯一附著糖蛋白，被認為是介導病毒在宿主細胞上的特異性吸附和進入的關鍵因素，而且G蛋白表面表達可以作為評估新出現(xiàn)的HNV人獸共患風險的主要標志［23］。

2.2 F蛋白

融合糖蛋白F是全長約546個氨基酸的糖基化膜蛋白，大小約為61 ku，其天然結(jié)構是具有疏水性的同源寡聚三聚體。F蛋白是典型的 I 型融合糖蛋白，由C端胞內(nèi)結(jié)構域、跨膜結(jié)構域、N端胞外結(jié)構域組成。F 糖蛋白在融合過程中呈現(xiàn)不同的構象，融合前為無活性的前體F0，被宿主細胞組織蛋白酶 L 切割后產(chǎn)生由二硫鍵連接的F1與F2亞基組合而成的異二聚體，顯現(xiàn)出融合活性［24］。其中只有F1亞基發(fā)揮膜融合促進作用，其主要功能結(jié)構域包括切割后新的N端疏水性融合肽結(jié)構域、兩個七肽重復結(jié)構域（heptad repeat domains 1 and 2，HR1和HR2）、跨膜結(jié)構域（transmembrane domain，TMD）和細胞質(zhì)尾部結(jié)構域（圖2）。

F 蛋白通過促進病毒包膜與宿主細胞膜的融合，使病毒進入宿主細胞是其主要功能之一。G蛋白與受體的相互作用啟動F蛋白的融合活性后，觸發(fā)了F蛋白從融合前亞穩(wěn)態(tài)結(jié)構轉(zhuǎn)變到融合后的高度穩(wěn)定結(jié)構的不可逆構象變化，這些構象變化釋放的能量促進 F 蛋白進行膜融合。這個過程包括，1）暴露位于F1亞基N端的融合肽，使其插入相對應的靶細胞膜中形成亞穩(wěn)定的發(fā)夾前中間體（pre-hairpin intermediate，PHI）；2）PHI 中的HR1和HR2折疊在一起形成融合后的六螺旋束（six helix bundle，6 HB），這種六螺旋束發(fā)夾結(jié)構使得跨膜結(jié)構域與插入細胞膜的融合肽緊密排列，從而促進病毒包膜和細胞膜融合，副黏病毒膜融合一般發(fā)生在中性pH條件下［25］。

May等［26］通過冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）已經(jīng)觀察出LayV-F蛋白胞外域融合前和融合后構象結(jié)構，LayV-F 蛋白融合前和融合后的結(jié)構與其它HNV結(jié)構相比，差異主要顯示在其表面特性，尤其在融合前同源寡聚三聚體的頂點處，這可能有助于抗原變異性。F 蛋白具有良好的抗原表位暴露性，可刺激機體產(chǎn)生相應的中和抗體，此外與融合后 F 蛋白免疫效果相比，用融合前 F 蛋白免疫小鼠引起更高效價的中和抗體，揭示了融合前構象是 F 蛋白特異性免疫應答的主要靶標。Ahmad等［27］利用反向疫苗學從 LayV-F蛋白中篩選出最佳表位，設計了一種針對 LayV 的多表位疫苗，并且證實候選疫苗具有良好的理化性質(zhì)，抗原性和安全性。Dang等［28］和Byrne等［29］利用冷凍電子顯微鏡分別揭示了位于融合前 NiV-F 頂端表面上的抗原表位以及4個位于融合前 NiV-F 的側(cè)面和基底面的新中和敏感性抗原表位。

2.3 M蛋白

M蛋白是由352個氨基酸組成， 分子量約為40 ku的非糖基化蛋白。M蛋白作為病毒包膜的內(nèi)層結(jié)構，與脂質(zhì)以及G、F蛋白共同組成了完整的病毒包膜。M蛋白主要參與了病毒的組裝和出芽過程，病毒的所有結(jié)構成分必須被運輸?shù)浇M裝和出芽的特定地點，這個過程有兩個非常重要的步驟［30］：1）M蛋白分別與病毒G、F蛋白和核衣殼特異性相互作用，定向運輸病毒組分到感染細胞質(zhì)膜上的選定位點；2）這些組分必須在運輸、組裝過程中以有序的方式彼此相互作用，以啟動導致感染性病毒產(chǎn)生的出芽過程。其中，M蛋白的核定位可能是促進病毒粒子組裝和出芽的必要條件，而且有研究表明亨尼帕病毒屬不同成員的 M 蛋白具有不同程度的定位細胞核的能力［31］。NiV-M蛋白也被發(fā)現(xiàn)具有拮抗 I 型干擾素（IFN-I）反應的功能，與抑制先天免疫反應有關［32］。此外HeV-M 蛋白顯示含有 CD8+ T細胞表位，使用由 NiV- G、NiV- F 和 HeV- M 蛋白組成的 VLPs（virus-like particles）能誘導體液以及 CD8+T細胞介導的免疫應答，是有希望的候選疫苗之一［33］。

2.4 N蛋白

N蛋白由532個氨基酸組成，分子量約為58 ku。在純化后的病毒粒子中，N蛋白是含量最豐富的結(jié)構蛋白，包裹RNA基因組形成螺旋狀核衣殼。氨基酸序列具有高度保守性，HeV和NiV的N蛋白相似性高達92.1%，氨基酸序列的差異主要集中在C末端［34］。在病毒感染細胞后，N蛋白通過控制病毒基因轉(zhuǎn)錄和復制等過程，參與了病毒的合成和生長等重要生物學過程。雖然N蛋白刺激機體產(chǎn)生的抗體對病毒并沒有中和效力，但是產(chǎn)生抗體的時間早、抗體滴度高，因此常常作為病毒的抗體檢測抗原［35］。Mcnabb等［36］利用酵母表達系統(tǒng)表達的HeV-N蛋白可作為檢測抗原應用于IgM 抗體捕捉ELISA 檢測（IgM-antibody capture ELISA，Mac-ELISA）。此外N蛋白也可以阻止宿主IFN信號傳導反應，通過其IFN拮抗作用參與病毒致病性［37］。

2.5 L蛋白

L蛋白是由2 244個氨基酸組成的大蛋白，分子量約為 257 ku。L蛋白在HNV中是含量最少蛋白，氨基酸序列高度保守。L蛋白具有6個高度保守的功能結(jié)構域（I～VI），這是副黏病毒科成員共有的結(jié)構特征，且結(jié)構域II、III、IV主要包含RNA聚合酶活性所需的核苷酸結(jié)合位點和催化位點，而I、V、VI結(jié)構域則包含RNA依賴性RNA聚合酶所需的其他功能域［38-39］。由Poch等［40］提出的L蛋白的線性結(jié)構模型已經(jīng)得到證實，相對于其他病毒的L蛋白，HeV和NiV L蛋白具有一個更加保守的結(jié)構域III序列。L蛋白作為病毒的RNA依賴性RNA聚合酶， 具有RNA聚合酶活性， 在病毒的復制和轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮重要作用［35］。

2.6 P蛋白

P蛋白是一種分子量約為78 ku的膜蛋白，由約709個氨基酸組成。作為該病毒的重要結(jié)構蛋白之一，起到保護病毒基因組RNA的作用［35］。其次，HNV 作為一種負義 RNA 病毒，必須提供自己的聚合酶才能轉(zhuǎn)錄 mRNA 并復制其基因組，而P 蛋白作為聚合酶輔助因子，可協(xié)助HNV持續(xù)合成聚合酶并充當聚合酶和模板之間的紐帶將兩者連接起來，使新合成的病毒基因組和蛋白質(zhì)衣殼組裝成核衣殼［41］。Bruhn等［41］通過新構建的 NiV 雙順反子微基因組測定法，發(fā)現(xiàn)了兩個對聚合酶功能有重要作用的P蛋白結(jié)構域，而且發(fā)現(xiàn)該結(jié)構特征在副黏病毒中具有保守性。此外，P蛋白作為病毒磷酸化蛋白，具有干擾素抗性，能夠結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子STAT1（signal transducer and activator of transcription 1）阻斷干擾素信號通路，從而抑制宿主免疫反應［42］。

2.7 C、V、W蛋白

C、V、W蛋白是HNV的3種非結(jié)構蛋白，由P基因分別編碼在HNV的反義鏈上。除 CedV 外，所有 HNV 都具有高度保守的 mRNA 編輯位點，V 和 W 蛋白分別通過添加1個和2個非模板堿基G的轉(zhuǎn)錄編輯機制產(chǎn)生。C 蛋白是由 P 基因內(nèi)5′末端，使用一個獨立的翻譯起始部位的ORF編碼的，與毒力因子產(chǎn)生和病毒RNA合成有關。Lo等［43］通過免疫熒光法觀察NiV的P、V、W和C蛋白的的亞細胞位置，W蛋白被檢測到分布于細胞核中，而P、V和C在細胞質(zhì)中。

STAT1、STAT4是 STAT 轉(zhuǎn)錄因子家族的成員，是由 α/β 干擾素（IFN-α/β），干擾素γ（IFN-γ）和其他細胞因子和生長因子激活的 JAK/STAT 信號傳導途徑的關鍵組成部分。Keiffer等［44］發(fā)現(xiàn)，P、V 和 W 共有1個N端結(jié)構域，但有特異性的 Ｃ端，它們通過N端結(jié)合STAT1、STAT4，抑制干擾素誘導的STAT酪氨酸磷酸化，阻斷干擾素信號通路從而抑制宿主細胞免疫反應，并提示 W 蛋白是 NiV 感染細胞中 STAT1的顯性抑制劑。Satterfield等［45］通過研究在雪貂模型中重組 NiV V和 W 蛋白對 NiV 發(fā)病機制的影響，發(fā)現(xiàn)V 蛋白是導致發(fā)病的主要決定因素，W 蛋白調(diào)節(jié)宿主免疫反應的方式，決定疾病的進程。還有研究發(fā)現(xiàn)，HNV的 V 和 W除了是在感染過程中參與拮抗宿主免疫應答的輔助蛋白，還在體外抑制趨化因子的產(chǎn)生并調(diào)節(jié)體內(nèi)的炎癥反應［46-48］。HNV蛋白及主要功能總結(jié)見表1。

3 HNV致病機制

HNV進入到宿主體內(nèi)后，在感染初始階段可以在細支氣管的上皮細胞中觀察到HNV，在感染后期會傳播到肺的內(nèi)皮細胞，最后病毒進入血流進行傳播，到達腦、脾、肺和腎等器官。和其它包膜病毒類似，HNV也是通過吸附、入侵等過程感染宿主細胞，在宿主細胞內(nèi)完成蛋白合成和基因復制，最后裝配成成熟的病毒粒子通過出芽的方式離開宿主細胞［49］。

HNV的主要進入途徑是口鼻，感染過程起始于病毒對宿主細胞的吸附（圖3）。通過呼吸道進入人體后，HNV通常利用位于病毒粒子表面的G蛋白與呼吸系統(tǒng)中上皮細胞表面的ephrin受體結(jié)合，介導病毒附著到上皮細胞表面，但是HNV新亞型MojV也已發(fā)現(xiàn)不使用ephrin受體作為特異性受體［18］。然后由F蛋白介導病毒包膜與上皮細胞膜融合，進入上皮細胞，病毒脫殼后釋放RNPs到上皮細胞細胞質(zhì)中，并且在病毒RNA依賴性RNA聚合酶作用下開始轉(zhuǎn)錄和RNA復制，表達相應的病毒蛋白，產(chǎn)生新病毒顆粒。最后病毒顆粒在細胞膜或者細胞膜附近完成組裝并包裹復制的遺傳物質(zhì)RNA形成成熟的病毒，以出芽的形式被釋放出上皮細胞。此時由于大量病毒顆粒在受感染的呼吸道上皮細胞產(chǎn)生，從而可能導致嚴重的呼吸道癥狀出現(xiàn)。

在該階段，HNV抗原可以在呼吸道上皮和肺泡中特別是在II型肺泡上皮細胞中檢測到，同時白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素8（interleukin-8，IL-8）、CXC趨化因子10（CXC chemokineligand-10，CXCL10）、粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）等一些炎癥介質(zhì)在感染上皮細胞后被誘導和釋放［8］。在病程后期，HNV從呼吸道上皮細胞釋放后浸潤進入肺內(nèi)皮細胞。隨后病毒進入血流，以自由或以宿主白細胞結(jié)合的形式進行傳播，從而到達腦、脾、心和腎，病毒血癥導致這些器官的衰竭［49］。感染過程中有時可引發(fā)小血管和毛細血管的顯著血管炎，其特征為內(nèi)皮合胞體的形成，但大血管通常不受影響。在出現(xiàn)血管炎后，血小板活化并且血栓形成，在灰質(zhì)和白質(zhì)中可能顯示病毒包涵體和壞死現(xiàn)象。病毒可通過兩種途徑進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS），一是經(jīng)由大腦血管的血源性途徑；二是經(jīng)由嗅神經(jīng)的順行神經(jīng)途徑，因此神經(jīng)系統(tǒng)致病機制包括血管疾病和腦部直接感染的雙重機制。由于病毒感染CNS，血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）被破壞，引誘促炎因子如白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）產(chǎn)生，最終導致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)展［8］。

人體一旦發(fā)生HNV首次感染，并且病毒傳播導致全身性感染后，免疫應答會導致全身癥狀的出現(xiàn)。HNV疾病潛伏期7～14 d。在感染初期，呼吸道特別是支氣管和肺泡會受到影響，出現(xiàn)嚴重的流感樣疾病癥狀如發(fā)熱、厭食、咳嗽，伴有頭暈、頭痛、肌痛等。隨后該病可發(fā)展為意識混亂、反射異常、癲癇癥狀等神經(jīng)系統(tǒng)體征，導致急性間質(zhì)性肺炎（acute interstitial pneumonia，AIP）和急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、血管炎、腦膜炎和腦炎等嚴重疾病的出現(xiàn)［50-51］。

人嚴重HNV感染最終表現(xiàn)為三個方面，急性呼吸道疾病、嚴重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和突然死亡。即便患者康復，也可能再次感染復發(fā)為腦炎，而且復發(fā)性腦炎出現(xiàn)潛伏期可達數(shù)月甚至數(shù)年。HNV 感染復發(fā)的標志是在神經(jīng)元和神經(jīng)髓質(zhì)中具有廣泛病毒內(nèi)含物的匯合病變，會觸發(fā)嚴重的神經(jīng)元壞死，神經(jīng)膠質(zhì)增生，血管周圍袖帶和炎性浸潤癥狀［8］。

4 問題與展望

近幾十年來，亨尼帕病毒由于其高致死率，病毒種類眾多，宿主范圍廣泛，病毒變異頻繁而備受WHO關注。與此同時，全球氣候變暖、主要宿主區(qū)域性遷徙、病毒宿主協(xié)同進化等，極大提高病毒外溢風險，增加HNV全球大流行的可能，嚴重威脅人類健康與生命安全。因此洞悉病毒病原學特征，挖掘病毒編碼蛋白的結(jié)構與功能，闡明其致病機理，為HNV疫苗與藥物的研發(fā)難題提供解決思路。但對于HNV病毒成員間的進化關系，以及在不同宿主中的進化、適應過程還需進一步研究，而且通過找到影響抗原蛋白抗原變異的關鍵位點或者優(yōu)勢保護性抗原表位，對研發(fā)有效、有針對性的抗病毒藥物和疫苗至關重要。此外，HNV的基礎研究包括病毒的傳播途徑、病毒的分子結(jié)構、病原特征和致病機理等方面亟需進一步深入研究，為科學防控HNV提供依據(jù)。

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（編輯 白永平）