2023年3月，F(xiàn)DA批出3個(gè)新分子實(shí)體和1個(gè)新生物制劑，分別為治療偏頭痛藥品Zavzpret（zavegepant）、治療Rett綜合征藥品Daybue（trofinetide）、治療惡性皮膚癌藥物Zynyz（retifanlimab-dlwr）和治療活化磷酸肌醇3-激酶δ綜合征（activated phosphoinositide 3-kinase δ syndrome， APDS）藥品Joenja（leniolisib）。4月，F(xiàn)DA批出1個(gè)新分子實(shí)體，為治療肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis， ALS）藥物Qalsody（tofersen）。

1 Zavzpret（zavegepant）

Zavzpret為鼻腔噴霧劑，被批準(zhǔn)用于成人有或無(wú)先兆偏頭痛的急性治療，但不適用于偏頭痛的預(yù)防性治療。偏頭痛是一種以嚴(yán)重頭疼發(fā)作為特征的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，持續(xù)時(shí)長(zhǎng)可達(dá)4～72 h，伴有單側(cè)的中度至重度搏動(dòng)性頭痛癥狀，可導(dǎo)致惡心、嘔吐或聲音和光敏感（畏聲和畏光）。Zavzpret是第三代高親和力、高選擇性的小分子降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide， CGRP）受體拮抗劑。CGRP是一種血管舒張神經(jīng)肽，其釋放水平在偏頭痛發(fā)作時(shí)明顯增高，而且與頭痛程度正相關(guān)。Zavzpret通過(guò)可逆性地阻斷CGRP受體，抑制CGRP神經(jīng)肽的生物活性，從而抑制偏頭痛的發(fā)作。

2 Daybue（trofinetide）

Daybue為口服溶液，被批準(zhǔn)用于治療≥2歲Rett綜合征患者。Rett綜合征是一種復(fù)雜、罕見(jiàn)的遺傳性神經(jīng)發(fā)育障礙，是由位于X染色體上的甲基化結(jié)合蛋白2基因突變引起的。其特征是運(yùn)動(dòng)技能和語(yǔ)言逐漸喪失，主要影響女性。Daybue是一種新型的甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸鹽的合成類(lèi)似物，甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸鹽是胰島素樣生長(zhǎng)因子1裂解產(chǎn)生的天然存在的三肽，旨在通過(guò)減少神經(jīng)炎癥和支持突觸功能來(lái)治療Rett綜合征的核心癥狀。在動(dòng)物研究中，Daybue顯示可增加樹(shù)突分支和突觸可塑性信號(hào)。

3 Zynyz（retifanlimab-dlwr）

Zynyz為注射液，被加速批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性局部晚期Merkel細(xì)胞癌（Merkel cell carcinoma， MCC）的成年患者。MCC是一種罕見(jiàn)的侵襲性皮膚癌，通常在面部、頭部或頸部皮膚暴露區(qū)域出現(xiàn)紫紅色結(jié)節(jié)，惡性程度較高，進(jìn)展迅速，預(yù)后極差，其死亡率是皮膚黑色素瘤的2倍，而且極易出現(xiàn)復(fù)發(fā)（約50%）和轉(zhuǎn)移（約30%）。在出現(xiàn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的MCC患者中，預(yù)估的5年總生存率為14%。除了陽(yáng)光（紫外線）照射外，高齡（50歲以上）是MCC的另一個(gè)主要危險(xiǎn)因素，尤其是65歲以上的成年人中發(fā)病率正在迅速上升。隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors， ICIs）的興起和廣泛應(yīng)用，ICIs已成為MCC治療的重要手段。Zynyz是一種靶向程序性死亡受體1（programmed death-1， PD-1）的人源化免疫球蛋白G4單克隆抗體，它通過(guò)與PD-1結(jié)合，抑制PD-1介導(dǎo)的對(duì)免疫細(xì)胞活性的抑制，提高免疫細(xì)胞發(fā)現(xiàn)和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。

4 Joenja（leniolisib）

Joenja為口服片劑，被批準(zhǔn)用于治療≥12歲患者的APDS。APDS是一種罕見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷疾病，由被稱(chēng)為PIK3CD和PIK3R1的2個(gè)已識(shí)別基因之中任意一個(gè)發(fā)生變異而引起。這2個(gè)基因?qū)w內(nèi)免疫細(xì)胞的正常發(fā)育和功能至關(guān)重要。確診這種疾病的唯一方法是通過(guò)基因檢測(cè)。目前治療主要包括癥狀治療：預(yù)防性抗生素、免疫球蛋白替代和免疫抑制。Joenja是一種口服選擇性小分子磷酸肌醇3-激酶δ抑制劑，其靶向阻斷磷酸肌醇3-激酶δ蛋白，旨在抑制導(dǎo)致B細(xì)胞和T細(xì)胞調(diào)節(jié)異常的信號(hào)通路。

5 Qalsody（tofersen）

Qalsody為注射液，被加速批準(zhǔn)用于治療超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1， SOD1）突變所致的ALS患者。ALS是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，影響大腦和脊髓中的神經(jīng)細(xì)胞?；颊叽竽X和脊柱的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元會(huì)不斷死亡，導(dǎo)致肌肉無(wú)力和癱瘓，從無(wú)法行走到無(wú)法說(shuō)話、吞咽、呼吸，目前尚無(wú)特效藥。許多基因被認(rèn)為與ALS有關(guān)，其中攜帶SOD1基因突變的患者約占了2%。這些患者中大部分疾病進(jìn)展迅速，發(fā)病后甚至無(wú)法活過(guò)1年。Qalsody是一種反義寡核苷酸藥物，它可以與編碼SOD1的mRNA結(jié)合，造成其被核糖核酸酶RNase-H降解，進(jìn)而減少突變的SOD1蛋白生成。

（上海醫(yī)藥戰(zhàn)略發(fā)展研究院特約研究員 張建忠）