腫瘤放射性藥物正開辟腫瘤學(xué)新方向，有望實現(xiàn)副作用更少的靶向治療。

那是1896年1 月下旬的一個星期三早晨，美國芝加哥一家小型燈泡廠里，一位名叫羅斯 · 李（Rose Lee）的中年女性接受了當(dāng)時最前沿的創(chuàng)新醫(yī)療：X射線管被放置在她左乳房腫瘤上方，用高能粒子束穿透惡性腫塊，以實現(xiàn)治療。

羅斯 · 李的主治醫(yī)生后來寫道：“沒有歡慶喝彩，X射線療法就這樣誕生了?！?/p>

自誕生以來，放射治療已經(jīng)取得了長足進(jìn)步。鐳和其他放射性金屬的發(fā)現(xiàn)為給病患機(jī)體深處的腫瘤進(jìn)行高劑量輻射治療打開了大門。后來，質(zhì)子治療的引入讓醫(yī)生能夠精確引導(dǎo)輻射束直達(dá)腫瘤，從而減少輻射對周圍健康組織的損害。隨著醫(yī)學(xué)物理學(xué)、計算機(jī)技術(shù)和先進(jìn)成像技術(shù)的發(fā)展，這種精確性得到進(jìn)一步提高。

進(jìn)入新千年后，靶向放射性藥物的出現(xiàn)推動放療領(lǐng)域達(dá)到分子精度的新水平。這些藥物就像熱追蹤導(dǎo)彈一樣追擊癌癥，通過血液循環(huán)將自己的放射性彈頭直接送達(dá)腫瘤部位。

目前，只有少數(shù)放射療法可商業(yè)化供患者使用，針對前列腺癌和源自胰腺及胃腸道激素分泌細(xì)胞的腫瘤。不過隨著生物制藥行業(yè)主力開始大舉投入，療法選擇將越來越多。

2024年6月4日，阿斯利康公司斥資24億美元收購了新一代放射性藥物研發(fā)企業(yè)Fusion Pharmaceuticals，成為最新加入該領(lǐng)域的重量級企業(yè)。近幾個月來，百時美施貴寶和禮來公司也進(jìn)行了總價高達(dá)數(shù)十億美元的類似交易，而瑞士制藥巨頭諾華公司延續(xù)著自2018年開始的收購勢頭，2024年5月又宣布計劃支付10億美元預(yù)付款，用以收攬一家放射性藥物初創(chuàng)公司至麾下。

總部位于美國巴爾的摩的RAPID公司是一家致力于提供軟件和成像服務(wù)以支持放射性藥物開發(fā)的企業(yè)。公司創(chuàng)始人、約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院放射物理學(xué)家喬治 · 斯古羅斯（George Sgouros）指出，人們興趣激增，表明大家越發(fā)認(rèn)識到，放射性藥物提供了一種完全不同的癌癥治療方法。

然而，以不同方式治療癌癥也意味著應(yīng)對一系列獨(dú)特挑戰(zhàn)，特別是這些新療法的制造和定時分發(fā)要在放射性衰減前完成。如果想擴(kuò)大療法范圍，治療更多類型的癌癥，還需要利用新型的腫瘤殺傷粒子，找到更多合適的靶點(diǎn)。

美國知名投行韋德布什放射性藥物分析師戴維 · 尼倫加滕（David Nierengarten）表示：“這個領(lǐng)域有很大潛力，但還有很大進(jìn)步空間?！?/p>

原子之力

過去幾十年間，放射性碘一直是市場上唯一可用的放射性藥物。碘進(jìn)入體內(nèi)后，會被甲狀腺吸收，幫助摧毀頸部蝶形腺體中的癌細(xì)胞——這種治療技術(shù)創(chuàng)建于1940年代，至今仍被廣泛使用。

但該策略受限于靶向性，難以廣泛應(yīng)用到其他腫瘤類型上。

甲狀腺天然傾向于從血液中吸收碘，因為這種礦物質(zhì)以非放射性形式存在于許多食物里，是甲狀腺合成某些激素所必需的。

其他癌癥對放射性元素?zé)o法產(chǎn)生類似關(guān)聯(lián)。因此，研究人員必須設(shè)計能識別和抓住腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的特定蛋白質(zhì)的藥物，這些藥物隨后被進(jìn)一步改造為靶向載體，將放射性同位素（釋放核能的不穩(wěn)定原子）直接運(yùn)送到腫瘤部位。

第一批進(jìn)入市場的放射性藥物僅被用于獲取體內(nèi)組織影像。此類產(chǎn)品使用相對溫和、壽命較短的放射性同位素，能在正電子發(fā)射斷層顯像（PET）掃描中精準(zhǔn)照亮癌組織，幫助醫(yī)生更準(zhǔn)確地診斷和定位惡性細(xì)胞。這為配有更強(qiáng)效且致命的放射性有效載荷的放射性藥物鋪平了道路?，F(xiàn)在，它們的目標(biāo)不僅僅是成像，還要?dú)⑺滥[瘤細(xì)胞。

當(dāng)然，該策略要成為常規(guī)癌癥療法，仍需時日。

來昔決南釤（Quadramet）是第一種上市的將放射性同位素與細(xì)胞靶向分子相結(jié)合的療法，于1997年獲得美國監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)。它能姑息性緩解癌癥引起的骨痛，但無法縮小腫瘤。很少有臨床醫(yī)生愿意開這種藥。

21世紀(jì)初，兩種治療淋巴瘤的新藥問世。這兩種藥物都有放射性粒子，能靶向惡性血細(xì)胞上的標(biāo)記物CD20。不過這些藥物雖在臨床試驗中效果極佳，幫助絕大多數(shù)參與者縮小了腫瘤，但在臨床實踐中卻難以獲得廣泛認(rèn)可。相比之下，另一種同樣靶向CD20的非放射性藥物利妥昔單抗（Rituximab）展現(xiàn)出遠(yuǎn)超前兩者的競爭力，并最終導(dǎo)致這兩種藥物停產(chǎn)。目前這兩種藥物都無法供患者使用。

經(jīng)歷過商業(yè)挫折，人們對放射性藥物的興趣逐漸消散，相關(guān)投資也陷入停滯狀態(tài)。尼爾 · 班德（Neil Bander）是專注放射性藥物研發(fā)的初創(chuàng)企業(yè)Convergent Therapeutics的創(chuàng)始人兼首席科學(xué)官。他表示：“在那個年代，制藥公司看到放射性藥物就像見鬼一樣，唯恐避之不及。”

但還有大學(xué)在做相關(guān)努力，包括紐約威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院。班德在該醫(yī)學(xué)院工作了40年，從2000年開始試驗用放射性標(biāo)記的抗體藥物治療前列腺癌。這些藥物能夠結(jié)合前列腺癌細(xì)胞表面的一種受體蛋白，即前列腺特異性膜抗原（PSMA）。一旦結(jié)合，藥物就會被這些細(xì)胞內(nèi)化，并將放射性物質(zhì)直接送達(dá)腫瘤細(xì)胞的遺傳核心。班德與他人撰寫了一篇關(guān)于這種療法和其他基于PSMA療法的文章，發(fā)表在2024年的《醫(yī)學(xué)年鑒》（Annual Review of Medicine）上。

核選項

歐洲的臨床醫(yī)生正在開發(fā)針對另一個目標(biāo)（即生長抑素受體）的放射性標(biāo)記藥物。生長抑素受體蛋白存在于罕見的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤中，可介導(dǎo)激素信號，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長。研究人員發(fā)現(xiàn)，載有放射性同位素的激素模擬分子會與這些受體結(jié)合并有效縮小腫瘤。

臨床醫(yī)生根據(jù)同情用藥協(xié)議（允許重病患者接受試驗性治療）試驗了不同的放射性有效載荷。他們先使用釔和銦等不穩(wěn)定元素，后主要圍繞镥的同位素開展工作。這種稀土金屬之所以受青睞，原因在于它對腎臟更溫和，半衰期更長，利于制造和運(yùn)輸。德國巴德貝爾卡的一家診所曾為超過1000名患者提供為期十年的治療，結(jié)果表明，相比于常規(guī)治療的典型情況，放射性同位素治療提高了病人存活率。

與此同時，幾家新興制藥公司的努力為推廣放射性同位素治療建立起監(jiān)管基礎(chǔ)。法國先進(jìn)加速器應(yīng)用公司（AAA）曾通過隨機(jī)試驗探究一種镥標(biāo)記藥物的效用，并于2017年報告稱，此療法相較于現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療，能夠更顯著地減緩腸道腫瘤的發(fā)展。這種藥物被命名為镥氧奧曲肽（Lutathera），很快獲得歐洲和美國監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。

諾華公司注意到行業(yè)新動向。它過去曾涉足放射性藥物領(lǐng)域，現(xiàn)在則全力以赴。在镥氧奧曲肽于歐洲獲批后的幾周內(nèi)，諾華公司迅速達(dá)成交易，以近40億美元的價格收購 了AAA。一年后，它又以超過20億美元的價格收購了美國印第安納州的一家小公司Endocyte。

班德說：“這就像有人按下了開關(guān)，然后業(yè)界對放射性藥物的興趣突然就高漲起來?！?/p>

收購Endocyte為諾華公司帶來了一種針對PSMA的藥物。該藥物潛力巨大，有望成為晚期前列腺癌患者的福音，同時產(chǎn)生可觀收益。在一項隨機(jī)臨床試驗中，臨床團(tuán)隊將該藥物與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合使用，成功將疾病進(jìn)展前的平均時間從不到四個月延長至八個月以上，還使得接受治療者的壽命延長了幾個月。

值得注意的是，镥氧奧曲肽的臨床療效也令人印象深刻。不過由于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤很罕見，這種藥的銷售額就很有限。相比之下，針對前列腺癌的PSMA靶向療法2022年以Pluvicto為品牌名獲批，具有極高的商業(yè)價值，因為大約1/7的男性在一生中都會被診斷出前列腺癌。Pluvicto上市不到兩年就距離10億美元級別的“重磅炸彈”僅2000萬美元之差。

β與α

Pluvicto和镥氧奧曲肽都是圍繞小蛋白質(zhì)序列（肽）構(gòu)建的。這些肽專與癌細(xì)胞上的目標(biāo)受體（如前列腺癌中的PSMA受體、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生長抑素受體）結(jié)合，并通過不穩(wěn)定镥的衰變傳遞輻射。

這些藥物被輸注到血液里，在體內(nèi)循環(huán)，直到牢固附著于遇到的腫瘤細(xì)胞表面。镥同位素固定于目標(biāo)位置后，會釋放兩種有助于癌癥治療的輻射。其中一種主要的輻射由β粒子組成。這是一種高能電子，能穿透腫瘤和周圍細(xì)胞，攻擊DNA并造成損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

另一種產(chǎn)量較小的是伽馬射線。它不會對組織造成太大損傷，但足以讓醫(yī)療人員實時追蹤藥物在體內(nèi)的分布情況，從而監(jiān)測治療進(jìn)展并相應(yīng)地調(diào)整策略。加州大學(xué)舊金山分校的核醫(yī)學(xué)專家托馬斯 · 霍普（Thomas Hope）表示：“你可以給藥劑流向做成像，從而獲得更深入的了解。”

現(xiàn)階段臨床試驗中的許多其他療法也使用了放射性镥和其他β發(fā)射同位素（beta-emitting isotopes），但目前研究工作和大量行業(yè)投資正逐漸轉(zhuǎn)向依賴α發(fā)射同位素（alpha-emitting isotopes）的藥物。

相比于β粒子，α粒子的質(zhì)量和能量都更大，因而更善于通過破壞雙螺旋的兩條鏈撕裂DNA，導(dǎo)致高度局部化的細(xì)胞毀滅?！斑@就像一顆炮彈在細(xì)胞內(nèi)爆炸。”約翰 · 瓦利安特（John Valliant）說道。瓦利安特是前文提到的加拿大藥企Fusion Pharmaceuticals的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官；而阿斯利康公司之所以收購Fusion Pharmaceuticals，就是因為被其研發(fā)的發(fā)射α粒子的放射性藥物吸引。

α粒子的另一個關(guān)鍵優(yōu)勢是其射程有限。它們往往只能穿透約50到100微米（接近人類頭發(fā)的直徑）的距離。β粒子與之形成鮮明對比，能在能量耗盡前穿過幾毫米的組織。因此，使用α粒子的療法可實現(xiàn)高度局部化的效果：它們破壞腫瘤組織，同時保護(hù)附近的健康細(xì)胞免受傷害。

第一批進(jìn)入市場的發(fā)射α粒子的放射性藥物中，有些可能通過PSMA來治療前列腺癌。開發(fā)人員樂觀地認(rèn)為這些藥物最終將取代 Pluvicto，并且正在添加額外功能以提高療效。

例如，Convergent Therapeutics公司的班德團(tuán)隊正在開發(fā)一種更大型的藥物。該藥物基于一種連接α發(fā)射同位素的抗體，其大小和復(fù)雜性決定了它停留在人體內(nèi)的時間比基于肽的同類藥物長得多，后者往往會被腎臟迅速清除。這意味著該藥物有更多的時間找到目標(biāo)，從而殺死腫瘤細(xì)胞。此外，與肽類藥物相比，針對PSMA的α發(fā)射同位素的抗體似乎對唾液腺的損害較小，因此提供了潛在的安全優(yōu)勢。

但澳大利亞放射性藥物公司Telix Pharmaceuticals的首席執(zhí)行官克里斯 · 貝倫布魯赫（Chris Behrenbruch）表示，精確摧毀細(xì)胞內(nèi)的α輻射源并非總有好處。他認(rèn)為，放射性物質(zhì)的選擇應(yīng)考慮到患者的疾病狀態(tài)以及所接受的其他療法，這些療法正越來越多地成為癌癥治療中的標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合用藥治療方案。

當(dāng)臨床醫(yī)生開始探索聯(lián)合使用放射性藥物與其他能刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)的藥物時，貝倫布魯赫指出：對腫瘤周圍組織造成一些損傷或許是可取的，原因在于損傷有助于吸引抗腫瘤T細(xì)胞。他說：“沒有什么比健康組織受到輻射更能激怒你的免疫系統(tǒng)了。”

Telix Pharmaceuticals公司目前正探索上述理論。研究團(tuán)隊開展臨床試驗，將一種針對腎癌細(xì)胞產(chǎn)生的酶的镥標(biāo)記抗體與一種旨在激活人體T細(xì)胞的免疫治療藥物相結(jié)合。該公司的放射性藥物靶向了新目標(biāo)，同時也存在造成附帶損害的風(fēng)險，因為胃、胰腺和膽囊的健康細(xì)胞——而不僅僅是腎臟的癌細(xì)胞——同樣會產(chǎn)生被視作靶點(diǎn)的酶。貝倫布魯赫指出，初步試驗數(shù)據(jù)表明這種治療通常是可耐受的，但還需要持續(xù)的研究來全面評估其安全性。

上述案例中的特異性挑戰(zhàn)——怎樣讓療法只針對癌細(xì)胞而不影響健康組織——并非個例。德國埃森大學(xué)醫(yī)院核醫(yī)學(xué)專家肯 · 赫爾曼（Ken Herrmann）為行業(yè)內(nèi)大多數(shù)大型制藥公司以及幾家較小規(guī)模的生物技術(shù)公司提供咨詢。他指出，除了PSMA和生長抑素受體之外，專門或主要由腫瘤細(xì)胞表達(dá)的蛋白質(zhì)種類非常少。這種局限性使得研發(fā)可有效靶向腫瘤而又不對周圍健康組織造成非必要傷害的療法變得更加艱難?！八腥硕荚趯で笮掳悬c(diǎn)，但哪些新靶點(diǎn)會成為贏家呢？我們不得而知?！?/p>

諾華公司在識別下一個突破性靶點(diǎn)的競逐中處于領(lǐng)先地位。他們正在研發(fā)的新一代放射性標(biāo)記藥物針對幾種具有癌癥選擇性的蛋白質(zhì)，其中一部分藥物已進(jìn)入臨床評估階段，另一些則處于發(fā)現(xiàn)和驗證的早期階段。同時，諾華公司也在拓展生產(chǎn)能力，在全球各地開設(shè)專用于大規(guī)模生產(chǎn)放射性藥物的新工廠。

不同于其他抗癌藥物，放射性藥物在生產(chǎn)過程中常出現(xiàn)供應(yīng)鏈問題。百時美施貴寶公司就遇到了這種情況，由于同位素短缺，他們不得不暫時停止招募使用最近從RayzeBio公司（已被前者收購的放射性藥物企業(yè)）采購的放射性藥物進(jìn)行晚期試驗的患者。此外，即便獲得了必要的同位素，放射性物質(zhì)快速衰變的特點(diǎn)也迫使企業(yè)在特殊的物流框架下運(yùn)作，需要臨床醫(yī)生和制造商之間的精心協(xié)調(diào)，以保證藥物于嚴(yán)格規(guī)定的時間范圍內(nèi)送達(dá)醫(yī)院，同時療效理想。

企業(yè)通常有兩周的時間用于生成放射性同位素，將其附著到靶向藥物載體上，并送出去以供施用。這并非現(xiàn)成可用的產(chǎn)品，也不是完全按需定制，而是介于這兩者之間。諾華公司負(fù)責(zé)放射治療藥物開發(fā)的吉文 · 維爾克（Jeevan Virk）表示：“一般每劑藥物都是在特定時間和特定地點(diǎn)為特定患者制作的”。

2024年早些時候，諾華公司耗資 1 億美元在美國印第安納波利斯開設(shè)了一家專用制造工廠。該工廠計劃每天生產(chǎn)數(shù)百甚至數(shù)千劑 Pluvicto。這與芝加哥燈泡廠的簡陋設(shè)施大相徑庭，而在幾小時車程之外，羅斯 · 李成為第一位接受 X 射線治療的癌癥患者。在這些創(chuàng)新之地，歷史正在向前擴(kuò)展，將過去的發(fā)現(xiàn)與未來的可能聯(lián)系在一起。

資料來源 Knowable Magazine