蔡天賜 鄒洪武 賀成杰 王浩天 王永浩

摘 要：首先介紹了真空衰減檢漏機的結(jié)構(gòu)和具體工作流程，然后給出了其差壓法檢測原理，實現(xiàn)BFS類藥品既定瓶型的密封完整性檢測?，F(xiàn)以一種0.4 mL BFS滴眼劑產(chǎn)品為例，根據(jù)漏率計算公式，在滿足客戶生產(chǎn)要求速度和5 μm檢測精度前提下，進(jìn)行檢測模腔和標(biāo)準(zhǔn)模腔的仿形設(shè)計。在完成被檢測陰性樣品、3D打印基準(zhǔn)物和5 μm漏孔陽性樣品等準(zhǔn)備工作后，按照設(shè)定的參數(shù)進(jìn)行檢測，得到泄漏判定閾值范圍，通過多組樣品的測試證明，采用真空衰減檢漏機設(shè)備能夠有效檢測BFS藥品包裝密封完整性，保證產(chǎn)品質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：真空衰減檢漏機;差壓法;BFS藥品;包裝密封完整性

中圖分類號：TB486? ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A? ? 文章編號：1671-0797（2024）13-0010-04

DOI：10.19514/j.cnki.cn32-1628/tm.2024.13.003

0? ? 引言

吹瓶/灌裝/封口（Blowing-Filling-Sealing，BFS）集成技術(shù)，是用于塑料包裝溶液生產(chǎn)的一種方法，其廣泛應(yīng)用于塑料包裝最終滅菌產(chǎn)品、無菌產(chǎn)品等生產(chǎn)領(lǐng)域，具有無菌穩(wěn)定性良好、交叉污染概率小、生產(chǎn)成本和管理成本低等優(yōu)點。現(xiàn)國家相關(guān)政策規(guī)定熔封包裝產(chǎn)品要做100%的檢漏，原來抽樣檢測或離線檢測已經(jīng)不能滿足國內(nèi)各藥企生產(chǎn)要求[1-3]。

為此，我司研發(fā)出了適用于BFS類產(chǎn)品密封完整性檢測的真空衰減檢漏機，其采用非破壞性無損定量測量方法，設(shè)備可高效實現(xiàn)物料的自動上下料、密封完整性檢測及剔廢作業(yè)等，可用于工廠化流水線生產(chǎn)，滿足藥企生產(chǎn)需求并有效保證藥品的質(zhì)量。

1? ? 真空衰減檢漏機介紹

真空衰減檢漏機主要由框架外觀組件、上料組件、集料組件、主環(huán)形輸送組件、檢測組件、剔廢組件、下料組件等構(gòu)成，如圖1所示，內(nèi)部配有檢測儀器、真空系統(tǒng)等功能部件，各工位由控制系統(tǒng)控制，相互配合，實現(xiàn)既定瓶型的密封完整性檢測。

設(shè)備具體工作流程：前端輸送來的BFS藥板或者人工放藥板→上料組件輸入料皮帶將其向前輸送→分料機構(gòu)完成分料→集料組件集料后將物料推送到檢測模腔內(nèi)→主環(huán)形輸送組件依次將其向后續(xù)各工位輸送→檢測組件完成密封性檢測→剔廢組件完成不合格品的剔除和模腔的吹掃干燥→下料組件將合格物料推出→由輸送皮帶將物料輸出設(shè)備→模腔在主環(huán)形輸送組件作用下翻轉(zhuǎn)運動到設(shè)備底部時再次被吹掃干燥。

設(shè)備上下料結(jié)構(gòu)組件及模腔等可根據(jù)用戶需求靈活改型和配置，每個模腔可同時進(jìn)兩板BFS產(chǎn)品，以提高檢測效率和產(chǎn)能;作為高精度的檢測儀器及檢測系統(tǒng)，真空氣路系統(tǒng)的可靠性尤其重要，每個檢測頭均配備獨立的真空系統(tǒng)，以減少相互干擾，保證驗證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，真空管路的接頭也均為高可靠的寶塔頭;設(shè)備各功能模塊獨立，互不影響，每次循環(huán)都對模腔內(nèi)進(jìn)行干燥吹掃，有泄漏時模腔可以快速干燥，不影響后續(xù)檢測效果。

2? ? 真空衰減檢漏機檢測原理及模腔設(shè)計

2.1? ? 差壓法檢測原理

BFS類產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中由于成型問題、沖切問題、輸送擠壓等，可能會存在泄漏情況，設(shè)備采用差壓法檢測原理，具體采用先檢測小漏（Cycle 1循環(huán)）再檢測大漏（Cycle 2循環(huán)）的檢測流程，如圖2所示。首先對置于檢測模腔中的被測物和置于標(biāo)準(zhǔn)模腔中的基準(zhǔn)物抽真空后保壓平衡，看是否存在微小差壓，以確定是否存在微小泄漏（虛線框）。如果沒有微小差壓，就打開自動配容閥門，使檢測模腔內(nèi)的壓力與標(biāo)準(zhǔn)模腔的壓力相一致，如果存在大泄漏，氣體不僅會充滿被測物和檢測模腔之間的空間，還會進(jìn)入被測物內(nèi)，此時被測模腔內(nèi)壓力就會小于基準(zhǔn)腔內(nèi)的壓力而產(chǎn)生差壓（實線框）。

2.2? ? 模腔設(shè)計

為滿足客戶要求的速度和檢測精度，需根據(jù)具體的瓶型、規(guī)格進(jìn)行檢測模腔和標(biāo)準(zhǔn)模腔的設(shè)計。具體漏率計算公式為：

ΔVL=VW+1+（P0+PT）

式中：ΔVL為泄漏量;ΔP為檢測時間T內(nèi)產(chǎn)生的差壓;T為檢測時間;P0為大氣壓（0.101 3 MPa）;VW為被測物側(cè)容積;VS為基準(zhǔn)物側(cè)容積;ΔV/ΔP為傳感器系數(shù)（40 mL/MPa）;PT為測試壓（表壓力）;在極限真空下，

1+（P0+PT）近似為0。

以一種0.4 mL滴眼液BFS五連板產(chǎn)品為例，瓶型圖如圖3所示，5 μm漏孔漏率0.215 6 mL/min，即ΔVL=3.59×10-3 mL/s，若設(shè)定T為10 s，ΔP=98 Pa，代入上述漏率公式計算得VW≈37.11 mL，根據(jù)計算的間隙容積，對檢測模腔和標(biāo)準(zhǔn)模腔進(jìn)行仿形設(shè)計，設(shè)計后的模腔如圖4所示。

3? ? 樣品準(zhǔn)備

被檢測陰性樣品如圖5（a）所示，為BFS滴眼液產(chǎn)品（規(guī)格0.4 mL，5支/板，PE材質(zhì)），放置于設(shè)備檢測模腔中。圖5（b）所示為陰性對照樣品（基準(zhǔn)物），采用與被測樣品外型、體積尺寸相同的3D打印實心體，放置于設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)模腔中。

圖6所示為采用埋管法制作0.4 mL滴眼液5 μm漏孔陽性樣品過程，具體制作方法是：在瓶板上部或下部用微細(xì)針頭扎孔，然后在高倍顯微鏡下小心操作，將經(jīng)過驗證的5 μm玻璃微滴管插入瓶板頂空氣體部分或藥液覆蓋面部分，在玻璃微滴管周邊打膠，用紫外燈烤照使其快速固化，固化后用切割刀將多余尾管切去。圖7所示為制備后的陽性對照樣品。

4? ? 檢測測試

4.1? ? 測試參數(shù)配方及保壓測試

測試前首先對設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)模腔和檢測模腔進(jìn)行保壓測試，確保模腔密封性良好、儀器管路等正確正常達(dá)到檢測要求，具體可根據(jù)2.1中檢測原理，按照表1中Step 1參數(shù)進(jìn)行測試，每個模腔內(nèi)可放置基準(zhǔn)物，也可以標(biāo)準(zhǔn)模腔和檢測模腔同時是空的，啟動測試后差壓值極小近乎0，如差壓值較大，需要相關(guān)檢查和修正，包括檢查真空泵、儀器管路等連接，或?qū)δＧ?、密封圈等進(jìn)行調(diào)整更換。

4.2? ? 陰性樣品檢測

保壓測試后進(jìn)行多個陰性樣品的檢測，在標(biāo)準(zhǔn)模腔內(nèi)放置圖5（b）所示的3D打印件基準(zhǔn)物，檢測模腔內(nèi)每次放入圖5（a）所示的被檢測陰性樣品，根據(jù)2.1中檢測原理步驟，按照表1中Step 1參數(shù)進(jìn)行多次測試，在Cycle 1測試周期內(nèi)進(jìn)行小漏檢測，即微米級別的微小漏孔檢測，在Cycle 2測試周期內(nèi)進(jìn)行大漏檢測，即缺支不完整、無藥液空瓶等的檢測，記錄陰性樣品的差壓值。

需要注意的是，標(biāo)準(zhǔn)模腔內(nèi)基準(zhǔn)物為實心體，不產(chǎn)生變形或變形量很小基本可忽略，而檢測模腔內(nèi)被檢測的陰性樣品為PE材質(zhì)，瓶身在真空環(huán)境下會有膨脹變形，此時會產(chǎn)生一定的差壓值，經(jīng)過多組測試，陰性樣品的差壓值在0～50 Pa波動。

4.3? ? 陽性樣品小漏檢測

保壓測試后進(jìn)行陽性樣品的小漏檢測時，在標(biāo)準(zhǔn)模腔內(nèi)放置圖5（b）所示的3D打印件基準(zhǔn)物，檢測模腔內(nèi)放入圖7所示的陽性樣品，根據(jù)2.1中檢測原理步驟，按照表1中Step 1參數(shù)進(jìn)行測試，記錄測得的差壓值。

因陽性樣品上有微米級微小漏孔，對模腔施加真空后，真空將通過泄漏孔使得陽性樣品內(nèi)的氣體外溢，檢測模腔內(nèi)的氣壓升高，真空度低于藥液蒸汽壓也會使藥液通過泄漏孔汽化，這也會導(dǎo)致檢測模腔內(nèi)的氣壓升高，系統(tǒng)儀器檢測到較大差壓值。根據(jù)多個陽性樣品的檢測數(shù)據(jù)結(jié)果，小漏不合格產(chǎn)品的判定閾值設(shè)定為150 Pa，即差壓值>150 Pa的為陽性不合格產(chǎn)品。

4.4? ? 陽性樣品大漏檢測

保壓測試后進(jìn)行陽性樣品的大漏檢測時，在標(biāo)準(zhǔn)模腔內(nèi)放置圖5（b）所示的3D打印件基準(zhǔn)物，檢測模腔內(nèi)放入缺支不完整陽性樣品或空瓶無藥液大漏孔的陽性樣品，根據(jù)2.1中檢測原理步驟，按照表1中Step 1參數(shù)進(jìn)行測試，記錄測得的差壓值。

對于空瓶無藥液大漏孔陽性樣品或缺支不完整的陽性樣品，因無氣體外溢和藥液汽化，在Cycle 1小漏檢測環(huán)節(jié)差壓值達(dá)不到判定閾值而無法檢出，但是Cycle 2大漏檢測環(huán)節(jié)通過自動配容閥門對檢測模腔與標(biāo)準(zhǔn)模腔充補氣，氣體會充滿被測陽性樣品和檢測模腔之間的空間，還會進(jìn)入陽性樣品內(nèi)，此時檢測模腔內(nèi)壓力小于標(biāo)準(zhǔn)模腔內(nèi)的壓力而產(chǎn)生負(fù)的差壓值。

5? ? 結(jié)束語

藥品包裝系統(tǒng)密封完整性是指包裝系統(tǒng)能夠保障藥品內(nèi)容物無損失，同時阻止微生物污染及有害氣體或其他物質(zhì)進(jìn)入，保證藥品在整個生命周期內(nèi)的質(zhì)量安全要求[4-6]，本文給出了適用于BFS類藥品密封完整性檢測的真空衰減檢漏設(shè)備，其既可單機使用，亦可對接BFS主機、燈檢機等上下游設(shè)備，用于工廠流水線生產(chǎn)。

由于設(shè)備采用差壓法檢測原理，針對客戶不同BFS類產(chǎn)品瓶型、生產(chǎn)速度和檢測精度的要求，需要進(jìn)行檢測模腔和標(biāo)準(zhǔn)模腔的準(zhǔn)確設(shè)計，模腔的尺寸要能貼合瓶型外形，但模腔間隙容積不能太小，需要使氣流環(huán)繞包裝流動，防止泄漏點堵塞和瓶身膨脹變形引起的檢測誤差，模腔尺寸太小也會增加上下料的難度。

本文以一種0.4 mL滴眼液BFS產(chǎn)品為例，在完成被檢測陰性樣品、3D打印基準(zhǔn)物和5 μm漏孔陽性樣品、空瓶無藥液大漏孔陽性樣品及缺支不完整的陽性樣品的準(zhǔn)備工作后，按照設(shè)定的參數(shù)進(jìn)行了保壓測試和小漏、大漏測試，通過多組樣品的測試證明采用真空衰減檢漏機設(shè)備能夠有效檢測BFS藥品包裝的密封完整性，保證產(chǎn)品質(zhì)量。

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作者簡介：蔡天賜（1988—），男，山東臨沂人，碩士，工程師，研究方向：智能制藥裝備。

鄒洪武（1980—），男，山東淄博人，高級工程師，研究方向：智能制藥裝備。