国产日韩欧美一区二区三区三州_亚洲少妇熟女av_久久久久亚洲av国产精品_波多野结衣网站一区二区_亚洲欧美色片在线91_国产亚洲精品精品国产优播av_日本一区二区三区波多野结衣 _久久国产av不卡

?

2-苯基-5-氯甲基-7-對甲苯胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成研究

2024-07-11 19:02:07劉楊包安麗
遼寧化工 2024年6期
關鍵詞:胺基吡唑嘧啶

劉楊 包安麗

摘????? 要: 吡唑并[1,5-a]嘧啶類化合物是一類具有良好生物活性的含氮雜環(huán)化合物,其分子中同時存在吡唑和嘧啶兩類重要的活性單元,因而此類化合物常表現(xiàn)出良好的生物活性,被廣泛應用于醫(yī)藥、農藥和化工等相關領域,用以開發(fā)新型的抗腫瘤藥物、酶抑制、殺菌劑及除草劑等。本文主要合成2-苯基-5-氯甲基-7-對甲苯胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶。并就實驗過程中遇到的問題及解決方案做出詳細說明,探索篩選合成路線,優(yōu)化合成方法。

關? 鍵? 詞:吡唑并[1,5-a]嘧啶; 含氮雜環(huán)化合物;合成方法; 路線優(yōu)化

中圖分類號:TQ463.5???? 文獻標識碼: A???? 文章編號: 1004-0935(2024)06-0938-05

吡唑并[1,5-a]嘧啶類化合物是一類結構與嘌呤類似的含氮雜環(huán)類化合物,其分子由一個吡唑環(huán)與一個嘧啶環(huán)組成,吡唑并[1,5-a]嘧啶類化合物具有良好的生物活性,其結構式如圖1:

由于吡唑與嘧啶兩類重要的活性單元同時存在于吡唑并[1,5-a]嘧啶類結構化合物中,使得包含這類結構的化合物通常都具有良好的生物活性與藥理活性,從而在醫(yī)藥等領域被廣泛地應用。

在醫(yī)藥領域,吡唑并[1,5-a]嘧啶環(huán)是一個重要的活性中心。以這個活性中心為母核的衍生物對人體的多個重要的生物靶點能起作用,如GABA受體、鉀離子通道、促腎上腺皮質激素、環(huán)氧合酶(COX-2)以及外周型苯二氮卓受體等。該類藥物在臨床使用中具有鎮(zhèn)靜催眠、抗病毒、抗腫瘤、抗菌、治療心血管疾病等功效, 還可以作為多種受體配體與酶抑制劑等。長期以來受到有機化學和藥物化學研究人員的廣泛關注。

1? 研究背景

1.1? 鎮(zhèn)靜催眠藥物

上市的鎮(zhèn)靜催眠藥物扎來普隆,英文名稱為Zaleplon,化學名稱為3-[3-氰基吡唑并(1,5-a)嘧啶-7]-N-乙基乙酰苯胺。其化學結構與苯二氮卓類、巴比妥類及其它已知的催眠藥不同,其發(fā)揮的藥理作用可能是通過對γ氨基丁酸-苯二氮卓(GABA-BZ)受體復合物作用而實現(xiàn)。非臨床研究顯示出扎來普隆可與腦GABAA受體復合物α亞單位的ω-1受體可選擇性結合。臨床研究結果顯示扎來普隆能縮短入睡時間,用于入睡困難導致的失眠癥的短期治療。

1.2? 抗病毒藥物

2011年,K·巴鮑格魯 C·G·布加姆拉等合成吡唑并[1,5-a]嘧啶類專利化合物。所述此類化合物以及其組合物適用于治療肺炎病毒亞科病毒引起的感染。具體地適用于治療人類呼吸道的合胞體病毒感染導致的相關疾病。

1.3? 抗菌藥物

2011年,山本圭介等合成專利化合物吡唑并嘧啶衍生物,用于預防和治療常見的如皮炎、蕁麻疹、牛皮癬、濕疹、紅斑狼瘡、膿包病疥瘡等感染性或其他皮膚疾病。

2022年,李思輝等合成了吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-碳腈類衍生物,并發(fā)現(xiàn)其針對發(fā)根農桿菌具有良好的抑菌活性。

1.4? 抗腫瘤藥物

2012年,倪春燕等設計并合成了吡啶并[1,5-a]嘧啶酰胺類化合物,此類化合物能夠對腫瘤細胞增殖活性產(chǎn)生影響。在構效關系研究中顯示出,酰胺部分的碳鏈長度對其活性有較明顯的影響,其中碳鏈長度越長活性相對越好;酰胺鍵中鹵素相對位置的不同會部分影響該化合物對腫瘤細胞增殖活性的抑制作用,鹵素在對位位置對腫瘤細胞增殖活性的抑制作用比鹵素在間位時強,并且當對位為 F 時表現(xiàn)出的活性最強。

化合物4-[6-(4-異丙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]喹啉,其用于制備抑制自噬藥物或腫瘤增敏藥物的應用方法在2012年被董德利等在專利中公開。研究者發(fā)現(xiàn)4-[6-(4-異丙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]喹啉對于他莫昔芬(tamoxifen)的抗乳腺癌細胞的作用具有明顯增強的效果,4-[6-(4-異丙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]喹啉在用于制備抑制自噬藥物或腫瘤增敏藥物中的應用前景極為廣闊。

2013年,代榮陽等公開專利化合物6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶及其藥物組合物,研究發(fā)現(xiàn)可以有效抑制細胞轉錄,誘導腫瘤細胞凋亡,對肺癌、肝癌以及宮頸癌的療效確切,臨床應用表現(xiàn)出良好的前景。

2021年,趙明霞等設計并合成了吡唑并[1,5-a]嘧啶-氮芥衍生物,也在抗腫瘤細胞生長方面表現(xiàn)出了良好的活性。

1.5? 酶抑制劑

2012年得到美國FDA批準上市的藥物阿拉格列?。ˋnagliptin),其化學名稱為:N-[2-[[2-[(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基]-2-乙氧基]氨基]-2-甲基丙基]-2-甲基-6-吡唑[1,5-a]嘧啶甲酰胺。是日本三和化學研究所研制的新一代治療2-型糖尿病的DPP-4抑制劑。

2006年,P·因巴赫等在專利中公開了作為蛋白激酶抑制劑的吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基-胺衍生物5及其鹽,用于治療蛋白激酶依賴性疾病。

2? 吡唑并[1,5-a]嘧啶及其衍生物的合成方法與進展

2.1? 直接縮合

一種是利用氨基吡唑與1,3-二羰基化合物或α,β-不飽和化合物直接縮合反應。此類方法為一類傳統(tǒng)的吡唑并[1,5-a]嘧啶類化合物的合成方法,此方法區(qū)域選擇性低,反應條件劇烈,反應時間長,且產(chǎn)率較低。

2.2? 不飽和羰基化合物為原料合成

還有以1H-5-氨基吡唑與不飽和羰基化合物為原料反應合成吡唑并[1,5-a]嘧啶類化合物,反應過程如圖2。

大量研究表明,吡唑并[1,5-a]嘧啶類化合物具有良好的生物活性,不僅在抗腫瘤、抗菌、抗病毒等方面效果顯著還用于治療心血管疾病、糖尿病以及精神類疾病等。因此,對吡唑并[1,5-a]嘧啶類化合物的研究已成為醫(yī)藥熱點。

傳統(tǒng)的吡唑并[1,5-a]嘧啶類化合物的合成方法存在反應條件劇烈、反應緩慢、產(chǎn)率低下等不足。本實驗設計旨在探索吡唑并[1,5-a]嘧啶類化合物的新的合成途徑和方法,改進提高以往方法的不足之處,尋求合成吡唑并[1,5-a]嘧啶類化合物的更加高效簡潔的方法。

3? 實驗材料及儀器

4? 實驗過程

4.1? 整體合成路線

實驗設計以化合物2-苯基-5-氯甲基-7-對甲苯胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物05)的合成為最終目標,設計合成線路如圖3。

如圖,首先以苯甲酰乙腈(化合物01)為原料,關環(huán)反應合成3-苯基-5-氨基吡唑(化合物02),以4-氯乙酰乙酸乙酯(化合物03)和對甲苯胺為原料合成1-對甲苯胺基-4-氯丁酰胺(化合物04),再將合成的原料3-苯基-5-氨基吡唑(化合物02)與1-對甲苯胺基-4-氯丁酰胺(化合物04)關環(huán)合成目標產(chǎn)物2-苯基-5-氯甲基-7-對甲苯胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物05)。

該合成路線路徑較短,可以在較少的反應步數(shù)內合成目標產(chǎn)物,而且在關環(huán)合成吡唑并[1,5-a]嘧啶環(huán)時可以避開三氯氧磷,降低反應危險性以及提高產(chǎn)率。

4.2? 原料3-苯基-5-氨基吡唑的合成

取一只100 mL圓底燒瓶,放入一枚磁力攪拌子,先將7.26 g(50 mmol)苯甲酰乙腈加入至圓底燒瓶中,加入50 mL乙醇作為溶劑,開啟攪拌器使原料逐漸溶解,再加入6.26 g(100 mmol)含量80%的水合肼(含5.01 g),繼續(xù)攪拌片刻,然后將燒瓶移至油浴鍋中加熱回流反應,反應溫度95 ℃。6小時后取反應液于離心管中加EA稀釋,點TLC板,展開劑EA∶PE=1∶1(EA∶乙酸乙酯;PE3∶石油醚,下同),通過紫外分析儀觀察判斷反應情況,結果顯示,苯甲酰乙腈反應完全且有新物質生成,如圖4。

點1為苯甲酰乙腈(化合物01);點2為1、3交叉點;點3為產(chǎn)物點。

產(chǎn)物處理:取反應液用真空旋轉蒸發(fā)儀旋干其乙醇溶劑,旋干產(chǎn)物加水攪拌,抽濾,并用PE洗滌3~5次,取固體,放入烘箱烘干即得產(chǎn)物(用PE重結晶產(chǎn)物純度更高)3-苯基-5-氨基吡唑。烘干產(chǎn)物為灰白色粉末狀固體。產(chǎn)率為73.6% 。

4.3? 1-對甲苯胺基-4-氯丁酰胺的合成

取一只250 mL圓底燒瓶,放入一枚磁力攪拌子,加入80 mL甲苯作為反應溶劑,邊攪拌邊加入8.23 g(50 mmol)4-氯乙酰乙酸乙酯和5.36 g(50 mmol)對甲苯胺溶解,之后將催化劑氫氧化鈉0.5 g溶于1 mL水中再加入反應容器,加熱至115 ℃回流反應。8 h后取反應液點板(展開劑EA∶PE=1∶1),通過紫外分析儀觀察無明顯點,再用茚三酮染色,板上出現(xiàn)紫色點,顯示原料反應完全,有新物質生成,產(chǎn)物為黃色海綿狀固體。TLC板如圖5。

產(chǎn)物處理:將其反應液抽濾,用PE沖洗3~5次,烘干即得較純的產(chǎn)物。

4.4? 2-苯基-5-氯甲基-7-對甲苯胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成

取1只25 mL圓底燒瓶,磁力攪拌下,加入10 mL冰乙酸作為溶劑。

點1為對甲苯胺點;點2為1、3交叉點;點3為反應液點。

先加入合成線路一中合成的原料3-苯基-5-氨基吡唑,攪拌溶解后再加入化合物30,置于油浴鍋中加熱至110 ℃攪拌回流反應。反應過夜后取反應液點板(展開劑EA∶PE=1∶1),通過紫外分析儀觀察,有新物質生成,但反應進行不完全,原料未反應完。繼續(xù)反應,24 h后點板與第一次點板結果一樣,停止反應。TLC板如圖6。

點1為1-對甲苯胺基-4-氯丁酰胺(化合物04)點;點2為3-苯基-5-氨基吡唑(化合物02)點;點3為反應液點。

產(chǎn)物處理:抽濾除去溶劑,固體用水沖洗多次,烘干即得產(chǎn)品。

產(chǎn)品用細硅膠層析柱分離提純,洗脫液為(展開劑EA:PE=1:2)。柱層析時每隔20 mL收集一次溶液,點板確定目標產(chǎn)物后濃縮干燥,收率14.6%。

用氘代二甲基亞砜溶解后測一維氫譜,如圖7。

1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.39 (s, 3H)。

5? 結 論

在中間產(chǎn)物3-苯基-5-氨基吡唑的合成過程中,反應完全處理反應液時,最初是將溶劑乙醇用真空旋蒸儀旋干后加水攪拌再抽濾,然后用PE洗滌的產(chǎn)物。在后續(xù)的重復實驗中,發(fā)現(xiàn)抽濾后將產(chǎn)物用PE重結晶效果明顯更好,能得到純度更高的產(chǎn)物。

經(jīng)過反復的探索嘗試,在大量實驗之后,發(fā)現(xiàn)在目標產(chǎn)物2-苯基-5-取代甲基-7-芳胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成過程中,個別反應條件的改變對實驗最終結果的正確與否以及產(chǎn)率高低有著較大的影響,因此在實驗過程中,也反復對相關的這些條件進行了探討和研究,最終篩選確定出最佳反應條件和最優(yōu)合成路線。

此外,在實驗過程中還發(fā)現(xiàn)目標化合物2-苯基-5-氯甲基-7-對甲苯胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶的5位氯具有良好的取代活性和延展性,該化合物可以作為良好的活性中間體進一步以不同基團取代合成不同的活性目標化合物。

參考文獻:

[1] 張琦, 曹賀冉, 齊婧婧, 等. 3-(2-{4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-乙氧基}丙酸)叔丁酯的合成[J]. 當代化工, 2022, 51(5): 1120-1123, 1130.

[2] 李思輝, 趙明霞, 陶佳麗, 等. 吡唑并[1, 5-a]嘧啶-3-碳腈類衍生物的合成及抑菌活性[J]. 山西農業(yè)大學學報(自然科學版), 2022, 42(4): 37-45.

[3] 趙明霞, 張東霞, 常進, 等. 新型吡唑并[1, 5-a]嘧啶-氮芥衍生物的設計、合成及抗腫瘤活性研究[J]. 化學通報(印刷版), 2021, 84(8): 803-813.

[4] 宋崇虎, 朱詠梅, 陳樸青, 等. 8-(3-氯苯基)-3-甲硫基-1-苯基-吡唑并[3, 4-d][1, 2, 4]三唑并[1, 5-a]嘧啶-4-酮衍生物的合成與表征[J]. 精細化工中間體, 2021, 51(3): 30-32, 41.

[5] 劉佳璐, 楊澳, 王楚, 等. 含噻吩并[2, 3-e][1, 2, 4]三氮唑并[4, 3-c]嘧啶結構的芳基脲類化合物的合成及抗腫瘤活性研究[J]. 中國藥物化學雜志, 2022, 32(6): 421-429.

[6] 范寧娟, 李璐琦, 湯江江. 新型甾體類吡唑并[1, 5-a]嘧啶化合物的合成[J]. 合成化學, 2021, 29(2): 128-131.

[7] 王艷嬌, 高曉琴, 劉斌, 等. 3-碘-1-異丙基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-胺的合成研究[J]. 化學工程師, 2021, 35(9): 7-10.

[8] 孫曉陽, 馮思冉, 董金嬌, 等. 含吲哚的吡唑并[3, 4-d]嘧啶衍生物的設計合成及其生物活性研究[J]. 有機化學, 2020, 40(2): 391-397.

[9] 黃欣. TRK抑制劑Selitrectinib中間體及吡唑并[1,5-a]嘧啶類化合物的合成研究[D]. 重慶: 重慶醫(yī)科大學, 2022.

[10] 栗廣龍, 江卓媛, 周聰, 等. 吡唑并嘧啶衍生物的設計、合成、殺蟲活性及其與γ-氨基丁酸受體的結合模式[J]. 農藥學學報, 2021, 23 (5): 845-855.

[11] 山本圭介, 荒武誠士, 邊見和輝. 吡唑并嘧啶衍生物: CN102791712B[P]. 2015-07-01.

[12] 倪春燕, 張虞婷, 趙育, 等. 吡唑并[1, 5-a]嘧啶類c-Met激酶抑制劑的合成及生物活性研究[J]. 有機化學, 2012, 32(12): 2294-2299.

[13] 董得利, 生悅, 孫博, 等. 4-[6-(4-異丙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]喹啉在制備自噬抑制劑或腫瘤增敏藥物中的用途:CN102949394 [P]. 2013-03-06.

[14] 代榮陽, 馮春紅, 賀凱, 等. 吡唑并嘧啶類化合物在制備轉錄抑制劑藥物中的用途: CN103655573A[P]. 2014-03-26.

[15] 汪雨瀟. 吡唑并嘧啶及其衍生酮類的合成[J]. 醫(yī)學信息, 2010, 23(7): 2251-2258.

[16] EL-BORAI M A, RIZK H F, BELTAGY D M, et al. Microwave- assisted synthesis of some new pyrazolopyridines and their antioxidant, antitumor and antimicrobial activities[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 66: 415-422.

[17] HASSAN A S, MADY M F, AWAD H M, et al. Synthesis and antitumor activity of some new pyrazolo[1, 5-a]pyrimidines[J]. Chinese Chemical Letters, 2017, 28(2): 388-393.

[18] MOY F J, LEE A, GAVRIN L K, et al. Novel synthesis and structural characterization of a high-affinity paramagnetic kinase probe for the identification of non-ATP site binders by nuclear magnetic resonance[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53(3): 1238- 1249.

[19] SALEM MOHAMED A, HELAL MOHAMED H, GOUDA MOUSTAFA A, et al. Recent synthetic methodologies for pyrazolo[1, 5-a]pyrimidine[J]. Synthetic Communications, 2019, 49(14): 1750- 1776.

Study on Synthesis of 2- Phenyl -5- Chloromethyl -7- p-Toluidine

Pyrazolo [1,5-a] Pyrimidine

LIU Yang1, BAO Anli2

(1. Sichuan Vocational College of Chemical Technology, Luzhou Sichuan 646300, China;

2. Pinghe Ankang Pharmaceutical Co., Ltd., Chengdu Sichuan 610096, China)

Abstract:? Pyrazole [1,5-a] pyrimidine compounds are a class of nitrogen heterocyclic compounds with good biological activity, its molecules exist two kinds of important pyrazole and pyrimidine active unit, and thus these compounds show good biological activity, they are often widely used in medicine, pesticide, chemical and other related fields, to develop new type of antitumor drug, enzyme inhibition, fungicide, and herbicide, etc. In this paper, 2- phenyl -5- chloromethyl -7- p-toluidine pyrazolo [1,5-a] pyrimidine was synthesized. The problems and solutions in the experiments were discussed, the synthetic route was explored and screened, the synthesis method was optimized.

Key words: Pyrazole[1,5-a] pyrimidine; Nitrogenous heterocyclic compounds; Synthesis route, Route optimization

猜你喜歡
胺基吡唑嘧啶
胺基聚醚分子量對鉆井液性能影響研究
蕓苔素內酯與吡唑醚菌酯在小麥上的應用技術
紫紅獐牙菜對四氧嘧啶性糖尿病小鼠的降糖作用
蕓苔素內酯與吡唑醚菌酯在玉米上的應用技術
磺胺嘧啶銀混懸液在二度燒傷創(chuàng)面治療中的應用
N-甲基嘧啶酮類化合物的綠色合成研究
新型多氟芳烴-并H-吡唑并[5,1-α]異喹啉衍生物的合成
合成化學(2015年1期)2016-01-17 08:59:30
胺基修飾熒光碳點的合成及其在Hg(Ⅱ)離子分析中的應用
有機胺基氨基酸鹽混合吸收劑對沼氣中CO2的分離特性
化工進展(2015年3期)2015-11-11 09:08:56
以N,N′-二異丁基-2,3-二胺基喹喔啉為配體的鈷和鋅配合物的合成、晶體結構以及性質研究
平塘县| 射阳县| 福贡县| 萍乡市| 西藏| 禹州市| 包头市| 张家界市| 宝丰县| 长白| 金坛市| 临沂市| 贵港市| 礼泉县| 普安县| 三台县| 乐至县| 赫章县| 尼玛县| 永宁县| 桃源县| 舞钢市| 克什克腾旗| 益阳市| 当涂县| 阿拉善左旗| 临猗县| 措勤县| 新邵县| 闽侯县| 台南市| 乐山市| 榆社县| 陆良县| 江阴市| 平远县| 青铜峡市| 乌审旗| 乌拉特后旗| 庄河市| 盘锦市|