許鑫松 袁琛 李剛

[摘要]?目的?探討兒童難治性肺炎支原體肺炎（refractory?mycoplasma?pneumoniae?pneumonia，?RMPP）早期有效的識(shí)別指標(biāo)。方法?選取2021年6月至2023年6月湖州市第一人民醫(yī)院住院并確診為RMPP的患兒30例，設(shè)為觀察組；選取同期普通型肺炎支原體肺炎（general?mycoplasma?pneumoniae?pneumonia，?GMPP）患兒40例，設(shè)為對(duì)照組。所有患兒入院后均進(jìn)行血干擾素（interferon-γ，IFN）-γ、D-二聚體、乳酸脫氫酶（lactate?dehydrogenase，LDH）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive?protein，CRP）檢測(cè)，并進(jìn)行咽試子肺炎支原體核酸及耐藥位點(diǎn)檢測(cè)。比較兩組患兒血IFN-γ、D-二聚體、LDH、CRP在肺炎支原體肺炎病程早期的表達(dá)情況。并繪制受試者操作特征（receiver?operating?characteristic，ROC）曲線，分析各指標(biāo)對(duì)RMPP的預(yù)測(cè)作用。分析大環(huán)內(nèi)酯類耐藥與RMPP的相關(guān)性。結(jié)果?觀察組IFN-γ、D-二聚體、CRP表達(dá)水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組LDH表達(dá)水平與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；ROC曲線下面積（area?under?the?curve，AUC）比較，IFN-γ的AUC最大，為0.908（95%CI：0.840～0.976，P<0.001）；CRP為0.760（95%CI：0.637～0.883，P<0.001）；D-二聚體為0.698（95%CI：0.573～0.822，P=0.005）；LDH為0.575（95%CI：0.434～0.715，P=0.288），說(shuō)明IFN-γ對(duì)RMPP的診斷作用明顯優(yōu)于其他變量。RMPP病例中大環(huán)內(nèi)酯類耐藥比例明顯高于GMPP組。結(jié)論?IFN-γ、CRP、D-二聚體、大環(huán)內(nèi)酯類耐藥因素在對(duì)RMPP的早期預(yù)測(cè)中具有一定效能，其中IFN-γ>24pg/ml時(shí)對(duì)RMPP預(yù)測(cè)效果最佳，結(jié)合耐藥情況可作為預(yù)測(cè)RMPP的良好指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞]?難治性；肺炎支原體肺炎；D-二聚體；IFN-γ；CRP

[中圖分類號(hào)]?R725.6；R446.1??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.17.003

Study?on?early?identification?indicators?of?refractory?Mycoplasma?pneumoniae?pneumonia?in?children

XU?Xinsong，?YUAN?Chen，?LI?Gang

Department?of?Pediatrics，?the?First?Peoples?Hospital?of?Huzhou，?Huzhou?313000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?explore?the?effective?early?identification?indicators?of?refractory?mycoplasma?pneumoniae?pneumonia?（RMPP）?in?children.?Methods?Thirty?children?admitted?to?Department?of?Pediatrics?the?First?Peoples?Hospital?of?Huzhou?and?diagnosed?with?RMPP?from?June?2021?to?June?2023?were?selected?as?the?study?group.?Forty?children?with?mycoplasma?pneumoniae?pneumonia?（GMPP）?were?selected?as?the?control?group.?Blood?interferon?（IFN）-γ，?D-dimer，?lactate?dehydrogenase?（LDH）?and?C-reactive?protein?（CRP）?were?detected?in?all?children?after?admission.?Pharynx?samples?were?collected?for?detection?of?Mycoplasma?pneumoniae?nucleic?acid?and?drug?resistance?sites.?The?expression?of?IFN-γ，?D-dimer，?LDH?and?CRP?in?the?early?stage?of?mycoplasma?pneumoniae?pneumonia?was?compared?between?the?two?groups.?Receiver?operating?characteristic?（ROC）?curve?was?drawn?to?analyze?the?predictive?effect?of?each?index?on?RMPP.?To?analyze?the?correlation?between?macrolide?resistance?and?RMPP.?Results?The?expression?levels?of?IFN-γ，?D-dimer?and?CRP?in?the?study?group?were?significantly?higher?than?those?in?the?control?group.?The?difference?between?the?two?groups?was?statistically?significant?（P<0.05）.?There?was?no?significant?difference?in?LDH?expression?between?the?study?group?and?the?control?group?（P>0.05）.?By?comparing?the?area?under?the?ROC?curve?（AUC）.?IFN-γ?had?the?highest?AUC?of?0.908?（95%CI：?0.840-0.976，?P<0.001）.?CRP?was?0.760?（95%CI：?0.637-0.883，?P<0.001）.?D-dimer?was?0.698（95%CI：?0.573-0.822，?P=0.005）.?LDH?was?0.575（95%CI：?0.434-0.715，?P=0.288）.?These?results?indicate?that?IFN-γ?has?better?diagnostic?effect?on?RMPP?than?other?variables.?The?proportion?of?macrolide?resistance?in?RMPP?patients?was?significantly?higher?than?that?in?GMPP?group.?Conclusion?IFN-γ，?CRP，?D-dimer，?macrolide?resistance?factors?have?certain?efficacy?in?the?early?prediction?of?RMPP.?RMPP?had?the?best?prediction?effect?when??IFN-γ>?24pg/ml.?Combined?with?drug?resistance?factors?can?be?used?as?a?good?indicator?to?predict?RMPP.

[Key?words]?Refractory;?Mycoplasma?pneumoniae?pneumonia;?D-dimer;?IFN-γ;?CRP

肺炎支原體（mycoplasma?pneumoniae，MP）是兒童社區(qū)獲得性肺炎的重要病原體之一，尤其是學(xué)齡前期及學(xué)齡期兒童中最為常見(jiàn)。肺炎支原體肺炎（mycoplasma?pneumoniae?pneumonia，MPP）在兒童CAP中約占10%～40%，而且近些年來(lái)發(fā)病率有明顯上升的趨勢(shì)[1-2]。雖然大部分MPP經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療后預(yù)后相對(duì)較好，但仍有部分患兒發(fā)展為難治性肺炎支原體肺炎（refractory?mycoplasma?pneumoniae?pneumonia，RMPP），甚至發(fā)展成為重癥支原體肺炎（severe?mycoplasma?pneumoniae?pneumonia，SMPP），并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等多系統(tǒng)的損傷[3-5]。

RMPP的發(fā)病率日益增高，但目前仍缺乏早期有效的識(shí)別方法，給臨床治療帶來(lái)了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。目前在RMPP發(fā)病機(jī)制的研究中認(rèn)為免疫機(jī)制的參與是其發(fā)展的重要原因[6]。細(xì)胞因子在RMPP的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，干擾素（interferon-γ，IFN）-γ表達(dá)可以作為反映各種淋巴細(xì)胞功能的良好標(biāo)志物，RMPP引起的過(guò)度免疫反應(yīng)可導(dǎo)致IFN-γ大量釋放[7]。此外，D-二聚體、乳酸脫氫酶（lactate?dehydrogenase，LDH）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive?protein，CRP）檢測(cè)等指標(biāo)也參與RMPP的發(fā)展[8]。除過(guò)度免疫反應(yīng)外，肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥也在RMPP的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中占有重要作用[9]。

本文擬通過(guò)研究IFN-γ、D-二聚體、LDH、CRP及肺炎支原體耐藥因素等指標(biāo)在RMPP病程早期的表達(dá)情況，探討如何早期有效識(shí)別RMPP，以便給予更及時(shí)的治療。

1??對(duì)象與方法

1.1??研究對(duì)象

選取2021年6月至2023年6月在湖州市第一人民醫(yī)院兒科住院的70例肺炎支原體肺炎患兒，將確診為RMPP的患兒設(shè)為觀察組，觀察組（n=30），將確診GMPP的患兒設(shè)為對(duì)照組（n=40），觀察組中男14例，女16例，年齡0～14歲，對(duì)照組中男22例，女18例，年齡0～14歲。兩組患兒年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。該論文研究?jī)?nèi)容通過(guò)湖州市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)（倫理審批號(hào)：2021KYLL026）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：入組病例符合《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(shí)》[10]。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①RMPP為經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類藥物正規(guī)治療7d，原有癥狀仍繼續(xù)加重，影像學(xué)表現(xiàn)繼續(xù)加重的病例；②年齡0～14周歲；???③監(jiān)護(hù)人知情同意并配合診療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重的心、肝、腎等疾病。②先天性或后天性免疫功能缺陷；③遺傳代謝性性疾??；④監(jiān)護(hù)人不配合診療。

1.2??檢測(cè)方法

入院24h內(nèi)抽取靜脈血（抽血留存，待診斷明確后觀察指標(biāo)變化），檢測(cè)IFN-γ、D-二聚體、LDH、CRP等指標(biāo)。入院24h留取咽試子標(biāo)本，采用聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase?chain?reaction，PCR）結(jié)合Taqman熒光探針技術(shù)檢測(cè)肺炎支原體核酸及耐藥位點(diǎn)。

1.3??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)和四分位間距[M（Q1，Q3）]表示。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，并進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，通過(guò)受試者操作特征（receiver?operating?characteristic，ROC）曲線分析各指標(biāo)對(duì)RMPP早期識(shí)別中的價(jià)值，比較各指標(biāo)曲線下面積（area?under?curve，AUC），以AUC>0.9為具有較高的診斷效能，0.9≥AUC＞0.7為具有一定的診斷效能，0.7≥AUC＞0.5為診斷效能較低。對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??臨床特征比較

觀察組中男14例，女16例，年齡（6.30±2.38）歲，對(duì)照組中男22例，女18例，年齡（5.55±2.60）歲。兩組患兒年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。觀察組在發(fā)熱時(shí)間及咳嗽時(shí)間上均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2??IFN-γ、D-二聚體、CRP表達(dá)水平的比較

觀察組IFN-γ、D-二聚體、CRP表達(dá)水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組LDH表達(dá)水平與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.3??細(xì)胞因子表達(dá)水平在RMPP早期識(shí)別中的價(jià)值

以IFN-γ、D-二聚體、LDH、CRP為檢驗(yàn)變量，是否為RMPP為分類變量，繪制ROC曲線。IFN-γ的AUC最大，為0.908（95%CI：0.840～0.976，P<0.001），截?cái)嘀禐?4pg/ml時(shí)，取得最大約登指數(shù)0.725，對(duì)應(yīng)敏感度為90%，特異性為82.5%。說(shuō)明IFN-γ對(duì)RMPP的診斷作用明顯優(yōu)于其他變量。其他3個(gè)變量的AUC分別：CRP為0.760（95%CI：0.637～0.883，P<0.001），截?cái)嘀禐?3.35mg/L時(shí)，取得最大約登指數(shù)0.542，對(duì)應(yīng)敏感度為76.7%，特異性為77.5%；D-二聚體為0.698（95%CI：0.573～0.822，P=0.005），截?cái)嘀禐?.365mg/L時(shí)，取得最大約登指數(shù)0.35，對(duì)應(yīng)敏感度為80%，特異性為55%；LDH為0.575（95%CI：0.434～0.715，P=0.288），見(jiàn)圖1。

2.4??Logistic回歸分析結(jié)果

觀察組中大環(huán)內(nèi)酯類耐藥病例24例明顯多于對(duì)照組9例，提示大環(huán)內(nèi)酯類耐藥因素可能是RMPP的危險(xiǎn)因素。將IFN-γ>24pg/ml，CRP>23.35mg/L，D-二聚體>0.365mg/L，大環(huán)內(nèi)酯類耐藥作為RMPP的預(yù)測(cè)指標(biāo)，進(jìn)行Logistic回歸分析。IFN-γ的OR值最大，病程早期對(duì)RMPP的預(yù)測(cè)作用最好，見(jiàn)圖2。

3??討論

MP是引起兒童社區(qū)獲得性肺炎的主要病原體之一，大部分病例臨床癥狀較輕，近年來(lái)RMPP的發(fā)病率有明顯上升跡象[11]。但是目前仍缺乏早期有效的識(shí)別方法，這給臨床診療帶來(lái)了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

RMPP的發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為與過(guò)度免疫反應(yīng)、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥、呼吸道黏液的分泌異常及混合感染等因素有關(guān)[9，12]。其中免疫因素在RMPP的發(fā)病中的起關(guān)鍵作用。MP在感染人體之后可通過(guò)刺激T淋巴細(xì)胞，使機(jī)體的細(xì)胞因子及炎癥因子高表達(dá)，最終導(dǎo)致機(jī)體的炎癥反應(yīng)加重[13]。而RMPP病程中長(zhǎng)時(shí)間的發(fā)熱更加重了機(jī)體的過(guò)度炎癥反應(yīng)，這可能加重病情、延遲病程時(shí)間[14-15]。RMPP治療過(guò)程中加用糖皮質(zhì)激素可明顯縮短病程也證明了病程中過(guò)度免疫反應(yīng)的存在[16]。這些研究提示機(jī)免疫應(yīng)答反應(yīng)與RMPP的發(fā)生有密不可分的關(guān)系。尋找合適快速的手段全面評(píng)估患者免疫功能對(duì)于RMPP的診斷、治療都有著重大意義。

MP感染人體后，刺激機(jī)體T淋巴細(xì)胞活化，導(dǎo)致Th1/Th2比例失衡，相應(yīng)細(xì)胞因子，如IFN-γ、TNF-α、IL-6等分泌紊亂，從而導(dǎo)致機(jī)體免疫損傷[17-19]。MP感染使體內(nèi)的炎性因子過(guò)度激活，導(dǎo)致D-二聚體水平上升，而過(guò)度的免疫反應(yīng)能促使CRP明顯增高[20-21]。LDH是一種細(xì)胞質(zhì)酶，當(dāng)細(xì)胞裂解或細(xì)胞膜受損時(shí)釋放入血，LDH也是RMPP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。

但上述相關(guān)因子水平上升到何種程度才能提示RMPP，臨床上對(duì)此仍存在較多爭(zhēng)議，為進(jìn)一步明確IFN-γ、D-二聚體、CRP、LDH指標(biāo)在RMPP中的預(yù)測(cè)價(jià)值，本研究繪制了ROC曲線圖，并進(jìn)行了Logistic回歸分析，ROC曲線結(jié)果顯示IFN-γ在肺炎支原體肺炎早期預(yù)測(cè)其發(fā)展為RMPP的意義最大。其中LDH對(duì)RMPP的預(yù)測(cè)作用較差，這可能與兒童血液標(biāo)本采集過(guò)程中存在對(duì)血細(xì)胞的擠壓而導(dǎo)致部分血細(xì)胞破壞，從而對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)產(chǎn)生干擾有關(guān)。Logistic回歸分析同樣提示IFN-γ的OR值最大，說(shuō)明病程早期IFN-γ對(duì)RMPP的預(yù)測(cè)作用最好。

此外，肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥在RMPP發(fā)展過(guò)程中占有重要作用[23]。肺炎支原體產(chǎn)生耐藥的機(jī)制目前較為統(tǒng)一的觀點(diǎn)是與23RsRNA結(jié)構(gòu)域基因點(diǎn)位突變有關(guān)，導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與核糖體親和力下降而導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生。除此以外，核糖體RNA甲基化修飾導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與核糖體親和力下降，核糖體蛋白L4/L22突變，抗生素主動(dòng)外排增加或膜通透性改變以及大環(huán)內(nèi)酯酯酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、糖基轉(zhuǎn)移酶的存在導(dǎo)致抗生素失活等機(jī)制也可能是產(chǎn)生耐藥的原因[24-25]。本研究RMPP病例中耐藥率明顯高于GMPP，Logistic回歸分析顯示大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的OR（95%CI）值為13.78（4.31～44.05），提示MP對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥是RMPP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，IFN-γ、D-二聚體、CRP在?RMPP病例早期的預(yù)測(cè)中有重要作用，其中IFN-γ是提示RMPP最為理想的指標(biāo)。從耐藥發(fā)生率來(lái)看，RMPP病例中耐藥病例明顯高于GMPP組，且Logistic回歸分析結(jié)果提示MP對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥是RMPP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，大環(huán)內(nèi)酯類耐藥情況下結(jié)合IFN-γ>24pg/ml，可以對(duì)RMPP的發(fā)生提供很好的預(yù)測(cè)作用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–09–14）

（修回日期：2024–02–17）