陳釗琪,柯吳堅(jiān)

神經(jīng)梅毒作為一種感染性疾病,是由梅毒螺旋體侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的,可以發(fā)生在感染梅毒后的任何階段［1］。神經(jīng)梅毒的診斷迄今為止沒有公認(rèn)統(tǒng)一的金標(biāo)準(zhǔn),其診斷需要綜合分析臨床癥狀、體征、血清學(xué)試驗(yàn)及腦脊液(cerebrospinal fluid, CSF)檢測(cè)結(jié)果。近年來我國的梅毒發(fā)病率趨勢(shì)呈上升狀態(tài)。2004—2019年,我國梅毒報(bào)告的發(fā)病率平均每年增加約11.52%［2］。而神經(jīng)梅毒的發(fā)病率也從2009年的0.21/10萬增加到了2014年的0.31/10萬［3］。2023年英國性健康與艾滋病協(xié)會(huì)(British Association for Sexual Health and HIV, BASHH)由Kingston教授聯(lián)合十余位頂尖教授發(fā)布了最新的針對(duì)梅毒管理［4］的指南,該指南是在2015年英國梅毒指南［5-6］基礎(chǔ)上進(jìn)行更新。本文重點(diǎn)解讀有關(guān)神經(jīng)梅毒的分類、檢測(cè)、診斷及治療方面的注意事項(xiàng),以期為我國臨床醫(yī)務(wù)人員在神經(jīng)梅毒的早期預(yù)防、早期診斷及早期治療提供幫助。

1 神經(jīng)梅毒分類的注意事項(xiàng)

BASHH指南主要將神經(jīng)梅毒歸為兩大類,即無癥狀神經(jīng)梅毒和癥狀性神經(jīng)梅毒,癥狀性神經(jīng)梅毒又根據(jù)梅毒螺旋體侵犯結(jié)構(gòu)不同細(xì)分為腦膜血管性神經(jīng)梅毒和實(shí)質(zhì)性神經(jīng)梅毒。此外,眼梅毒及耳梅毒通常發(fā)生在梅毒感染的早期階段,在我國［7］及美國疾病控制與預(yù)防中心(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)指南［6］中,明確規(guī)定耳梅毒及眼梅毒歸屬于神經(jīng)梅毒,BASHH指南中未明確規(guī)定眼梅毒及耳梅毒的歸屬情況,但明確指明神經(jīng)梅毒進(jìn)行全面系統(tǒng)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查時(shí),必須包括眼及耳的相關(guān)檢查。其未將眼梅毒和耳梅毒明確歸入神經(jīng)梅毒,可能是考慮到眼梅毒及耳梅毒患者CSF性病研究實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)(veneral disease research laboratory test,VDRL)敏感性過低［8］及CSF檢查可能無異常有關(guān)［9］。早期與晚期神經(jīng)梅毒主要以感染時(shí)間作為分期的依據(jù),感染梅毒后2年內(nèi)出現(xiàn)的神經(jīng)梅毒稱為早期神經(jīng)梅毒,感染梅毒2年后出現(xiàn)的神經(jīng)梅毒稱為晚期神經(jīng)梅毒。這與我國［7］對(duì)于早期與晚期梅毒的區(qū)分年限是相同的,但與美國CDC診療指南則有所不同,美國CDC梅毒指南以感染1年為界限來區(qū)分早期梅毒和晚期梅毒［6］。因此,采取不同的指南對(duì)該疾病進(jìn)行診療時(shí),在某些情況下,可能會(huì)出現(xiàn)診斷結(jié)果及治療方案的不同。

1.1無癥狀神經(jīng)梅毒 無癥狀神經(jīng)梅毒在感染梅毒后的早期階段及晚期階段均可出現(xiàn),主要特征是不伴有神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀及體征但出現(xiàn)了CSF實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)異常。

1.2癥狀性神經(jīng)梅毒

1.2.1腦膜血管性神經(jīng)梅毒 腦膜血管性神經(jīng)梅毒是感染梅毒后潛伏期較長的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,多在感染后的5～10年發(fā)生,但有時(shí)可能發(fā)生在更早的階段(如二期梅毒階段),因此它通常不被認(rèn)為是三期梅毒。腦膜血管性神經(jīng)梅毒可表現(xiàn)為頭痛、意識(shí)模糊、惡心嘔吐、頸強(qiáng)直;其體征主要取決于血管損傷部位。腦膜血管性神經(jīng)梅毒可引起感染性動(dòng)脈炎,導(dǎo)致梗塞或腦膜炎癥,嚴(yán)重者出現(xiàn)缺血性中風(fēng)(最常見的是大腦中動(dòng)脈區(qū)域)。而在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)數(shù)周或數(shù)月前可有前驅(qū)癥狀,表現(xiàn)為頭痛、情緒不穩(wěn)或失眠。

1.2.2實(shí)質(zhì)性神經(jīng)梅毒 ①麻痹性癡呆:常發(fā)生在感染梅毒的10～25年,繼發(fā)于皮質(zhì)神經(jīng)元損傷,早期階段表現(xiàn)為記憶力和認(rèn)知功能逐漸下降、情緒不穩(wěn)定、性格變化、精神異常,后逐漸進(jìn)展為嚴(yán)重的癡呆、癲癇發(fā)作和偏癱等;常見的體征包括構(gòu)音障礙、肌張力減退、意向性震顫及反射異常。②脊髓癆:常在感染梅毒后的15～25年發(fā)生,是潛伏期最長的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,由脊髓后根及脊髓后索病變所致,主要特點(diǎn)是感覺性共濟(jì)失調(diào)、閃電痛、瞳孔異常(阿-羅瞳孔)、反射消失、振動(dòng)覺、位置覺受損、視神經(jīng)萎縮、夏科(Charcot)關(guān)節(jié)病等。

1.3眼梅毒及耳梅毒 ①眼梅毒:幾乎可累及眼的任何結(jié)構(gòu),最常見的是眼后葡萄膜炎及全葡萄膜炎并表現(xiàn)為視力減退,其他表現(xiàn)包括有視神經(jīng)病變、角膜基質(zhì)炎、前葡萄膜炎、視網(wǎng)膜血管炎等［10］。②耳梅毒:是聽力損失的潛在可逆原因;主要表現(xiàn)為耳鳴、眩暈、聽力受損(應(yīng)該被視為神經(jīng)梅毒神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征的一部分)［11］,嚴(yán)重的耳梅毒可導(dǎo)致永久性聽力損失［6］。

2 神經(jīng)梅毒檢測(cè)的注意事項(xiàng)

BASHH梅毒指南明確指出對(duì)于梅毒血清學(xué)陽性且出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累的臨床證據(jù)(無論梅毒分期)的患者,均應(yīng)進(jìn)行CSF檢查(包括眼科及耳科的檢查),但除外眼梅毒及耳梅毒,因?yàn)樵诖饲闆r下常不伴有CSF異常。盡管如此,但眼梅毒患者伴有神經(jīng)系統(tǒng)受累比例可達(dá)37%,耳梅毒也可伴有腦膜炎及眼部受累［12］。因此,筆者認(rèn)為對(duì)眼梅毒及耳梅毒患者進(jìn)行CSF檢查是有意義的,其價(jià)值在于可對(duì)CSF異?；颊哌M(jìn)行追蹤以評(píng)估其治療效果［9］。BASHH指南不推薦無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的梅毒患者(無論是否合并有HIV)行常規(guī)的CSF檢查,這與歐美［6, 13］指南、我國指南［7］主張的神經(jīng)梅毒腰椎穿刺適應(yīng)癥及時(shí)機(jī)選擇并不一致。我國主張合并有HIV的梅毒患者均應(yīng)行CSF檢查,且若梅毒患者經(jīng)過規(guī)范的驅(qū)梅治療后出現(xiàn)血清學(xué)異?；蚺R床復(fù)陽,除外再感染后,應(yīng)該行CSF檢查。歐美則不建議對(duì)早期無癥狀神經(jīng)梅毒進(jìn)行常規(guī)CSF檢查,同時(shí)指出對(duì)于無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的三期梅毒,如心血管梅毒及梅毒樹膠腫應(yīng)該進(jìn)行CSF檢查。這與早期梅毒CSF異常并不少見有關(guān),晚期梅毒CSF異常更可能預(yù)示著不良的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,此時(shí)行CSF檢查才更具價(jià)值［14］。而對(duì)于神經(jīng)梅毒的CSF檢查一般包括CSF 蛋白量、CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CSF非密螺旋體試驗(yàn)(快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn), rapid plasma reagin test, RPR)、CSF密螺旋體試驗(yàn)(梅毒螺旋體明膠顆粒凝集試驗(yàn),treponema pallidum particle agglutination test, TPPA)。不同指南對(duì)于CSF檢查的選擇時(shí)機(jī)及適應(yīng)癥的不同,一方面為統(tǒng)一全球神經(jīng)梅毒的診斷帶來了挑戰(zhàn),另一方面也影響著治療方案的選擇。這除了與各國對(duì)于神經(jīng)梅毒的認(rèn)識(shí)不同外,可能還與各國的醫(yī)療環(huán)境及醫(yī)療保障政策密切相關(guān)。有幾點(diǎn)值得注意的是:

2.1腰穿前檢查事項(xiàng) 在腰椎穿刺前必須進(jìn)行眼底鏡檢查;如果發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)問題,應(yīng)要求進(jìn)行腦部計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像［15-16］。

2.2血清RPR指導(dǎo)腰穿 梅毒血清RPR滴度可為是否進(jìn)行腰椎穿刺提供指導(dǎo),據(jù)Marra等［17］的研究,血清RPR滴度≥1∶32已被證明可預(yù)測(cè)與神經(jīng)梅毒相符的CSF異常。

2.3特殊情況腰穿適應(yīng)癥 有學(xué)者建議對(duì)血清學(xué)治療失敗、血清固定、臨床懷疑神經(jīng)梅毒的無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者行CSF檢查［18］,但并無可靠數(shù)據(jù)支持,而在英國通常會(huì)讓以上人群接受神經(jīng)梅毒的標(biāo)準(zhǔn)治療,這意味著CSF檢查的結(jié)果并不會(huì)改變對(duì)于上述人群的管理決策(除非需要排除其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病)［4］。但反之,如果患者癥狀無法得到改善,需要再次進(jìn)行腰椎穿刺,那么進(jìn)行基線腦脊液分析可能更有助于比較。

2.4眼/耳梅毒腰穿價(jià)值 患眼梅毒或耳梅毒的患者,無論CSF檢查是否異常,均應(yīng)接受標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)梅毒治療［7］;但反過來說,腰椎穿刺具備一定的價(jià)值,即如果神經(jīng)梅毒、眼梅毒、耳梅毒的CSF出現(xiàn)異常,可以通過追蹤其變化來評(píng)估治療效果。

3 神經(jīng)梅毒診斷的注意事項(xiàng)

在神經(jīng)梅毒的診斷方面,CSF檢測(cè)結(jié)果無疑起著關(guān)鍵的作用［19］,但是神經(jīng)梅毒的診斷缺乏金標(biāo)準(zhǔn),沒有單一的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)可以診斷神經(jīng)梅毒,同樣的,CSF的結(jié)果也不能明確排除神經(jīng)梅毒。神經(jīng)梅毒的診斷需要綜合考慮患者的臨床癥狀、體征、血清學(xué)檢測(cè)及CSF檢測(cè)(CSF 蛋白量、CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CSF RPR、CSF TPPA)。

目前在全球范圍內(nèi),CSF VDRL是大多數(shù)專家及學(xué)者所認(rèn)可的神經(jīng)梅毒診斷方法,這是由于CSF RPR/TRUST與CSF VDRL相比,其特異性較高但敏感性較低,在CSF VDRL為陽性時(shí),CSF RPR可能為陰性。Zhu等［20］將排除其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病后出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,且在無血液污染情況下出現(xiàn)CSF TPPA陽性的患者納入癥狀性神經(jīng)梅毒;排除其他疾病后出現(xiàn)了CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高(≥10/μL)且在無血液污染情況下出現(xiàn)CSF TPPA陽性的梅毒患者納入無癥狀性神經(jīng)梅毒;而以上入組的患者HIV均為陰性,基于以上對(duì)神經(jīng)梅毒的定義,該研究得出CSF VDRL的特異性顯著低于CSF RPR/TRUST,而CSF VDRL敏感性高于CSF RPR/TRUST(P>0.05)的結(jié)果,因此他們建議可在HIV陰性人群中診斷神經(jīng)梅毒時(shí),將CSF RPR/TRUST作為CSF VDRL的替代檢測(cè)方法。而Marra等［21］的一項(xiàng)研究也得出CSF RPR敏感性低于CSF VDRL(P>0.05)的結(jié)果,但得出了與Zhu等［2］不同的結(jié)論,Marra等［21］認(rèn)為CSF RPR不可代替CSF VDRL,這可能是他們考慮到對(duì)神經(jīng)梅毒的診斷而言,敏感性是關(guān)鍵的臨床問題。而BASHH指南更認(rèn)可Zhu等的研究結(jié)論,明確指出CSF RPR作為診斷神經(jīng)梅毒的檢測(cè)方法,主要是考慮到CSF VDRL的臨床可操作性較低,CSF VDRL檢測(cè)是需要當(dāng)天制作試劑且2 h內(nèi)使用,并且需要光學(xué)顯微鏡進(jìn)行檢測(cè)［22］。而我國［7］認(rèn)為CSF RPR/TRUST可代替CSF VDRL,歐洲指南［13］也認(rèn)可無法使用CSF VDRL時(shí),CSF RPR可代替CSF VDRL作為診斷神經(jīng)梅毒的檢測(cè)方法,這可能是綜合考慮CSF RPR與CSF VDRL的敏感性、特異性與臨床可操作性的問題。而梅毒螺旋體的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction, PCR)目前未被證實(shí)可用于CSF檢測(cè),Marks等［23］在使用以CSF VDRL作為診斷神經(jīng)梅毒的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn),PCR的敏感性波動(dòng)在40%～70%,特異性波動(dòng)在60%～100%,BASHH指南不建議將PCR用于CSF常規(guī)的檢測(cè)中。

符合神經(jīng)梅毒的CSF診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:①CSF 蛋白量:>0.45 g/L;②CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù):>5 μL(伴HIV陽性且未治療時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)>20 μL;伴HIV陽性但經(jīng)過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療、HIV病毒載量不可測(cè)或CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/mm3時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)為6～20 μL);③CSF VDRL:陽性(+);④CSF TPPA:>1∶320。

但值得注意的是,神經(jīng)梅毒患者雖然大部分會(huì)出現(xiàn)CSF異常情況,但也存在CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常的情況,如在實(shí)質(zhì)性神經(jīng)梅毒患者中,10%可不出現(xiàn)CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高［24］;而對(duì)于非神經(jīng)梅毒患者,如HIV感染者也可能出現(xiàn)CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高的情況［25-26］。對(duì)于那些接受規(guī)范抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療、血漿HIV病毒載量<40 CPs/mL和外周血CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)>200個(gè)/mm3的伴HIV感染的梅毒患者,其CSF白細(xì)胞升高更可能是由于神經(jīng)梅毒引起的而非感染HIV引起。因此,診斷神經(jīng)梅毒必須綜合分析CSF常規(guī)、生化、血清學(xué)檢測(cè)及臨床特征。在診斷神經(jīng)梅毒方面,CSF TPPA/TPHA的敏感性極高,若出現(xiàn)TPPA/TPHA陰性,患者極不可能是神經(jīng)梅毒。但CSF TPPA/TPHA特異性不高,可能出現(xiàn)假陽性,這與免疫球蛋白從血清外滲到CSF中有關(guān),但其滴度有助于區(qū)分神經(jīng)梅毒主動(dòng)產(chǎn)生的高抗體水平和血清外滲引起的低抗體水平。當(dāng)CSF RPR陰性時(shí),CSF TPPA/TPHA>1∶320有助于神經(jīng)梅毒的診斷。

美國CDC指南［6］診斷標(biāo)準(zhǔn):有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和/或體征,同時(shí)CSF VDRL陽性(無血液污染),可作出神經(jīng)梅毒診斷;若CSF VDRL陰性,但出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和/或體征、梅毒血清學(xué)實(shí)驗(yàn)陽性及CSF 白細(xì)胞計(jì)數(shù)和/或蛋白量異常,也應(yīng)考慮診斷神經(jīng)梅毒,此時(shí),有必要使用CSF 熒光螺旋體抗體吸收實(shí)驗(yàn)(fluorescent treponemal antibody absorption test, FTA-ABS)作為附加的評(píng)價(jià)指標(biāo)［14］。我國指南［7］對(duì)于神經(jīng)梅毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:患者已確診神經(jīng)梅毒,有或無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和/或體征,出現(xiàn)CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5×106/L(伴HIV感染,>20×106/L)、CSF蛋白量>0.5 g/L且除外其他原因,符合下述任意一種情況即可診斷神經(jīng)梅毒:CSF FTA-ABS、CSF VDRL(無法開展CSF FTA-ABS和CSF VDRL時(shí)可用CSF TPPA和CSF RPR/TRUST替代)。美國指南重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征的重要性,結(jié)合CSF的檢查,神經(jīng)梅毒的誤診率低,但忽視了早期無癥狀神經(jīng)梅毒的檢測(cè),漏診率無法保證。我國則重視實(shí)驗(yàn)室的診斷,不強(qiáng)調(diào)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征,強(qiáng)調(diào)CSF的梅毒血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果,降低了漏診率。而BASHH指南也強(qiáng)調(diào)了癥狀性神經(jīng)梅毒,但同樣有給出部分無癥狀患者CSF檢查的條件,一定程度下降低漏診率,且允許CSF RPR代替CSF VDRL,這大大提高了臨床的可操作性［14］。

4 神經(jīng)梅毒治療的注意事項(xiàng)

神經(jīng)梅毒的治療首選青霉素,青霉素濃度為0.018 mg/L時(shí)是有效的殺梅毒螺旋體濃度,而更高濃度的青霉素被認(rèn)為有利于更快速殺滅梅毒螺旋體,0.36 mg/L時(shí)可達(dá)到最大消除效果。

BASHH指南明確了芐星青霉素G不用于神經(jīng)梅毒治療,其對(duì)血腦屏障的滲透性較差,可能無法達(dá)到腦脊液有效的殺梅毒螺旋體［27］濃度。大環(huán)內(nèi)酯類藥物由于其在全球范圍內(nèi)出現(xiàn)了耐藥性及治療失敗,已不再被推薦作為治療用藥［28］。

BASHH指南推薦在治療神經(jīng)梅毒之前服用糖皮質(zhì)激素作為預(yù)防性措施,以預(yù)防吉海氏反應(yīng)及防止臨床癥狀的惡化［29-30］。若在神經(jīng)梅毒治療過程中的任何時(shí)候中斷給藥超過14 d,建議重新開始整個(gè)療程。所有的神經(jīng)梅毒患者必須接受其他性傳播疾病的篩查。建議在神經(jīng)梅毒患者治療完成后或全部皮損消退后2周內(nèi)應(yīng)避免一切形式的性接觸。

4.1治療方式選擇 神經(jīng)梅毒治療常選擇靜脈注射而非口服,這是由于靜脈注射可以最大限度的保障藥物的生物利用度。而肌肉注射也是神經(jīng)梅毒治療的常用方式。

4.2治療時(shí)間選擇 神經(jīng)梅毒在早期梅毒階段,應(yīng)該至少維持7～10 d的治療,以覆蓋大部分的密螺旋體的分裂期;而對(duì)于晚期階段,其治療療程應(yīng)該更長［4, 31］,因?yàn)橥砥诿范倦A段梅毒螺旋體的分裂速度較慢。BASHH指南推薦神經(jīng)梅毒的治療周期為14 d,不區(qū)分神經(jīng)梅毒是位于“早期”或“晚期”梅毒階段,14 d的治療周期可能是為了保證抗菌藥物在晚期梅毒階段有效殺密螺旋體的效果。

4.3治療方案選擇 在英國,最常用的兩種治療方案是肌肉注射普魯卡因青霉素聯(lián)合口服丙磺舒及靜脈注射水劑結(jié)晶青霉素G,目前尚無學(xué)者研究兩者之間的療效差異,BASHH指南采用前者作為首選治療。而歐美［6,13］則認(rèn)為肌肉注射普魯卡因青霉素聯(lián)合口服丙磺舒的治療方案存在弊端,即患者依從性不高,一方面是多次的肌肉注射青霉素給患者帶來痛苦的感受,另一方面是患者因每日需口服4次丙磺舒而出現(xiàn)漏服、忘服。BASHH指南指出,在使用肌肉注射芐星青霉素作為治療方案時(shí),可用利多卡因稀釋以緩解肌肉注射帶來的痛苦感受,這在英國已經(jīng)是被許可的治療方案,由此期待在未來神經(jīng)梅毒治療中,是否可以在肌肉注射普魯卡因青霉素時(shí)用利多卡因稀釋,以此來緩解該治療引起的患者的不良感受。

肌肉注射普魯卡因青霉素180～240萬U(1次/d)聯(lián)合口服丙磺舒500 mg(4次/d),持續(xù)14 d。靜脈注射青霉素 10.8～14.4 g(1次/d),每4 h注射1次,每次注射1.8～2.4 g,持續(xù)14 d。

4.4替代治療方案選擇 靜脈注射或肌肉注射頭孢曲松2 g(1次/d),持續(xù)10～14 d?？诜辔鳝h(huán)素200 mg(2次/d),持續(xù)28 d?？诜u氨芐青霉素2 g(3次/d)聯(lián)合口服丙磺舒500 mg(4次/d),持續(xù)28 d。

4.5青霉素過敏的患者用藥選擇 青霉素過敏患者首選脫敏后再按照推薦治療方案進(jìn)行治療。 其次是采用替代療法,首選靜脈注射或肌肉注射頭孢曲松2 g(1次/d),持續(xù)10～14 d(青霉素與頭孢曲松的交叉反應(yīng)很小,可忽略不計(jì),但有需要時(shí)仍應(yīng)行β-內(nèi)酰胺類皮膚過敏測(cè)試及脫敏治療)。

4.6治療前預(yù)防用藥 為了防止出現(xiàn)吉海氏反應(yīng),應(yīng)該在服用抗生素前24 h開始口服糖皮質(zhì)激素,40～60 mg(1次/d),持續(xù)3 d。

4.7治療后隨訪 神經(jīng)梅毒的治療效果主要是根據(jù)臨床癥狀和/或體征的緩解或穩(wěn)定及CSF異常的正?；瘉砼袆e。治療后6周～6個(gè)月應(yīng)進(jìn)行CSF隨訪,監(jiān)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征、CSF蛋白量、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及RPR滴度的變化。如果有必要,后續(xù)每6個(gè)月進(jìn)行1次隨訪,直至CSF 常規(guī)及生化正常且RPR陰性［32］。Ceccarelli等［33］的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,血清RPR滴度>1∶32對(duì)于預(yù)測(cè)無癥狀性神經(jīng)梅毒的準(zhǔn)確率可達(dá)62%,Marra等［34］認(rèn)為血清RPR滴度正?；幕颊?可正確預(yù)測(cè)神經(jīng)梅毒治療的成功并避免后續(xù)的腰椎穿刺。

5 眼梅毒及耳梅毒檢測(cè)、診斷及治療注意事項(xiàng)

5.1眼梅毒 眼梅毒是基于眼部癥狀及陽性的梅毒血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果并除外其他病因所作出診斷。二期梅毒、三期梅毒以及潛伏梅毒患者都必須進(jìn)行臨床眼科評(píng)估,若發(fā)現(xiàn)任何臨床眼科體征,則必須進(jìn)行眼底鏡檢查。一旦懷疑患者有眼梅毒,立即轉(zhuǎn)診并與眼科醫(yī)生合作管理疾病。眼梅毒采取與神經(jīng)梅毒一致的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。早期的糖皮質(zhì)激素治療,不僅可以預(yù)防吉海氏反應(yīng),還可以預(yù)防臨床癥狀的惡化［35］,如黃斑病變,應(yīng)該在服用抗生素前24 h開始口服糖皮質(zhì)激素40～60 mg(1次/d),持續(xù)3 d。

5.2耳梅毒 耳梅毒是基于耳部癥狀(如新近發(fā)生的聽力損傷、耳鳴、眩暈等)及陽性的梅毒血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果并除外其他病因所作出的診斷。耳梅毒是聽力損失的潛在可逆因素,但嚴(yán)重的耳梅毒會(huì)造成聽力的不可逆性損失。一旦懷疑患者有耳梅毒,應(yīng)立即轉(zhuǎn)診并與耳鼻咽喉科醫(yī)生合作管理疾病。耳梅毒采取與神經(jīng)梅毒一致的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。 Marra［9］也建議除了抗生素治療外,還應(yīng)進(jìn)行早期的糖皮質(zhì)激素治療,在服用抗生素前24 h開始口服糖皮質(zhì)激素40～60 mg(1次/d),持續(xù)3 d。

6 中樞神經(jīng)系統(tǒng)梅毒性樹膠腫

晚期神經(jīng)梅毒主要累及腦實(shí)質(zhì)及脊髓,一般分類為麻痹性癡呆和脊髓癆。但晚期梅毒患者可能會(huì)患上一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,好發(fā)于大腦凸面及邊緣系統(tǒng)。主要病理改變是炎性細(xì)胞浸潤腦膜及臨近腦實(shí)質(zhì)形成肉芽腫［36］。神經(jīng)梅毒樹膠腫常被誤診為顱內(nèi)惡性腫瘤［37］,其鑒別較困難,建議可采取組織病理活檢來協(xié)助診斷,可在其肉芽腫性結(jié)構(gòu)中觀察到梅毒螺旋體或可通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)進(jìn)行確診,其正確診斷對(duì)于避免不必要的手術(shù)具有重要的意義。在前抗生素時(shí)代,晚期神經(jīng)梅毒發(fā)病率較高,神經(jīng)梅毒患者中超過1/3為晚期階段,且脊髓癆是最常見的類型。然而,在抗生素時(shí)代,晚期神經(jīng)梅毒發(fā)生率大大下降,尤其是脊髓癆,考慮與抗生素廣泛應(yīng)用于其他疾病有關(guān)［9］。

而近年來的一些病例報(bào)告［38-40］表明神經(jīng)梅毒樹膠腫并未完全消失,神經(jīng)梅毒樹膠腫患者可表現(xiàn)為頭暈、頭痛、肢體無力、癲癇發(fā)作、顏面抽搐、站立不穩(wěn)、肢體麻木疼痛等。提示醫(yī)生不應(yīng)忽視這一疾病,需熟悉其診療手段。其潛伏期可長達(dá)1～46年,平均中位潛伏期為15年,呈炎性肉芽腫破壞性病變,除了可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng),更常累及的器官是皮膚及骨［4］。

要診斷為神經(jīng)梅毒樹膠腫,應(yīng)完善前文提到的神經(jīng)梅毒有關(guān)的CSF檢查以及頭顱的核磁共振,有條件情況下可行病理手術(shù)活檢,綜合患者臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果進(jìn)行判斷。其治療方案可按照前文總結(jié)的神經(jīng)梅毒的治療方法即可。

7 結(jié)語

神經(jīng)梅毒的診斷目前并不存在所謂的“金標(biāo)準(zhǔn)”,需要綜合各個(gè)指標(biāo)進(jìn)行判斷。然而,各個(gè)國家的指南在梅毒血清學(xué)檢測(cè)方法、神經(jīng)梅毒腰椎穿刺術(shù)的時(shí)機(jī)選擇及治療方面,存在著矛盾。BASHH指南認(rèn)可CSF RPR替代CSF VDRL進(jìn)行神經(jīng)梅毒的診斷,考慮與CSF VDRL在英國可操作性低有關(guān)。BASHH梅毒指南還明確了腰椎穿刺的適應(yīng)癥,不推薦無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者行常規(guī)CSF檢查,而基線的CSF分析有助于治療效果不佳的患者進(jìn)行CSF的比較。在治療方面,英國治療神經(jīng)梅毒的首選方案是普魯卡因青霉素聯(lián)合丙磺舒,這與歐盟及美國并不一致。而對(duì)于青霉素過敏的患者而言［41］,頭孢曲松鈉是有效的代替方案,因?yàn)轭^孢曲松在體外對(duì)梅毒螺旋體具有活性,且具有良好的血腦屏障滲透性。值得一提的是,BASHH指南指出,可用利多卡因稀釋芐星青霉素以緩解肌肉注射帶來的痛苦感受,那我們不妨期待未來在神經(jīng)梅毒治療中,是否可以在肌肉注射普魯卡因青霉素時(shí)用利多卡因稀釋,以此來緩解該治療引起的患者的不良感受以提高患者依從性。2023年BASHH梅毒管理指南中有關(guān)神經(jīng)梅毒的相關(guān)注意事項(xiàng),為我國臨床工作者提供了寶貴的建議及參考價(jià)值,有助于醫(yī)務(wù)人員更深入更具體地了解神經(jīng)梅毒診療過程中的細(xì)節(jié)。