李璐，胥海洋，孫雨蒙，李婷婷，于薇

作者單位 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院影像科，北京市心肺血管疾病研究所，北京，100029

0 引言

缺血性腦卒中（ischemic stroke, IS）是僅次于癌癥的第二大人類死亡原因，具有高復(fù)發(fā)率、殘疾和死亡率的特點(diǎn)。頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脫落引起的栓塞是世界范圍內(nèi)公認(rèn)為IS 的主要原因，約占缺血性卒中的18%～25%[1-2]。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可發(fā)生于全身血管床，但某些區(qū)域的血管更易形成斑塊，這與該區(qū)域的血流動(dòng)力學(xué)密切相關(guān)[3]。管腔內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的變化直接影響內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)與功能，促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)，誘導(dǎo)動(dòng)脈硬化斑塊的形成[4]。斑塊形成以后，局部血流動(dòng)力學(xué)的改變影響著斑塊成分的改變和斑塊的進(jìn)展[5]。既往研究大多探討血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化與斑塊形成之間的關(guān)系，但血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)與斑塊穩(wěn)定性之間的關(guān)系尚未被完全闡明。目前隨著影像技術(shù)進(jìn)步，在體動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)的成像技術(shù)日趨成熟。本文通過對(duì)既往文獻(xiàn)進(jìn)行回顧，進(jìn)一步梳理頸動(dòng)脈斑塊血流動(dòng)力學(xué)的影像進(jìn)展，以及血流動(dòng)力學(xué)變化與斑塊形成、發(fā)展、破裂之間的相互作用機(jī)制，同時(shí)提出了血流動(dòng)力學(xué)分析在頸動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的臨床診斷和治療中存在的問題及未來研究方向。

1 血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)

血流動(dòng)力學(xué)指血液與血管壁之間的相互作用。血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)主要包括：血流速度、壁剪應(yīng)力（wall shearing stress, WSS）、振蕩壁剪切指數(shù)（oscillating wall shear index, OSI）、斑塊內(nèi)結(jié)構(gòu)應(yīng)力（structural stress with plaque, PSS）、壓力梯度和能量損失[6]。其中WSS在動(dòng)脈硬化斑塊形成、發(fā)展及破裂相關(guān)的參數(shù)中研究最全面廣泛[7]。

WSS 是單位面積上由血液流動(dòng)產(chǎn)生的靠近管壁的切向摩擦力。它受血管形態(tài)、血液特征和血流速度的影響[8]。WSS在整個(gè)心動(dòng)周期中是變化的，因此時(shí)間平均壁剪應(yīng)力（time average wall shearing stress,TAWSS）指血管壁單個(gè)位置在整個(gè)心動(dòng)周期中的時(shí)間平均值。目前普遍認(rèn)為低WSS會(huì)促進(jìn)頸動(dòng)脈斑塊形成[9-10]。而高WSS 是斑塊向不穩(wěn)定方向發(fā)展的驅(qū)動(dòng)因素[11]。

OSI 指一個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)由于搏動(dòng)性血流引起的動(dòng)脈WSS 隨時(shí)間變化的指數(shù)，與血栓形成密切相關(guān)[12]。有研究者觀察到不同斑塊成分處的OSI 范圍不同[13]。PSS 指血管擴(kuò)張或延展后，動(dòng)脈壓作用于血管壁或粥樣斑塊體部的應(yīng)力，與斑塊成分和形態(tài)相關(guān)，參與斑塊破裂[14]。組織學(xué)研究表明斑塊破裂區(qū)域的PSS 較高[15]。當(dāng)PSS 超過覆蓋斑塊的纖維帽的強(qiáng)度時(shí)，斑塊就會(huì)發(fā)生破裂[16]。

壓力是垂直于管腔表面血流的機(jī)械力，壓力梯度值反映了壓力變化的幅度[17]。目前探討壓力梯度值與頸動(dòng)脈斑塊形成之間關(guān)系的研究較少。ZHANG 等[18]的研究觀察到健康人的壓力梯度值隨著年齡的增長(zhǎng)而降低。高齡是頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一，這間接提示低壓力梯度值會(huì)促進(jìn)斑塊形成。能量損失表示機(jī)械能的不可恢復(fù)的損失。SIA 等[19]發(fā)現(xiàn)，頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄可以通過最小化能量損失值來估計(jì)，但這一血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)是否會(huì)影響斑塊的形成還有待進(jìn)一步證實(shí)。

2 血流動(dòng)力學(xué)的測(cè)量技術(shù)

2.1 超聲技術(shù)

頸動(dòng)脈超聲血流檢查包括彩色多普勒血流成像（color Doppler flow imaging, CDFI）、脈沖波頻譜多普勒成像及血流向量成像（vector flow imaging, V Flow）技術(shù)。CDFI 觀察血管內(nèi)血液充盈度、血流方向及速度。脈沖波頻譜多普勒成像可以測(cè)得狹窄段的收縮期峰值流速（peak systole velocity, PSV）和舒張末期流速（end diastole velocity, EDV）。PSV 和EDV 是頸動(dòng)脈狹窄引起腦血管事件的重要預(yù)測(cè)因子[20]。V Flow 可以測(cè)量血流速度和方向，提供空間和時(shí)間的矢量信息，實(shí)時(shí)計(jì)算WSS[21-22]。最近一項(xiàng)研究采用V Flow 技術(shù)發(fā)現(xiàn)有癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者的WSS 高于無癥狀狹窄患者。頸動(dòng)脈血管超聲作為一種安全、無侵入性和非放射性的診斷技術(shù)，目前是臨床篩選頸動(dòng)脈粥樣硬化狹窄患者的首選方法。該技術(shù)觀察者間的一致性差，仍需要不斷實(shí)踐與驗(yàn)證。

2.2 計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)

計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)（computational fluid dynamics,CFD）是一種研究心血管血流動(dòng)力學(xué)的工具，該技術(shù)基于血管成像技術(shù)，包括數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）、CT 血管造影（CT angiography, CTA）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography, MRA）技術(shù)，獲取頸動(dòng)脈幾何形狀，加上設(shè)定血流數(shù)值，得到仿真血管模型，同時(shí)根據(jù)Navier-Stokes 方程，計(jì)算得出多項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括血流速度、WSS、OSI 及壓力分布等[10,23-24]。既往基于CFD 的頸動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)研究表明WSS、OSI及PSS 與斑塊形成及進(jìn)展之間密切相關(guān)[25-26]。低WSS 對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成有早期驅(qū)動(dòng)作用。斑塊形成以后，局部高WSS 促進(jìn)易損斑塊的形成[27]。CFD 是目前研究人體頸動(dòng)脈血液動(dòng)力學(xué)情況的較可靠的非侵入性方法。然而理想的CFD 模型需要近于精準(zhǔn)的血流邊界條件，真實(shí)的血液成分和血管壁特征[28]。在實(shí)際臨床應(yīng)用中，CFD在計(jì)算血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)時(shí)需要復(fù)雜的算法和相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)，操作過程煩瑣。

2.3 MRI技術(shù)

2.3.1 相位對(duì)比MRI

相位對(duì)比MRI（phase contrast MRI, PC-MRI）是以血液流動(dòng)為基礎(chǔ)進(jìn)行成像編碼的技術(shù)，既能顯示血管解剖結(jié)構(gòu)，也能同時(shí)測(cè)量血流方向、血流速度及流量等血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)[29]。PC 掃描序列主要是2D-PC、3D-PC 和4D-PC。2D-PC 序列能夠測(cè)量血流速度和流量[30-31]。但空間分辨率有限是該技術(shù)的缺陷。3D-PC 序列掃描時(shí)間較長(zhǎng)，且圖像質(zhì)量有待提高。

2.3.2 四維血流MRI

四維血流MRI（4D flow MRI）指隨時(shí)間變化的三維PC-MRI技術(shù)，可直觀和動(dòng)態(tài)地顯示心動(dòng)周期不同時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化[32]。4D flow MRI技術(shù)在心動(dòng)周期內(nèi)直接從三維方向上獲取體積速度數(shù)據(jù)，實(shí)時(shí)顯示個(gè)體的血流模式，經(jīng)過對(duì)這些血流信息的后處理，得到整個(gè)心動(dòng)周期的流速以及其他相關(guān)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)（包括WSS、壓力梯度及能量損失）[33-34]。目前，很多研究使用該技術(shù)成功獲得了頸動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)情況，基于這些數(shù)據(jù)，我們可以發(fā)現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)因頸動(dòng)脈幾何形狀和位置不同有所差異，這些差異與斑塊的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]。ZHANG 等[18]使用4D flow MRI 技術(shù)評(píng)估不同年齡健康成年人頸總動(dòng)脈（common carotid artery CCA）和頸內(nèi)動(dòng)脈（internal carotid artery ICA）不同解剖位置的血流動(dòng)力學(xué)變化（體積、速度、WSS、壓力梯度和能量損失），發(fā)現(xiàn)ICA 近端的速度、WSS 和壓力梯度較低，并且老年組的參數(shù)值較中年組低，他們得出結(jié)論頸動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)因解剖位置的不同而不同，并且這些參數(shù)會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而降低。STRECKER 等[35]采用高分辨率磁共振血管壁成像（high-resolution magnetic resonance vessel wall imaging, HRMR-VWI）結(jié)合4D flow MRI技術(shù)，對(duì)97名患者進(jìn)行了為期1年的研究，探討頸動(dòng)脈幾何形狀和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)（WSS、OSI）對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度變化的作用機(jī)制。結(jié)果表明ICA/CCA 比值、ICA 的分叉角度和迂曲度及低WSS 與頸動(dòng)脈壁厚度增加有關(guān)。4D flow MRI 能夠全面真實(shí)反映在體頸動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)情況，具有可操作性，這為頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的血流動(dòng)力學(xué)研究提供了技術(shù)支持。

3 血流動(dòng)力學(xué)與動(dòng)脈硬化斑塊的相互作用機(jī)制

3.1 血流動(dòng)力學(xué)與斑塊形成

血管內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的變化導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，這是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的局部危險(xiǎn)因素[36-37]。病變易感區(qū)主要位于由于血流分離、再循環(huán)或再附著而產(chǎn)生湍流的區(qū)域[38]。血管內(nèi)皮細(xì)胞在血流紊亂部位的粘附性增加，從而導(dǎo)致單核細(xì)胞的粘附性增加、脂質(zhì)在血管壁的聚集、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[39]。另一方面，血流紊亂導(dǎo)致局部血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，如低WSS、高OSI，并通過機(jī)械作用刺激內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)多種粥樣硬化基因的表達(dá)，如誘導(dǎo)單核細(xì)胞進(jìn)入動(dòng)脈壁的單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant Protein-1, MCP-1）和加速平滑肌細(xì)胞遷移的血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factors,PDGFs），從而加快動(dòng)脈硬化斑塊的發(fā)生[40-41]。

3.2 血流動(dòng)力學(xué)與斑塊易損性

斑塊形成以后，局部血流動(dòng)力學(xué)的變化影響著斑塊成分的改變和斑塊的進(jìn)展破裂[42-43]。WSS 是預(yù)測(cè)易損斑塊和斑塊破裂的潛在指標(biāo)，狹窄處的高WSS 促進(jìn)斑塊向易損性進(jìn)展[44]。一項(xiàng)體外頸動(dòng)脈研究表明管腔狹窄程度通過改變WSS 影響斑塊破裂[23,45]。局部WSS超過40 Pa可直接損傷頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊處的血管內(nèi)皮細(xì)胞，加重炎癥反應(yīng)，刺激脂質(zhì)核心進(jìn)展和斑塊內(nèi)出血形成[46]。一項(xiàng)對(duì)30 例頸動(dòng)脈粥樣硬化中度狹窄患者的回顧分析，通過選取20個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)量速度、軸向WSS和周向WSS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高危斑塊組的WSS高于低危斑塊。舒張期WSS和軸向WSS的增加與高危斑塊密切相關(guān)，并可能引起腦血管事件[47]。有研究聯(lián)合HRMR-VWI 和CFD，同時(shí)觀察易損斑塊特征和WSS，發(fā)現(xiàn)了高WSS 會(huì)促進(jìn)斑塊內(nèi)出血和大的脂質(zhì)壞死核心的發(fā)生。此外，高WSS和高PSS共同作用，更易導(dǎo)致斑塊破裂[48]。

狹窄處的OSI 升高同樣影響斑塊的進(jìn)展。一項(xiàng)關(guān)于頸動(dòng)脈的研究調(diào)查了三名同等狹窄程度的頸動(dòng)脈粥樣硬化患者，利用CTA 建立3D 流固耦合模型分析斑塊的形態(tài)學(xué)和生物力學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈分叉處和頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄下游區(qū)域的TAWSS和OSI顯著增加。此外三者的斑塊成分及穩(wěn)定性存在顯著差異，其中鈣化體積較多的斑塊處的WSS 和OSI范圍更廣泛，且PSS更低[13]。

PSS 在斑塊破裂中同樣起著潛在的作用。狹窄病變遠(yuǎn)心端的PSS 增加，這可能與斑塊內(nèi)新生血管有關(guān)。高PSS 有利于巨噬細(xì)胞聚集、抑制平滑肌細(xì)胞活性，引起基質(zhì)降解和纖維帽變薄。同時(shí)高PSS能夠誘發(fā)新生血管破裂和斑塊內(nèi)血腫[49]。一項(xiàng)體內(nèi)頸動(dòng)脈研究顯示易損斑塊中的PSS高于穩(wěn)定斑塊[50]。

4 當(dāng)前研究的局限性及未來發(fā)展方向

血流動(dòng)力學(xué)改變對(duì)斑塊的形成、進(jìn)展與破裂起著重要作用。頸動(dòng)脈分叉處的血流為湍流或受干擾的層流，這會(huì)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，如WSS和壓力梯度值減低、OSI 升高，這些變化直接作用于血管內(nèi)皮，導(dǎo)致斑塊形成。斑塊形成之后，病變處的多種血流動(dòng)力學(xué)改變共同作用，如WSS、PSS和OSI升高，會(huì)加速局部炎癥反應(yīng)，刺激斑塊向不穩(wěn)定性進(jìn)展。既往研究評(píng)估斑塊易損性或破裂風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，大多探討斑塊成分的單一作用，忽略了血流動(dòng)力學(xué)在斑塊進(jìn)展中的作用。實(shí)際上，斑塊向易損性或破裂進(jìn)展的病理生理學(xué)機(jī)制是十分復(fù)雜的，單一考慮斑塊成分不一定能準(zhǔn)確地評(píng)估不同狹窄程度斑塊的風(fēng)險(xiǎn)性。因此，除頸動(dòng)脈狹窄程度外，需同時(shí)考慮不同斑塊成分和力學(xué)特性在評(píng)估斑塊易損性和防治IS 方面的重要作用。

多種成像方法可以從成分和血流動(dòng)力學(xué)的角度表征頸動(dòng)脈斑塊。以往大多采用CFD 分析血流動(dòng)力學(xué)，然而該技術(shù)需要精準(zhǔn)符合在體血液流動(dòng)狀態(tài)，耗費(fèi)大量時(shí)間和人力。頸動(dòng)脈超聲血流檢查技術(shù)雖然無創(chuàng)、成本低，但其觀察者間一致性較差。2D-PC MRI、3D-PC MRI 技術(shù)的缺陷在于空間分辨率有限。4D flow MRI 已廣泛用于測(cè)量心臟、瓣膜以及大血管的研究，這種成像技術(shù)的可重復(fù)性已經(jīng)得到了驗(yàn)證。4D flow MRI 可以回顧性分析在體動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)特征，對(duì)于頸動(dòng)脈斑塊的臨床應(yīng)用具有重要的前景和潛力。通過HRMR-VWI 結(jié)合4D flow 技術(shù)，可以對(duì)頸動(dòng)脈斑塊進(jìn)行全面評(píng)估和監(jiān)測(cè)，提供動(dòng)脈狹窄程度、斑塊成分特征和血流動(dòng)力學(xué)信息。綜合分析這些信息有助于全面評(píng)估斑塊的穩(wěn)定性和易損性，從而判斷患者的風(fēng)險(xiǎn)水平。這對(duì)于評(píng)估治療效果、指導(dǎo)后續(xù)治療方案和監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展非常重要。目前該技術(shù)仍處于發(fā)展階段，需要更多的研究和臨床驗(yàn)證，以進(jìn)一步確認(rèn)其在頸動(dòng)脈斑塊管理中的臨床價(jià)值。

5 總結(jié)

綜上所述，斑塊形成與進(jìn)展過程中血流動(dòng)力學(xué)發(fā)揮著重要作用，綜合考慮斑塊成分及血流動(dòng)力學(xué)來評(píng)估斑塊易損性及斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)是更有意義的。多種成像方法可以從成分和血流動(dòng)力學(xué)的角度表征頸動(dòng)脈斑塊。4D flow MRI 技術(shù)用于頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊研究具有很大潛力。目前，有關(guān)在體頸動(dòng)脈粥樣硬化狹窄的血流動(dòng)力學(xué)的研究和應(yīng)用仍然較少。因此，需要大樣本多中心前瞻性或隊(duì)列性研究提供更有價(jià)值的信息，最終推廣這些先進(jìn)技術(shù)，從而有效應(yīng)用于臨床。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：于薇設(shè)計(jì)本研究的方案，對(duì)稿件重要的智力內(nèi)容進(jìn)行了修改；李璐起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)；胥海洋、孫雨蒙、李婷婷獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對(duì)稿件重要的智力內(nèi)容進(jìn)行了修改；于薇獲得了北京市自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。