孫盼盼,王亞榮,位 來,趙怡蕊

(山西中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床學(xué)院,山西 晉中 030619)

糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)是發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家終末期腎病(ESRD)的主要原因,給我國乃至全球帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。DKD是代謝性疾病,其發(fā)生發(fā)展過程是代謝過程之間復(fù)雜相互作用的結(jié)果[2],代謝紊亂是長期腎小管、腎小球損傷的結(jié)果,也是炎癥、血流動力學(xué)變化及糖尿病腎病進(jìn)展的重要原因。腸道是糖、脂、蛋白質(zhì)三大營養(yǎng)物質(zhì)被吸收利用的主要場所之一,其腸黏膜上皮功能狀態(tài)及腸道菌群穩(wěn)態(tài)與DKD發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。故本文以“腸-腎軸”為切入點,初步探討糖尿病腎病便秘的相關(guān)機(jī)制,為進(jìn)一步DKD代謝研究提供新思路。

1 腸-腎軸與糖尿病腎病密切相關(guān)

腸道環(huán)境狀態(tài)與腎臟生理病理過程密切相關(guān),腸道功能紊亂會導(dǎo)致腎臟相關(guān)疾病產(chǎn)生及病情加重,而腎臟病變亦會影響胃腸功能。Ritz[3]基于腸道細(xì)菌代謝物與尿毒癥的相互作用提出“腸腎綜合征”這一概念,后有人在腸道尿毒癥毒素的基礎(chǔ)上又提出“腸-腎軸”學(xué)說[4]。隨著研究深入,腸功能在DKD的機(jī)制研究日益凸顯。

1.1現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的腸腎軸與DKD便秘 上世紀(jì)中葉研究者就發(fā)現(xiàn)腎功能不全患者血液中有腸道腐敗產(chǎn)物?，F(xiàn)代臨床研究發(fā)現(xiàn),便秘與糖尿病向DKD發(fā)展顯著相關(guān)[5]?；A(chǔ)研究則闡述了腸-腎軸通過物質(zhì)代謝、腸道微環(huán)境、尿毒癥毒素滯留以及腸道屏障功能等多方面影響腎臟功能,并通過不同機(jī)制影響DKD患者的便秘癥狀的部分機(jī)制。

1.2中醫(yī)中的腸-腎軸與DKD便秘 古籍中并未出現(xiàn)“糖尿病腎病”病名,依癥狀可為“腎消”“下消”“脹滿”“水腫”“尿濁”等病范疇,現(xiàn)醫(yī)家認(rèn)為“消渴病腎病”更為貼切。而DKD便秘即可歸為“消渴”,亦可歸為“便秘”范疇。糖尿病日久可發(fā)展為DKD,其病機(jī)本質(zhì)屬陰虛燥熱,臨床常出現(xiàn)便秘癥狀,其引起的便秘以陰虛燥熱型為主,如《舉痛論篇》云:“熱氣留于小腸……癉熱焦渴,則堅干不得出?！薄端貑枴ど瞎盘煺嬲摗酚醒?“腎者主水,受五臟六腑之精而藏之,故五臟盛,乃能瀉?！薄段迮K別論》:“夫胃大腸小腸三焦膀胱,此五者,天氣之所生也,其氣象天,故瀉而不藏,此受五臟濁氣,名曰傳化之腑?！蔽迮K與六腑就如陰陽互根互用般相互影響,故腸道功能與DKD及其便秘證關(guān)系密切?！稖乎蝉氛摗分姓撍[治療方法“倉廩不藏者,是門戶不要也”,幽門、闌門、魄門,皆倉廩之門戶。腎主水,開竅于二陰,主司二便,腎虛津液枯竭,不能潤澤腸道則大便結(jié);二便失司,門戶不受約束則導(dǎo)致便秘出現(xiàn)。補(bǔ)土派李杲曾提出“大小腸屬胃”的觀點,后世繼承其觀點將小腸化物功能歸于脾胃[6]。腸道的重吸收及代謝功能在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中均屬于脾主運(yùn)化的功能[7]?！短庩柮髡摗吩?“脾與胃以膜相連于耳……為胃行其津液?！逼⒅鬟\(yùn)化,其功能上應(yīng)包括胰。腎為先天之本,脾為后天之本,大腸主津,小腸主液,故DKD常從脾論治?！读?jié)藏象論》云:“五味入口,藏于腸胃……津液相成?！薄捌⑽复竽c小腸三焦膀胱者,倉廩之本……能化糟粕。”脾運(yùn)化功能正常,則為胃中水液在腸道中運(yùn)行正常,水液代謝正常則DKD水腫癥狀減輕,腸道受津液濡養(yǎng)則大便不硬。正如《醫(yī)宗必讀》所云“脾安則腎俞安”,傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的脾胃與腎的先后天關(guān)系與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所謂的腸-腎軸有異曲同工之妙。

2 從腸-腎軸探尋DKD的機(jī)制

2.1DKD便秘與物質(zhì)代謝 糖尿病腎病引起糖、脂、蛋白質(zhì)代謝異常,部分代謝物差異性表達(dá)對腸道產(chǎn)生影響,腸道功能障礙進(jìn)而發(fā)展成便秘。腎是糖異生和酮體合成兩種代謝的器官,靠糖酵解、脂肪酸及酮體有氧氧化供能。DKD高糖狀態(tài)下,糖類、脂類、蛋白質(zhì)及核酸在非酶作用下反應(yīng)產(chǎn)生晚期糖化終產(chǎn)物(AGEs),使腸道通透性增加。本研究團(tuán)隊在動物實驗中發(fā)現(xiàn)DKD樣本中酪氨酸、谷氨酸、色氨酸含量下降,提示由于腎損傷,腎小管重吸收功能障礙導(dǎo)致氨基酸流失。代謝組學(xué)研究表明,便秘大鼠及患者的糞便代謝譜異常,代謝途徑中糖、精氨酸和丙酮酸存在差異性表達(dá),與便秘存在顯著相關(guān)性[8]。這些代謝途徑是氨基酸產(chǎn)生能量和物質(zhì)基礎(chǔ),而丙酮酸可合成異亮氨酸,同時也是各代謝途徑的中間產(chǎn)物。色氨酸在色氨酸羥化酶(TPH)及脫羧酶作用下合成5-羥色胺(5-HT,即血清素)。5-HT部分活性是吲哚胺,在胃腸道中合成,95%在腸嗜鉻細(xì)胞(EC)中合成,少數(shù)在腸神經(jīng)元中合成。其主要通過再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SERT)在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)并激活其受體促進(jìn)平滑肌收縮來影響胃腸道蠕動功能[9]。5-HT通過多種受體調(diào)節(jié)胃腸道的蠕動、分泌及血管擴(kuò)張功能。其中5-HTR3、5-HTR4是胃腸道中廣泛存的興奮性5-HT受體,5-HTR3可控制營養(yǎng)吸收率,5-HTR4促進(jìn)液體分泌及增加腸道動力[10]。DKD患者腎小管重吸收功能降低,氨基酸丟失過多,體內(nèi)色氨酸含量降低導(dǎo)致5-HT合成減少,影響腸道蠕動和液體分泌,致使機(jī)體便秘。研究顯示,唾液乳桿菌Li01可作為腸道屏障保護(hù)劑,通過干預(yù)5-HT信號通路促進(jìn)5-HTR3/4表達(dá),調(diào)節(jié)水通道蛋白表達(dá),增加糞便的含水量及數(shù)量,進(jìn)而使便秘癥狀有所緩解[10]。

2.2糖尿病腎病便秘與腸道菌群 多數(shù)情況下我們所指的腸腎軸即腸道菌群與腎臟的關(guān)系。腸道菌群紊亂,使短鏈脂肪酸產(chǎn)生減少,同時產(chǎn)生多種促炎介質(zhì),導(dǎo)致乙酰膽堿(抗炎神經(jīng)遞質(zhì))分泌減少,腎臟保護(hù)作用下降。短鏈脂肪酸(SCFA)在結(jié)腸中微生物發(fā)酵作用下產(chǎn)生,是腸道菌群發(fā)揮廣泛調(diào)控作用的重要“武器”。一方面SCFA(丁酸鹽、丙酸鹽和乙酸鹽)由腸上皮細(xì)胞代謝進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng),通過激活G蛋白偶聯(lián)受體(GPR41、GPR43)發(fā)揮其功能。研究證實GPR41和GPR43可與腸道L細(xì)胞結(jié)合分別產(chǎn)生酪酪肽(PYY)、胰高糖素樣肽-1(GLP-1)[11-12]。GLP-1表達(dá)降低,胰島素敏感性下降。PYY表達(dá)減少,對消化道動力、分泌、黏膜上皮增殖的調(diào)節(jié)作用減弱,胃腸運(yùn)動及胰腺分泌受到抑制。腸道菌群失衡,SCFA產(chǎn)生減少,激活GPR能力減弱,GLP-1和PYY表達(dá)能力下降,胰島分泌及胰島素敏感性降低、腸轉(zhuǎn)運(yùn)率及飽腹感下降,患者進(jìn)食增多,血糖控制受阻,腎臟保護(hù)作用減弱,DKD病情進(jìn)展加快。同時,消化道動力及分泌功能減弱,引起便秘或加重原有便秘。另一方面,SCFA可調(diào)控Th17/Treg通路改善腸道通透性,其產(chǎn)生減少促使腸道通透性增加,致使由腸道菌群產(chǎn)生的脂多糖(LPS)過量進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng),LPS通過與Toll受體(TLR2/TLR4)結(jié)合激活核因子-κB(NF-κB)進(jìn)而增加了炎癥因子如白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)產(chǎn)生,引起持續(xù)性炎癥狀態(tài)而加重KD病情[13]。除此之外,SCFA中丙酸、丁酸可通過腸神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能途徑增加結(jié)腸縱肌及環(huán)形肌的收縮,進(jìn)而促進(jìn)腸蠕動反射[14]。因此,SCFAs含量降低致膽堿能促動力作用減弱,結(jié)腸運(yùn)輸緩慢,周而復(fù)始形成便秘。

2.3DKD便秘與尿毒癥毒素 尿毒癥毒素主要由腸道細(xì)菌和蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)生,其蓄積過多會導(dǎo)致腎小管細(xì)胞產(chǎn)生活性氧,造成腎小管損傷和腎毒性,引起腎功能減退。DKD患者常低鉀飲食,限食多種蔬菜水果,致使纖維素攝取不足,腸道穩(wěn)態(tài)失衡,尿毒癥毒素(如NH3、胺、硫醇、酚和吲哚)產(chǎn)生增多,其中NH3/NH4OH的增多也會加重腸道菌群失衡,增加病原體數(shù)量。根據(jù)理化特性,可將尿毒癥毒素分為小分子(肌酐、三甲基氨氧化物、尿素氮、草酸鹽、同型半胱氨酸等)、中分子(胱抑素C、TNF-α等)、大分子(也稱蛋白結(jié)合型毒素:硫酸吲哚酯、對甲酚硫酸酯、苯乙酸等)三類,其中大分子與蛋白結(jié)合的毒素多數(shù)屬于腸源性。目前與慢性腎臟病相關(guān)的毒素研究較多的有硫酸吲哚酯(IS)、硫酸對甲酚(pCS)、苯乙酸谷氨酰胺、三甲氨氧化物(TMAO)、吲哚-3-乙酸(IAA)[15]。

蛋白質(zhì)代謝為小分子氨基酸,其中苯丙氨酸、酪氨酸代謝產(chǎn)生對甲酚,色氨酸代謝產(chǎn)生吲哚。這些尿毒癥毒素經(jīng)腸道重吸收入血,通過循環(huán)系統(tǒng)經(jīng)腎臟引起腎毒性[16]。色氨酸通過含有色氨酸酶的細(xì)菌轉(zhuǎn)化為吲哚,經(jīng)小腸上皮細(xì)胞吸收入血,在肝臟轉(zhuǎn)化為硫酸吲哚酯(IS),IS依賴腎小管上的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OATs)排泄到尿液中。IS經(jīng)OAT1/3進(jìn)入近端小管上皮細(xì)胞激活轉(zhuǎn)錄因子芳香烴受體(AhR)導(dǎo)致小管細(xì)胞壞死、凋亡。DKD患者腎小管結(jié)構(gòu)破壞及功能降低,IS排除障礙,致使DKD病情惡性循環(huán)[13]。IAA是色氨酸產(chǎn)生的吲哚衍生物,結(jié)合AhR可引起炎癥及氧化應(yīng)激,形成腎臟纖維化。硫酸對甲酚(pCS)是酪氨酸經(jīng)腸道轉(zhuǎn)化為對甲酚后在肝臟合成的,其通過抑制跨膜蛋白Klotho(細(xì)胞生長因子FGF23受體)表達(dá),激活腎素-血管緊張素-醛固酮/TGF-β途徑,加速形成腎臟纖維化[17]。精胺使回腸收縮反應(yīng)降低,硫酸吲哚酯、對甲酚基硫酸鹽降低結(jié)腸收縮力,進(jìn)而抑制回、結(jié)腸蠕動進(jìn)而加重便秘[18]。

2.4DKD便秘與腸道屏障功能 腸黏膜屏障主要包括腸上皮細(xì)胞、緊密連接和分泌性黏液。正常情況下,干擾素調(diào)節(jié)因子1(IRF1)在腎臟中表達(dá)較低?；谀c腎軸理論,DKD患者代謝功能紊亂,IS產(chǎn)生增多并在體內(nèi)蓄積,通過上調(diào)IRF1表達(dá)抑制動力相關(guān)蛋白1(DRP1)進(jìn)而介導(dǎo)線粒體自噬損傷腸道上皮細(xì)胞[19]。尿素80%通過腎臟經(jīng)尿液排出,20%在胃腸道系統(tǒng)經(jīng)腸道菌群和脲酶的作用產(chǎn)生氨和二氧化碳,進(jìn)一步生成氫氧化氨從糞便排出。DKD患者處于腎小球濾過率下降、腸道屏障及菌群失調(diào)狀態(tài),尿液排泄障礙,尿素在胃腸道蓄積產(chǎn)生過量氨、氫氧化氨,氨經(jīng)尿素循環(huán)入肝重新合成尿素加重腎臟損害,氫氧化銨積聚使腸道pH值升高,刺激腸道使黏膜損傷,加重腸上皮屏障破壞。此外,DKD患者腎小球濾過率逐漸降低,代謝廢物(如草酸、尿酸)排泄障礙在結(jié)腸聚集,一方面誘發(fā)腸道菌群失調(diào),使乙酸鹽合成過多激活局部RAAS系統(tǒng),進(jìn)一步加重腎損傷;另一方面水液代謝障礙使腸壁增厚,腸道通透性增高。

腸黏膜內(nèi)的腸嗜鉻細(xì)胞(EC)是5-HT主要合成場所,其產(chǎn)生的色氨酸羥化酶(TPH1) 調(diào)控5-HT的合成。此外,食用膳食纖維后經(jīng)腸道菌群的發(fā)酵產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物——短鏈脂肪酸也可以刺激腸道上皮細(xì)胞5-HT的合成,進(jìn)而影響胃腸道的運(yùn)動[9]。腸道屏障上的轉(zhuǎn)錄因子芳基烴受體(AHR)可作為神經(jīng)傳感器感知腸道內(nèi)微環(huán)境,通過參與、維持胃腸道神經(jīng)元興奮性來調(diào)節(jié)腸道功能[20]。DKD患者微生物群紊亂及腸道屏障破壞,影響AHR信號通路及5-HT合成減少,從而降低腸道神經(jīng)元的興奮性,導(dǎo)致腸道蠕動減少、運(yùn)動功能障礙,進(jìn)而發(fā)展為便秘[21]。

3 從“腸”論治DKD及其便秘

DKD從腸論治有多種治療方案,臨床上均取得了很好的療效。糖腎灌腸方可通過調(diào)控腸道Toll樣受體5改善糖尿病腎病微炎癥狀態(tài)[22]。葛根芩連湯可使糖尿病大鼠腸組織中的TNF-α、IL-6 mRNA水平下降,同時能增強(qiáng)緊密連接相關(guān)蛋白表達(dá)[23]。益腎化濕顆?？商岣吣c道菌群多樣性[24]。耳穴壓王不留行籽聯(lián)合神闕穴貼敷治療DKD便秘,可有效改善患者的胃腸道功能[25]?！罢{(diào)腸通便功”干預(yù)DKD患者,有效改善了腸鳴音及腸道蠕動功能[26]。微生態(tài)制劑(益生元、合生元)調(diào)節(jié)腸道菌群[27],通過腸腎軸改善DKD便秘癥狀。然而,關(guān)于不同治療在DKD便秘的作用機(jī)制,還有待進(jìn)一步研究。

4 小 結(jié)

消渴本質(zhì)為陰虛燥熱,津傷液耗,熱留小腸,腸道失于濡潤則大便堅干難處。消渴發(fā)展到消渴病腎病,脾腎兩虛,脾虛運(yùn)化無力,腎虛氣化失司,腸蠕動緩慢進(jìn)而便秘。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中胰腺、腸均屬于脾,脾腎又為先后天之本,為相互滋養(yǎng)關(guān)系,故而消渴病腎病常從脾論治。后世提出的腸-腎軸理論與脾腎相關(guān)的理念如出一轍,也為中藥灌腸的作用機(jī)制研究提供了強(qiáng)有力的理論依據(jù)。

本文通過腸-腎軸從中醫(yī)、代謝、腸道環(huán)境穩(wěn)態(tài)、尿毒癥毒素、腸道屏障功能這幾個方面初步探討了DKD便秘的機(jī)制。DKD患者腎功能減退,氨基酸代謝異常,其中色氨酸代謝產(chǎn)物5-HT在腸EC細(xì)胞合成減少,通過調(diào)控5-HTR3/4受體興奮性降低,進(jìn)而使腸道蠕動和液體分泌減少、糞便含水量降低。腸道微生態(tài)紊亂,導(dǎo)致SCFA產(chǎn)生減少,尿毒癥毒素產(chǎn)生增多。SCFA的減少抑制了胰腺分泌及膽堿能促動力作用引起或加重便秘,同時促進(jìn)了腸道通透性增加,引起炎癥持續(xù)狀態(tài)加重DKD。尿毒癥毒素經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)在體內(nèi)蓄積,致使腎小管結(jié)構(gòu)破壞、腎臟纖維化加速,并且降低回、結(jié)腸收縮力加重便秘。DKD腎小球濾過率下降尿素、草酸、尿酸排泄障礙,腸內(nèi)pH值升高使腸道屏障被破壞,激活RASS系統(tǒng)加重腎損害,水液排泄障礙致腸壁增厚使腸道通透性增加。

氨基酸、SCFA、尿毒癥毒素參與了DKD便秘。其中,色氨酸代謝在DKD及其便秘的機(jī)制中作用顯著,針對其作用機(jī)制給予中醫(yī)藥干預(yù)療效的相關(guān)研究較少,關(guān)于不同分期DKD及其便秘的色氨酸代謝在臨床應(yīng)用中的研究還有大片空白,值得我們進(jìn)一步研究論證并應(yīng)用。此外,治療DKD常用大黃-黃芪藥對,本課題組前期臨床觀察發(fā)現(xiàn),黃芪-桃仁藥對治療糖尿病腎病便秘療效確切,但療效及作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實。也希望通過腸-腎軸更多的研究,從更科學(xué)的角度闡釋中醫(yī)藥在DKD及其便秘中的機(jī)制。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。