孫蕾 黃文彥

1986年，世界上首個單抗藥物莫羅單抗獲美國FDA批準上市，由此開啟了單抗藥物治療的新時代。憑借特異性強、療效顯著及耐受性好等特點，經(jīng)過30多年的發(fā)展，單抗藥物在癌癥及風濕免疫性疾病等領域取得了突破性的進展，在臨床治療中得到醫(yī)患的極大認可。近年來，得益于國家醫(yī)保政策的進一步覆蓋，單抗藥物的治療成本大幅降低，更多的患者可以通過使用單抗藥物治療獲益。

那么，到底什么是“單抗”呢？讓我們簡單地了解一下。

一、“單抗”的定義

單抗藥物即單克隆抗體藥物，是利用基因工程技術由單一免疫細胞（B淋巴細胞）產(chǎn)生的高度均一、僅針對一種特異性抗原表位的抗體。

二、單抗藥物與傳統(tǒng)化學藥物的差異

在癌癥、風濕免疫性疾病的治療中，傳統(tǒng)化學藥物和生物藥物各有所長，互相補充。

迄今為止，傳統(tǒng)化學藥物在臨床上已應用了100余年，其一般通過化學合成獲得，合成路線較長，總產(chǎn)率低。此外，傳統(tǒng)化學藥物治療效果多存在局限，典型的如特異性不高、副作用明顯。但是，傳統(tǒng)化學藥物具有分子量較小、結(jié)構簡單、化學穩(wěn)定性佳、免疫原性低等優(yōu)點，所以目前仍廣泛使用。

生物藥物中包括單抗藥物，近年來，單抗藥物的發(fā)展尤其迅速。單抗藥物的生物轉(zhuǎn)化效率較高，具有療效好、特異性高、毒副作用小、起效時間長等優(yōu)點。不過，單抗藥物均為大分子蛋白，其結(jié)構復雜易失活降解，且免疫原性較高，臨床使用上受到一定的限制。

三、單抗藥物如何開發(fā)制備

開發(fā)單抗藥物前，研究者需先對目標疾病的發(fā)病機制，以及特定蛋白和分子在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用做充分了解，并由此選定特異性靶點；然后，針對選定的特異性靶點，再來制備單抗。目前，最常用的方法為雜交瘤技術：研究者利用細胞融合技術，將具有分泌特異性抗體能力的B細胞和具有無限生長能力的骨髓瘤細胞融合為B細胞雜交瘤。這種雜交瘤細胞具有上述兩類細胞的特征—既像骨髓瘤細胞可在體外培養(yǎng)中無限增殖，又像B淋巴細胞能夠分泌特異性抗體。之后，再對單個雜交瘤細胞進行克隆得到單克隆細胞系，而后者產(chǎn)生的抗體是針對同一抗原決定簇的高度同質(zhì)抗體，即單克隆抗體，簡稱“單抗”。

現(xiàn)在，隨著噬菌體抗體庫技術、轉(zhuǎn)基因小鼠技術等新技術在單抗制備過程中的應用，單抗藥物已經(jīng)實現(xiàn)了向人源化及全人源單抗的發(fā)展。

四、單抗藥物如何發(fā)揮作用

單抗藥物就像精確的制導導彈一樣，可以特異性地與前期設計的目標靶點結(jié)合，進而發(fā)揮治療作用。

具體來說，單抗藥物由抗原結(jié)合域（Fab段）和可結(jié)晶區(qū)域（Fc段）組成。其中，抗原結(jié)合域像制導導彈的導航儀一樣，可以引導單抗藥物識別特異性生物靶點（包括游離在血液里面的靶點和分布在細胞表面的受體靶點）并與之結(jié)合。而可結(jié)晶區(qū)域就像制導導彈的炸藥一樣，能對結(jié)合的生物靶點發(fā)揮效應功能，如細胞毒性作用、吞噬作用等。

五、幾種代表性單抗藥物

1.癌癥治療中的應用

單抗藥物應用最廣泛的領域就是癌癥治療。據(jù)統(tǒng)計，正進行臨床研究和已上市的抗體藥物中，約有一半用于癌癥治療。目前，抗體藥物已成為癌癥治療最有效的手段之一。

（1）利妥昔單抗是全球首個抗腫瘤單抗，可特異性地與表達在B淋巴細胞表面的CD20分子結(jié)合，進而殺傷癌細胞。上市以來，利妥昔單抗在治療非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、風濕性關節(jié)炎、ANCA相關血管炎等多種疾病方面療效顯著，安全性較好，受到廣泛認可。此外，已有不少臨床研究證實，利妥昔單抗在特發(fā)性膜性腎病、激素依賴或頻復發(fā)腎病綜合征患者的治療中，具有較好的尿蛋白緩解率。

（2）曲妥珠單抗是首個應用于實體腫瘤的人源化單抗。該藥可特異性地結(jié)合HER2受體，用于治療HER2過表達的乳腺癌、轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界腺癌，療效顯著。

此外，目前非常熱門的PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑（包括納武利尤單抗和帕博利珠單抗）均為人源化單抗，用于黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌等的治療。

2.風濕免疫性疾病治療中的應用

單抗藥物已經(jīng)成為風濕免疫性疾病治療中的主要選擇。目前，常見的用于治療風濕免疫性疾病的抗體藥物為人腫瘤壞死因子（TNF）類、白細胞介素（IL）類等。

（1）TNFα抗體藥物包括靶向TNF-α的英夫利西單抗、阿達木單抗等，用于治療類風濕性關節(jié)炎、銀屑病、炎癥性腸病等多種風濕免疫性疾病。

（2）IL抗體藥物包括托珠單抗、卡那單抗、司庫奇尤單抗等。其中，托珠單抗為IL-6R拮抗劑，用于類風濕性關節(jié)炎的治療?？菃慰篂镮L-1β抑制劑，用于活動性全身型幼年特發(fā)性關節(jié)炎的治療。近年來，以IL-17A抑制劑司庫奇尤單抗為代表的白介素類生物制劑陸續(xù)獲批，為兒童及成人銀屑病的治療提供了新的選擇。

此外，B淋巴細胞刺激因子（BLyS）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的重要靶點，靶向BlyS的貝利尤單抗是第一個用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的抗體藥物。

在我國政策扶持和技術推動下，國內(nèi)單抗產(chǎn)業(yè)迎來了嶄新的時代。緊跟全球抗體藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的浪潮，國內(nèi)抗體藥物產(chǎn)業(yè)已經(jīng)實現(xiàn)了從基礎研究到產(chǎn)業(yè)化的跨越，抗體藥物產(chǎn)品逐漸增多，市場逐漸擴大，使更多患者能從單抗藥物的治療中獲益。

相關鏈接：“單抗”的發(fā)展歷程

單抗藥物從問世之初的無人問津到如今已廣泛應用于臨床，經(jīng)歷了一段曲折的發(fā)展過程，包括鼠源性單抗、人鼠嵌合性單抗、人源化單抗和全人源單抗等四個階段。在最早期，由于鼠源性單抗的免疫原性較強，易引起機體超強的免疫反應，限制了其廣泛應用，也使抗體治療陷入低潮。后來，隨著分子生物學技術的發(fā)展，研究者通過DNA重組和蛋白工程技術對單抗進行人源化改造，將單抗的免疫原性有效降低，才使抗體治療重新走近臨床。

1997年，美國FDA批準了第一種人鼠嵌合性單抗利妥昔單抗，其在淋巴瘤和淋巴細胞白血病領域發(fā)揮了顯著的治療作用，成為首個“明星”單抗。1998年，全球第一種人源化單抗帕利珠單抗被美國FDA批準上市，自此，單抗藥物進入了高速發(fā)展期。