邰燕翔 楊聞 劉會(huì)鵬 洪厚勝

DOI：10.3969/j.issn.1000-9973.2024.05.034

引文格式：邰燕翔，楊聞，劉會(huì)鵬，等.紅曲菌主要代謝產(chǎn)物生產(chǎn)工藝研究進(jìn)展[J].中國(guó)調(diào)味品，2024，49（5）：200-204.

TAI Y X， YANG W， LIU H P， et al. Research progress on production technology of main metabolites of Monascus[J].China Condiment，2024，49（5）：200-204.

摘要：紅曲是我國(guó)傳統(tǒng)的谷物發(fā)酵產(chǎn)品，廣泛應(yīng)用于發(fā)酵食品、醫(yī)藥、化妝品等行業(yè)，其主要次級(jí)代謝產(chǎn)物有紅曲色素（Monascus pigments，MPs）、莫納可林K（Monacolin K，MK）、桔霉素（citrinin，CIT）等。為了更好地開發(fā)紅曲，文章論述了紅曲中主要代謝產(chǎn)物特性、不同發(fā)酵工藝對(duì)產(chǎn)量的影響以及紅曲菌的生產(chǎn)與應(yīng)用，并展望了未來紅曲菌的研究前景。

關(guān)鍵詞：功能性紅曲；紅曲色素；莫納可林K；桔霉素；工藝優(yōu)化；生產(chǎn)應(yīng)用

中圖分類號(hào)：TS201.3????? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A????? 文章編號(hào)：1000-9973（2024）05-0200-05

Research Progress on Production Technology of Main

Metabolites of Monascus

TAI Yan-xiang1， YANG Wen1， LIU Hui-peng2， HONG Hou-sheng1，3*

（1.College of Biotechnology and Pharmaceutical Engineering， Nanjing Tech University， Nanjing 211816，

China; 2.School of Chemistry and Molecular Engineering， Nanjing Tech University， Nanjing 211816，

China; 3.Nanjing Highke Bioengineering Equipment Co.， Ltd.， Nanjing 210009， China）

Abstract： Monascus is a traditional grain fermented product in China， which is widely used in fermented food， medicine， cosmetics and other industries. Its main secondary metabolites are Monascus pigments （MPs）， Monacolin K （MK）， citrinin （CIT） and so on. In order to better develop Monascus， the characteristics of main metabolites in Monascus， the effects of different fermentation processes on the yield， and the production and application of Monascus are discussed in this paper， and the future research prospects of Monascus are looked forward.

Key words： functional Monascus; Monascus pigments; Monacolin K; citrinin; process optimization; production and application

收稿日期：2023-10-20

基金項(xiàng)目：國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃‘863計(jì)劃項(xiàng)目（2012AA021201）

作者簡(jiǎn)介：邰燕翔（1999—），男，碩士研究生，研究方向：工業(yè)微生物固態(tài)純培養(yǎng)技術(shù)與裝備的研究開發(fā)。

*通信作者：洪厚勝（1965—），男，教授，博士，研究方向：生物反應(yīng)工程及生化反應(yīng)器。

紅曲起源于我國(guó)，歷史悠久，最早可追溯至東漢時(shí)期，建安七子之一的王粲曾寫道“西旅游梁，御宿素餐，瓜州紅曲，參糅相拌，軟滑膏潤(rùn)，入口流散”[1]。紅曲菌是一種有橫膈的絲狀真菌，主要由分生孢子、子囊孢子和菌絲體組成[2]。紅曲菌屬真菌界、子囊菌門、真子囊菌綱、散子囊菌目、紅曲菌科、紅曲菌屬[3]，其生長(zhǎng)的最適pH值和溫度分別為3.5～5.5和26～42 ℃，能利用包括乳酸在內(nèi)的多種碳源和氮源[4]。紅曲菌主要次級(jí)代謝產(chǎn)物有天然食品著色劑MPs、降膽固醇功能的MK、真菌毒素CIT和其他代謝產(chǎn)物等，其中CIT是紅曲主要的安全性問題，限制了紅曲的大規(guī)模應(yīng)用。隨著國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)對(duì)功能性紅曲產(chǎn)品的需求日益增大，紅曲菌主要代謝產(chǎn)物生產(chǎn)工藝成為研究的重點(diǎn)方面。

1? 紅曲菌主要次級(jí)代謝產(chǎn)物

1.1? 紅曲中的紅曲色素

紅曲色素又名紅曲紅，是紅曲菌通過固態(tài)或液態(tài)發(fā)酵產(chǎn)生的一類天然食用色素。MPs通常由聚酮類化合物混合而成，包括多種可溶性色素，主要有紅色MPs（紅斑胺、紅曲紅胺）、橙色MPs（紅斑素、紅曲紅素）、黃色MPs（紅曲素、紅曲黃素）等[5]，可以根據(jù)最大吸光值的不同劃分[6]。MPs中黃色成分約占5%，故一般呈深紅色[7]。MPs主要以色價(jià)計(jì)量，表示單位體積或重量?jī)?nèi)MPs的含量。研究發(fā)現(xiàn)，橙色MPs具有抗癌和消炎的功能，黃色MPs具有抗菌和降血糖的功能[8]。

MPs的應(yīng)用廣泛。MPs對(duì)蛋白質(zhì)具有良好的著色性，安全性也有保障，常被用作食品著色劑。此外，MPs還具有抗氧化、降血脂、降血糖等生理活性，在醫(yī)藥、保健和化妝品領(lǐng)域擁有巨大市場(chǎng)[9]。然而，MPs耐日光性和水溶性較差，且和CIT同屬于聚酮合酶途徑，這些都影響其應(yīng)用價(jià)值，因此菌株選育、工藝優(yōu)化等將是MPs的重要研究方向[10]。

1.2? 紅曲中的莫納可林K

1979年，Endo[11]從紅色紅曲菌中分離得到一種對(duì)膽固醇合成起抑制作用的物質(zhì)，命名為MK。常溫狀態(tài)下MK為白色針狀結(jié)晶，易溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯等多種有機(jī)溶劑。1980年，Alberts等[12]在土曲霉代謝產(chǎn)物中也發(fā)現(xiàn)一種與MK功能相似的物質(zhì)，命名為洛伐他汀。后續(xù)研究證明，MK與洛伐他汀是同一種化合物。

功能性紅曲通常是指以大米為原料，以MK為主要活性成分的紅曲。功能性紅曲中MK以酸式或內(nèi)酯式兩種形式存在，分別為開環(huán)和閉環(huán)結(jié)構(gòu)，其內(nèi)酯式也稱洛伐他汀，天然狀態(tài)下紅曲中MK以開環(huán)為主要形式[13]。

HMG-CoA還原酶是膽固醇合成途徑中的限速酶，酸式MK與HMG-CoA結(jié)構(gòu)相似，能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶活性，從而降低膽固醇[14]。洛伐他汀作為前體物質(zhì)，本身不能降膽固醇，需在人體內(nèi)經(jīng)羧基酯酶水解成酸式MK才能發(fā)揮作用，但長(zhǎng)期服用洛伐他汀會(huì)導(dǎo)致肝損傷和其他副作用[15]。綜上所述，功能性紅曲中酸式MK的含量是衡量其質(zhì)量的關(guān)鍵指標(biāo)。

1.3? 紅曲中的桔霉素

紅曲中的桔霉素是一種有毒的真菌次級(jí)代謝產(chǎn)物，也被稱為“桔青霉素”。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，CIT具有腎毒性，會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物腎臟腫大、腎小球萎縮、上皮細(xì)胞變性壞死。此外，CIT還有致畸、致癌和誘突變的潛在風(fēng)險(xiǎn)[16]。

CIT的毒性機(jī)制已經(jīng)得到廣泛的研究，研究發(fā)現(xiàn)，CIT對(duì)腎皮質(zhì)和肝細(xì)胞線粒體中α-酮戊二酸和丙酮酸脫氫酶活性具有抑制作用，能夠降低線粒體對(duì)鈣離子的吸收，從而影響膜轉(zhuǎn)運(yùn)和氧化還原系統(tǒng)[17]。

CIT在紅曲發(fā)酵晚期生成，其合成與MPs同屬于聚酮合酶途徑。CIT合成途徑包括以下幾個(gè)步驟：1個(gè)乙酰輔酶A和3個(gè)丙二酰輔酶A先反應(yīng)生產(chǎn)丁酮和輔酶，復(fù)合物再經(jīng)過甲基化，在丙二酰輔酶A的參與下合成戊酮，然后這條途徑分為兩個(gè)分支，一個(gè)合成己酮，最后產(chǎn)生MPs，另一個(gè)最終產(chǎn)生CIT[18]。

2? 發(fā)酵工藝優(yōu)化

2.1? 菌株選育

近年來，國(guó)內(nèi)外科學(xué)家對(duì)紅曲菌菌株選育進(jìn)行了大量研究。Feng等[19]通過高效液相色譜結(jié)合CIT相關(guān)基因分析快速篩選不產(chǎn)CIT的紅曲霉菌株，得到一株高產(chǎn)MK且不產(chǎn)CIT的紅曲霉MS-1菌株。發(fā)酵14 d后，在最佳發(fā)酵條件下，液態(tài)和固態(tài)發(fā)酵產(chǎn)物中不含CIT的MK產(chǎn)量分別為0.58 mg/mL和16.45 mg/g。牛國(guó)強(qiáng)等[20]通過常壓室溫等離子體誘變技術(shù)選育出一株高產(chǎn)橙、黃MPs的紅曲菌突變菌株WM951M1，發(fā)現(xiàn)該菌株產(chǎn)橙、黃MPs的能力較出發(fā)菌株分別提高了136%和43%。Xia等[21]采用圖像處理和支持向量機(jī)（SVM）對(duì)紅曲菌進(jìn)行篩選，獲得了13株產(chǎn)量預(yù)測(cè)較高的菌株，其中MPs產(chǎn)量最高達(dá)226 U/mL，洛伐他汀產(chǎn)量最高達(dá)51 mg/L。常聰?shù)萚22]采用紫外-氯化鋰復(fù)合誘變法選育出一株突變菌株QH12，其MPs色價(jià)和MK產(chǎn)量分別是出發(fā)菌株的1.84倍和4.67倍。莊曉曉等[23]采用N+離子束-紫外復(fù)合誘變法選育出一株紅曲菌突變菌株M120-1，其液態(tài)發(fā)酵CIT產(chǎn)量與出發(fā)菌株相比減少了96.6%，洛伐他汀產(chǎn)量與出發(fā)菌株相比只減少了16.5%，經(jīng)過傳代培養(yǎng)證明該突變菌株具有良好的遺傳穩(wěn)定性。

2.2? 優(yōu)化培養(yǎng)條件

影響功能性紅曲發(fā)酵MK的環(huán)境因素有溫度、光照、pH值等。Tsukahara等[24]研究表明，紅曲變溫發(fā)酵（將溫度從30 ℃轉(zhuǎn)為23 ℃）的MK產(chǎn)量是恒溫發(fā)酵的20倍，原因是低溫刺激紅曲從生長(zhǎng)期轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定期，從而大量生成次級(jí)代謝產(chǎn)物。張杰[25]研究發(fā)現(xiàn)，在黑暗條件下紅曲菌的MK產(chǎn)量較藍(lán)光照射條件下提高2.3倍，原因是藍(lán)光影響紅曲的代謝，抑制MK的生成。齊文武等[26]研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)酵液的pH值為3.6時(shí)，功能性紅曲固態(tài)發(fā)酵MK含量最高，pH值過高或過低都會(huì)降低MK的含量。

在提高M(jìn)Ps色價(jià)和降低CIT方面，季宏飛等[27]通過對(duì)紅曲固態(tài)發(fā)酵中的初始水分、溫度和發(fā)酵時(shí)間進(jìn)行設(shè)計(jì)和優(yōu)化，同時(shí)考慮CIT的產(chǎn)量，得出在水分含量、培養(yǎng)溫度、發(fā)酵時(shí)間分別為38.36%、29.03 ℃和12.40 d時(shí)，色價(jià)高達(dá)2 945.32 U/g，CIT低至15.60 μg/g。楊勝利等[28]在紅曲液態(tài)發(fā)酵過程中施加低強(qiáng)度的超聲波，發(fā)現(xiàn)超聲波作用2 min左右時(shí)，紅曲菌產(chǎn)MPs的能力提高30%以上。此外，萬云雷等[29]研究發(fā)現(xiàn)低頻磁場(chǎng)能促進(jìn)紫色紅曲菌生產(chǎn)麥角固醇和γ-氨基丁酸，同時(shí)不促進(jìn)CIT的生成。

2.3? 優(yōu)化發(fā)酵基質(zhì)

功能性紅曲發(fā)酵基質(zhì)的優(yōu)化主要是對(duì)碳源、氮源、無機(jī)鹽等的優(yōu)化，Suraiya等[30]研究表明，以褐海藻為發(fā)酵基質(zhì)，MK的產(chǎn)量在最佳條件下可達(dá)13.98 mg/g。Zhang等[31]在紅曲MK固態(tài)發(fā)酵過程中以不同谷物為原料，發(fā)現(xiàn)以小米為碳源效果最好，MK產(chǎn)量達(dá)7.12 mg/g，其還通過補(bǔ)加碳源、氮源等方式，將小米培養(yǎng)基中MK產(chǎn)量提高至19.81 mg/g。覃學(xué)領(lǐng)等[32]的研究結(jié)果顯示，叢毛紅曲菌MS-1以新鮮山藥為發(fā)酵基質(zhì)，最佳條件下固態(tài)發(fā)酵MK產(chǎn)量可達(dá)8.10 mg/g。

發(fā)酵基質(zhì)對(duì)MPs和CIT的生成有重要影響，周文斌等[33]研究表明，在紅曲米固態(tài)發(fā)酵中添加氯化銨能顯著提高色價(jià)，同時(shí)降低CIT含量。馬歌麗等[34]研究表明，在紅曲液態(tài)發(fā)酵過程中，以硝酸鈉為氮源時(shí)，MPs產(chǎn)量最高，為9.57 U/mL，蛋白胨次之；以硫酸銨為氮源時(shí)，MPs產(chǎn)量最低。姚玲玲等[35]在紅曲液態(tài)發(fā)酵過程中添加不同量的大米粉調(diào)控菌絲體的形態(tài)特征，當(dāng)大米粉添加量為0%、0.10%、0.20%時(shí)，菌絲體分別呈團(tuán)塊狀、球狀和絮狀。研究發(fā)現(xiàn)大米粉添加量為0.20%時(shí)，絮狀菌絲體的MPs產(chǎn)量最高，是球狀菌絲體的2.0～2.1倍，是團(tuán)塊狀菌絲體的3.3～3.6倍。

2.4? 流加發(fā)酵

流加發(fā)酵可以降低發(fā)酵液中的產(chǎn)物抑制，從而促進(jìn)紅曲次級(jí)代謝產(chǎn)物的生成。楊旭等[36]研究表明，在紅曲菌液體深層發(fā)酵中，流加分批發(fā)酵的發(fā)酵水平較傳統(tǒng)分批發(fā)酵提高57%。王克明等[37]研究表明，在固定化紅曲發(fā)酵MPs的最佳條件下，變速流加發(fā)酵的MPs產(chǎn)量較非流加發(fā)酵提高32%。此外，連喜軍等[38]研究表明，在紅曲菌液體深層發(fā)酵中，添加植物油降低了發(fā)酵液中的產(chǎn)物抑制，有助于MPs從菌絲體分泌到發(fā)酵液。

2.5? 混菌發(fā)酵

混菌發(fā)酵產(chǎn)生協(xié)同作用，可提高紅曲次級(jí)代謝產(chǎn)物的產(chǎn)率。周學(xué)勤等[39]將酵母菌液和酵母細(xì)胞破碎液分別加入到紅曲液態(tài)發(fā)酵培養(yǎng)基中，提高了胞內(nèi)和胞外紅色MPs含量。張建玲[40]將釀酒酵母和乳酸菌分別與紅曲菌聯(lián)合固態(tài)發(fā)酵，促進(jìn)MPs產(chǎn)生，同時(shí)對(duì)CIT有不同程度的抑制。王偉平[41]將啤酒酵母或米曲霉分別加到大米粉培養(yǎng)基中混合培養(yǎng)發(fā)酵，兩者M(jìn)Ps色價(jià)都得到明顯提升，其中啤酒酵母聯(lián)合培養(yǎng)效果最佳，色價(jià)提高32%。陳璐等[42]將紅曲菌M1、紅曲菌M2、釀酒酵母Sce01和乳酸菌Lac01 4種菌株進(jìn)行混合發(fā)酵，顯著提高了MK含量，同時(shí)促進(jìn)了γ-氨基丁酸的生成，最佳條件下，MK含量達(dá)到3.12 mg/g，γ-氨基丁酸含量達(dá)到13.05 mg/g。

2.6? 調(diào)控代謝途徑

溫欽友等[43]將11種外源誘導(dǎo)物分別添加到叢毛紅曲菌固態(tài)發(fā)酵培養(yǎng)基中，發(fā)現(xiàn)ZnSO4·7H2O、MnSO4·H2O和Na2MoO4·2H2O對(duì)MK產(chǎn)量的提高效果最顯著，可能是金屬離子能夠促進(jìn)聚酮化合物的合成，從而提高M(jìn)K的含量，MK產(chǎn)量分別比對(duì)照組提高了1.4，1.1，1.3倍。Zhang等[44]添加谷氨酸到紅曲菌培養(yǎng)基中，發(fā)現(xiàn)MK的產(chǎn)量較原始培養(yǎng)基提高了3.5倍。谷氨酸上調(diào)了MK合成途徑中mok B-I基因的表達(dá)。此外，電鏡觀察發(fā)現(xiàn)谷氨酸能改變紅曲菌菌絲的通透性，并且顯著提高了紅曲菌菌絲體的含量，有利于MK的產(chǎn)生。于卓然等[45]在功能性紅曲固態(tài)發(fā)酵和變溫發(fā)酵兩個(gè)階段添加代謝調(diào)控物質(zhì)L-谷氨酸，提高了酸式MK的含量。朱倩倩等[46]將精氨酸等10種物質(zhì)分別添加到紫色紅曲菌液體發(fā)酵培養(yǎng)基中，發(fā)現(xiàn)添加精氨酸效果最顯著，MK產(chǎn)量最高，約為對(duì)照組的2.2～3.7倍。

2.7? 桔霉素降解工藝

桔霉素的毒性和安全性受到廣泛的關(guān)注。為了控制紅曲產(chǎn)品中CIT的含量，提高M(jìn)Ps、MK等有應(yīng)用價(jià)值的次級(jí)代謝產(chǎn)物的含量，國(guó)內(nèi)外學(xué)者從多方面做了大量的工作，包括優(yōu)化發(fā)酵工藝條件、與其他微生物混合發(fā)酵、在培養(yǎng)基中加入螯合劑以及通過物理、化學(xué)等方法去除紅曲中的CIT等。許贛榮[47]研究表明，紅曲菌在發(fā)酵后期產(chǎn)生CIT，因此優(yōu)化培養(yǎng)基和培養(yǎng)條件有利于降低CIT產(chǎn)量。關(guān)于培養(yǎng)基，酵母膏營(yíng)養(yǎng)豐富，有利于產(chǎn)生CIT，紅曲發(fā)酵應(yīng)避免添加。關(guān)于氮源，氨基酸中Glu、Ala有利于產(chǎn)生CIT，而His、Trp、Leu、Val可抑制CIT生成。關(guān)于發(fā)酵工藝，固態(tài)發(fā)酵采用高濕度發(fā)酵工藝抑制CIT生成，液態(tài)發(fā)酵在滿足供氧需求的條件下，可以通過減少通氣量和攪拌速度抑制CIT生成。郝常明等[48]提出混菌發(fā)酵工藝，添加與紅曲菌生長(zhǎng)條件相近，能利用CIT或者抑制CIT合成的真菌來降低CIT產(chǎn)量。張建玲[40]將釀酒酵母和乳酸菌分別與紅曲菌聯(lián)合固態(tài)發(fā)酵，發(fā)現(xiàn)混菌發(fā)酵對(duì)CIT有不同程度的抑制。賴衛(wèi)華等[49]將橙色紅曲霉在添加EDTA的酵母浸膏蔗糖培養(yǎng)基中培養(yǎng)，CIT生成受到抑制，原因是CIT合成途徑需要多種酶參與，很多酶催化需要金屬離子，在培養(yǎng)基中添加金屬離子螯合劑EDTA可有效抑制CIT生成。物理法通過加熱或微波等方式除去CIT?；瘜W(xué)法是將紅曲粉用過氧化氫溶液浸泡，效果良好[50]。

3? 紅曲生產(chǎn)與應(yīng)用

我國(guó)傳統(tǒng)的紅曲米生產(chǎn)方式有“土窖培養(yǎng)法”、“曲盒培養(yǎng)法”和“通風(fēng)曲池培養(yǎng)法”等。傳統(tǒng)紅曲生產(chǎn)工藝存在很多問題，包括勞動(dòng)強(qiáng)度大、占地面積廣、技術(shù)難度高、生產(chǎn)效率低以及開放的發(fā)酵環(huán)境易造成雜菌污染，導(dǎo)致紅曲米的色價(jià)降低、質(zhì)量不穩(wěn)定[51]。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，紅曲液態(tài)深層發(fā)酵法生產(chǎn)MPs達(dá)到較高水平。廣東天益生物科技有限公司在國(guó)內(nèi)率先實(shí)現(xiàn)無CIT的紅色MPs的液態(tài)深層法工業(yè)化生產(chǎn)，其產(chǎn)品天益牌紅曲紅、紅曲黃等質(zhì)量指標(biāo)已達(dá)到國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平。在現(xiàn)代化生產(chǎn)設(shè)備圓盤制曲機(jī)的基礎(chǔ)上，劉小改等[52]研發(fā)出紅曲米的自動(dòng)化培養(yǎng)工藝，實(shí)現(xiàn)了進(jìn)料、出曲、翻曲、補(bǔ)水、控溫、烘干等全過程自動(dòng)化，解決了很多傳統(tǒng)紅曲生產(chǎn)工藝的問題。在最佳條件下，即接種量、加酸量、培養(yǎng)時(shí)間分別為0.9%、1.7%、78 h時(shí)，紅曲米的色價(jià)最高，為1 032.8 U/g。此外，功能性紅曲在研究、生產(chǎn)和應(yīng)用方面成果斐然，一系列調(diào)節(jié)血脂的藥品和紅曲保健食品相繼問世，例如成都地奧的“脂必妥”、北大維信的“血脂康”、北航的“天曲牌益脂康”、杭州雙馬的“奔馬牌紅曲膠囊”等。

4? 展望

紅曲是我國(guó)傳統(tǒng)的發(fā)酵微生物，菌種資源豐富。近年來，隨著國(guó)內(nèi)外科學(xué)家對(duì)紅曲次級(jí)代謝產(chǎn)物的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)其在食用和藥用方面具有很大的潛在價(jià)值。為了提高人們的生活質(zhì)量，需要擴(kuò)大紅曲的產(chǎn)能，這離不開對(duì)發(fā)酵工藝的深入研究。關(guān)于發(fā)酵工藝，未來的研究可以從以下幾個(gè)方面展開：優(yōu)化紅曲的發(fā)酵條件，以提高紅曲的產(chǎn)量和品質(zhì)；改進(jìn)紅曲發(fā)酵的工藝流程，以提高生產(chǎn)效率和經(jīng)濟(jì)效益；研究紅曲發(fā)酵過程中微生物的代謝途徑和調(diào)控機(jī)制，以掌握紅曲發(fā)酵的規(guī)律?？傊磥淼难芯繎?yīng)該從多個(gè)方面探索紅曲的潛力，以更好地推廣和應(yīng)用這種具有中國(guó)特色的傳統(tǒng)微生物。

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