劉險

【摘要】 肺癌是一種高發(fā)、高死亡的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占80%以上。近年來，免疫檢查點抑制劑（ICI）作為一種新型的免疫治療手段，已經(jīng)在晚期NSCLC的一線或二線治療中顯示出顯著的臨床效益，改善了患者的生存和生活質量。然而，仍有一部分患者對ICI不敏感或出現(xiàn)耐藥，因此，尋找有效的預測生物標志物和開發(fā)個體化治療策略是當前肺癌免疫治療的重要方向。本文綜述了肺癌的免疫生物學特征、ICI在肺癌中的臨床應用、ICI效果的預測生物標志物以及個體化治療策略的發(fā)展方向，并對肺癌免疫治療的未來展望進行了探討。

【關鍵詞】 肺癌 免疫檢查點抑制劑 預測生物標志物 個體化治療

Clinical Status and Progress of Immunotherapy for Lung Cancer from Immune Checkpoints to Individualized Treatment Strategies/LIU Xian. //Medical Innovation of China， 2024， 21（07）： -183

[Abstract] Lung cancer is a malignant tumor with high incidence and mortality， among which non-small cell lung cancer （NSCLC） accounts for over 80%. In recent years， immune checkpoint inhibitors （ICI） have shown significant clinical benefits as a new type of immunotherapy in the first or second line treatment of advanced NSCLC， improving the survival and quality of life of patients. However， there are still some patients who are not sensitive to ICI or develop resistance. Therefore， finding effective predictive biomarkers and developing personalized treatment strategies are important directions for current lung cancer immunotherapy. This article reviews the immunobiological characteristics of lung cancer， the clinical application of ICI in lung cancer， the predictive biomarkers of ICI efficacy， and the development direction of individualized treatment strategies. It also explores the future prospects of immunotherapy for lung cancer.

[Key words] Lung cancer Immune checkpoint inhibitors Predicting biomarkers Individualized treatment

First-author's address： Department of Hematology and Oncology， Guiyang First People's Hospital， Guiyang 550000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.07.040

肺癌是一種嚴重危害人類健康的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率均居各種癌癥之首。肺癌的治療主要包括手術、放療、化療、靶向治療和免疫治療等，其中免疫治療是近年來肺癌治療領域的一大突破和創(chuàng)新。免疫治療通過激活或增強機體自身的免疫系統(tǒng)，識別和消滅腫瘤細胞，從而達到抑制腫瘤生長和轉移的目的。免疫檢查點抑制劑（ICI）是一類能夠阻斷腫瘤細胞與免疫細胞之間的抑制性信號，恢復免疫細胞的活性和功能的藥物，已經(jīng)在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）中顯示出顯著的臨床效果，并獲得了多個國家和地區(qū)的批準和推薦。然而，由于肺癌的異質性和復雜性，仍有一部分患者對ICI不敏感或出現(xiàn)耐藥，導致治療失敗或進展。因此，如何篩選出適合ICI治療的患者群體，以及如何優(yōu)化ICI治療方案，提高其效果和安全性，是當前肺癌免疫治療面臨的重要挑戰(zhàn)。本文旨在綜述肺癌的免疫生物學特征、ICI在肺癌中的臨床應用、ICI效果的預測生物標志物以及個體化治療策略的發(fā)展方向，并對肺癌免疫治療的未來展望進行了探討。

1 肺癌的免疫生物學特征

肺癌是一種具有高度異質性和復雜性的腫瘤，其發(fā)生發(fā)展受到多種因素的影響，包括遺傳、環(huán)境、代謝、微生物等[1]。腫瘤細胞通過多種機制逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和清除，形成免疫抑制的微環(huán)境。肺癌的免疫生物學特征主要包括以下幾方面，（1）腫瘤突變負荷（tumor mutational burden，TMB）：TMB是指每兆堿基中存在的非同義突變數(shù)目，反映了腫瘤細胞中存在的新抗原（neoantigen）數(shù)量。新抗原是指由于腫瘤突變而產(chǎn)生的一些與正常細胞不同的蛋白質片段，可以被專一性T細胞識別和攻擊。因此，TMB高的腫瘤更容易引起免疫系統(tǒng)的應答，也更可能對ICI敏感[2]。目前已有多項臨床試驗證實了TMB與ICI效果之間的相關性。（2）微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）：MSI是指由于錯配修復基因（mismatch repair genes，MMR）功能缺陷導致DNA復制過程中出現(xiàn)微衛(wèi)星序列長度或數(shù)量變化的現(xiàn)象。微衛(wèi)星是指長度為1-6個堿基對的重復序列，廣泛分布在基因組中。MSI導致腫瘤細胞中產(chǎn)生大量新抗原，從而激活免疫系統(tǒng)。MSI高（MSI-H）或錯配修復缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）是FDA批準ICI用于實體瘤治療的第一個組織不相關的生物標志物[3]。（3）PD-L1表達水平：PD-L1是一種主要表達在腫瘤細胞或免疫細胞上的膜結合型蛋白質，通過與PD-1結合，在T細胞表面發(fā)揮抑制信號，阻斷T細胞活化和增殖，從而使腫瘤細胞逃避免疫攻擊[4]。PD-L1表達水平可以反映腫瘤與免疫系統(tǒng)之間的相互作用程度，也是目前最常用的預測ICI效果的生物標志物之一[5]。然而，PD-L1檢測方法、標準和閾值尚缺乏統(tǒng)一，且受到檢測時點、部位、樣本類型等因素的影響，因此其預測價值有限[6]。（4）腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）：TILs是指存在于腫瘤微環(huán)境中的各種類型的淋巴細胞，包括CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、調節(jié)性T細胞（regulatory T cells，Tregs）、自然殺傷細胞（natural killer cells，NK cells）、B細胞等。TILs可以反映腫瘤與免疫系統(tǒng)之間的動態(tài)平衡狀態(tài)，也可以作為評估免疫治療效果和預后的重要指標。一般來說，TILs數(shù)量越多、功能越強、多樣性越高，則提示腫瘤更可能對ICI敏感。

2 ICI在肺癌中的臨床應用

2.1 NSCLC

目前已有多種靶向PD-1/PD-L1通路的ICI獲得FDA或NMPA批準用于NSCLC患者的一線或二線及以上治療。這些藥物包括靶向PD-1的帕博利珠單抗、西米普利單抗和蘆比替丁；靶向PD-L1的阿替利珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、舒格利單抗、特瑞普利單抗和派安普利單抗[7]。這些藥物可以單藥使用或聯(lián)合化療、EGFR-TKIs或其他靶向藥物使用，在不同分子亞型和臨床分期的NSCLC患者中均顯示出優(yōu)于傳統(tǒng)化療或靶向藥物單藥使用的臨床效益。

2.1.1 驅動基因陽性NSCLC 驅動基因陽性NSCLC指具有EGFR突變、ALK重排、ROS1重排等可作為靶向治療靶點的NSCLC患者。這類患者通常對傳統(tǒng)化療反應較差，而對相應的小分子靶向藥物反應較好[8]。然而，在靶向藥物治療一段時間后，大多數(shù)患者會出現(xiàn)耐藥，并出現(xiàn)進展或轉移。因此，在驅動基因陽性NSCLC患者中探索ICI的應用價值具有重要意義。（1）EGFR突變陽性NSCLC：EGFR突變陽性NSCLC約占亞洲人NSCLC患者的40%左右，其中以L858R和19號外顯子缺失（exon 19 deletion，E19del）為主。這類患者通常對EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）如吉非替尼、埃羅替尼、奧西替尼等有較好的反應，但在治療一段時間后，大多數(shù)患者會出現(xiàn)耐藥，并出現(xiàn)進展或轉移[9]。耐藥的主要機制是腫瘤細胞中出現(xiàn)EGFR T790M次級突變，占到50%以上。對于這類患者，可以使用第三代EGFR-TKIs如奧希替尼或達克替尼等來克服T790M介導的耐藥，但仍有一部分患者會出現(xiàn)其他機制的耐藥，如C797S突變、MET擴增、HER2擴增等。（2）ALK重排陽性NSCLC：ALK重排陽性NSCLC約占NSCLC患者的3%～5%，其中以EML4-ALK為主[10]。這類患者通常對ALK酪氨酸激酶抑制劑（ALK-TKIs）如克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼等有較好的反應，但在治療一段時間后，大多數(shù)患者會出現(xiàn)耐藥，并出現(xiàn)進展或轉移。耐藥的主要機制是腫瘤細胞中出現(xiàn)ALK次級突變，如ALK G1202R、ALK L1196M等，或者出現(xiàn)其他逃逸通路的激活，如EGFR突變、KRAS突變、KIT擴增等。（3）ROS1重排陽性NSCLC：ROS1重排陽性NSCLC占NSCLC患者的1%～2%，其中以CD74-ROS1為主[11]。這類患者通常對ROS1酪氨酸激酶抑制劑（ROS1-TKIs）如克唑替尼、洛拉替尼、恩替替尼等有較好的反應，但在治療一段時間后，大多數(shù)患者會出現(xiàn)耐藥，并出現(xiàn)進展或轉移。耐藥的主要機制是腫瘤細胞中出現(xiàn)ROS1次級突變，如ROS1 G2032R、ROS1 L2026M等，或者出現(xiàn)其他逃逸通路的激活，如NTRK1擴增、MET擴增、EGFR突變等。

2.1.2 驅動基因陰性NSCLC 驅動基因陰性NSCLC指不具有EGFR突變、ALK重排、ROS1重排等可作為靶向治療靶點的NSCLC患者[12]。這類患者通常對傳統(tǒng)化療反應較好，但化療的毒副作用較大，且長期生存效果不佳。因此，在驅動基因陰性NSCLC患者中探索ICI的應用價值具有重要意義。（1）一線治療。對于驅動基因陰性的晚期NSCLC患者，ICI可以單藥使用或聯(lián)合化療使用。單藥使用的適應人群主要是PD-L1高表達（TPS≥50%）的患者，如前文所述，帕博利珠單抗、阿替利珠單抗和西米普利單抗均獲得了一線治療的批準。聯(lián)合化療的適應人群則不受PD-L1表達水平的限制，如前文所述，帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗等均獲得了與鉑類藥物和培美曲塞或紫杉醇聯(lián)合用于一線治療的批準。此外，還有一些其他的聯(lián)合方案正在臨床試驗中探索，如ICI聯(lián)合其他靶向藥物（如VEGF抑制劑）、ICI聯(lián)合其他免疫藥物（如CTLA-4抑制劑）、ICI聯(lián)合放療等[13]。（2）二線及以上治療。對于驅動基因陰性的晚期NSCLC患者，在一線化療或靶向治療失敗后，ICI可以作為二線及以上治療的選擇。目前已有多種ICI獲得了二線及以上治療的批準，包括帕博利珠單抗、蘆比替丁、阿替利珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、舒格利單抗、特瑞普利單抗和派安普利單抗等[14]。這些藥物可以與化療或其他靶向藥物聯(lián)合使用，也可以單藥使用。多項臨床試驗證實了這些藥物在二線及以上治療中的有效性和安全性。

2.2 SCLC

SCLC是一種高度惡性的肺癌亞型，約占肺癌總人數(shù)的15%左右[15]。SCLC具有快速生長和早期轉移的特點，預后極差，5年生存率僅為5%左右。目前SCLC的標準治療仍然是鉑類藥物聯(lián)合培美曲塞或紫杉醇等化療方案，但化療后大多數(shù)患者會出現(xiàn)復發(fā)或進展，并對化療產(chǎn)生耐藥。因此，在SCLC患者中探索ICI的應用價值具有重要意義。

2.2.1 一線治療 對于廣泛期SCLC（ES-SCLC）患者，ICI可以與化療聯(lián)合使用作為一線治療。目前已有多種ICI獲得了與化療聯(lián)合用于一線治療ES-SCLC的批準，包括帕博利珠單抗、蘆比替丁、阿得貝利單抗、斯魯利單抗等。這些藥物可以與鉑類藥物和培美曲塞或紫杉醇聯(lián)合使用，在ES-SCLC患者中均顯示出優(yōu)于化療單藥的臨床效益。

2.2.2 二線及以上治療 對于ES-SCLC患者，在一線化療失敗后，ICI可以作為二線及以上治療的選擇。目前已有兩種ICI獲得了二線及以上治療ES-SCLC的批準，分別是蘆比替丁和特瑞普利單抗。蘆比替丁是一種靶向PD-1的免疫檢查點抑制劑，其在中國開展了橋接試驗，并在該試驗中達到主要終點。特瑞普利單抗是一種靶向TIGIT的免疫檢查點抑制劑，其與阿替利珠單抗聯(lián)合使用，在ES-SCLC患者中顯示出優(yōu)于阿替利珠單抗單藥的臨床效益。

3 ICI效果的預測生物標志物

由于ICI在肺癌中的應用廣泛而有效，尋找能夠預測ICI效果的生物標志物具有重要意義。目前已有多種生物標志物被探索和驗證，包括以下幾類：（1）腫瘤組織相關標志物：如前文所述，TMB、MSI、PD-L1表達水平和TILs等都是與腫瘤組織相關的標志物，可以從腫瘤活檢或手術切除的組織樣本中檢測[16]。這些標志物都與ICI效果呈正相關，但也存在一定局限性，如檢測方法不統(tǒng)一[17]、樣本獲取困難[18]、結果受到時空異質性影響[19]等。（2）血液相關標志物：血液相關標志物是指從外周血液中檢測到的與ICI效果相關的標志物，包括循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）、循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTCs）、循環(huán)腫瘤微囊泡（circulating tumor-derived microvesicles，CTMs）、外周血免疫細胞亞群（peripheral blood immune cell subsets）、血清蛋白質組（serum proteome）等[20]。這些標志物具有無創(chuàng)性、動態(tài)監(jiān)測和反映全身情況等優(yōu)勢，但也存在靈敏度低、特異性差和標準化程度低等缺陷[21]。（3）腸道菌群相關標志物：腸道菌群是指存在于人體腸道內(nèi)的微生物群落，包括細菌、真菌、原生動物等。近年來越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群與人體免疫系統(tǒng)之間存在密切的相互作用，并影響著ICI在肺癌等實體瘤中的效果。通過分析糞便樣本中的菌群組成和功能，可以發(fā)現(xiàn)一些與ICI效果相關的菌種或代謝產(chǎn)物，如法氏囊腫蟲（Faecalibacterium prausnitzii）、擬桿菌（Bacteroides）等。這些菌群相關標志物為ICI治療提供了新的靶點和策略，但也面臨著樣本獲取和保存的困難、菌群多樣性和個體差異性的挑戰(zhàn)以及機制不明確等問題。

4 個體化治療策略的發(fā)展方向

盡管ICI在肺癌中取得了巨大的進展，但仍有一部分患者對ICI不敏感或出現(xiàn)耐藥，因此，開發(fā)個體化治療策略是當前肺癌免疫治療的重要方向[22]。個體化治療策略主要包括以下幾類：（1）基于生物標志物的治療策略：通過檢測患者的生物標志物，如TMB、MSI、PD-L1表達水平等，來選擇最合適的ICI或聯(lián)合方案。例如，對于TMB高或MSI-H/dMMR的患者，可以優(yōu)先選擇ICI單藥或聯(lián)合CTLA-4抑制劑；對于PD-L1高表達的患者，可以優(yōu)先選擇ICI單藥或聯(lián)合化療[23]；對于PD-L1低表達或不表達的患者，可以優(yōu)先選擇ICI聯(lián)合化療或其他靶向藥物等。（2）基于腫瘤微環(huán)境的治療策略：通過改變腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞、細胞因子、代謝物等，來增強ICI的效果。例如，通過放療、低劑量化療、靶向藥物等手段，可以誘導腫瘤細胞凋亡或壞死，釋放新抗原和危險信號，激活免疫系統(tǒng)；通過給予白細胞介素（interleukin，IL）-2、IL-12、干擾素（interferon，IFN）-α等細胞因子，可以增強免疫細胞的活性和功能；通過抑制腫瘤相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）、腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs）、調節(jié)性T細胞等免疫抑制細胞，可以減少免疫抑制信號；通過調節(jié)腫瘤微環(huán)境中的氧、葡萄糖、氨基酸等代謝物，可以改善免疫細胞的代謝狀態(tài)和功能等[24]。（3）基于個體化新抗原的治療策略：通過分析患者的腫瘤突變譜和免疫表位預測算法，來確定最具有免疫原性和特異性的新抗原，并以此為基礎制備個體化的癌癥疫苗或嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）等免疫細胞治療。這種策略可以針對每個患者的腫瘤特征進行定制化治療，提高治療效果和安全性。然而，這種策略也存在一些挑戰(zhàn)，如新抗原鑒定和驗證的復雜性、個體化治療的成本和時間限制、新抗原表達和穩(wěn)定性的不確定性等[25-26]。

5 結論

肺癌是一種具有高度異質性和復雜性的腫瘤，在其發(fā)生發(fā)展過程中與免疫系統(tǒng)存在著復雜而微妙的相互作用。近年來，以ICI為代表的免疫治療已經(jīng)在晚期NSCLC和SCLC中取得了顯著的臨床效益，并成為肺癌治療的重要組成部分。然而，仍有一部分患者對ICI不敏感或出現(xiàn)耐藥，因此，尋找有效的預測生物標志物和開發(fā)個體化治療策略是當前肺癌免疫治療面臨的重要問題。隨著基礎和臨床研究的不斷深入和進展，我們有理由相信，在不久的將來，肺癌免疫治取會迎來更多突破和創(chuàng)新，為肺癌患者帶來更好的生存和生活質量。

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（收稿日期：2023-07-13） （本文編輯：田婧）