張曉熙 肇暉

20歲插隊，30歲上大學，35歲赴美留學，42歲博士研究生畢業(yè)，44歲回國，46歲任職中國科學院，57歲當選院士。趙國屏院士的人生經(jīng)歷可謂傳奇，每一步都充滿了挑戰(zhàn)與奮斗，但對他自己來說，其實也頗為簡單，“一切都起源于初中時讀了《科學畫報》上講DNA雙螺旋模型奠定遺傳的分子基礎(chǔ)和電子顯微鏡揭示了亞細胞結(jié)構(gòu)的文章，從而下決心一輩子要搞生物學。此后的一切，只是不論遇到什么環(huán)境的變化，我都堅守了這一心儀的‘使命，以實踐我在中學讀書時所確立的為中國人民幸福服務(wù)的‘初心罷了！”

趙國屏院士與合成生物學的故事也與他一生不變的“初心和使命”密切相關(guān)。如同他在初中時就被生命的分子機制所吸引以及50歲時義無反顧地接受中國科學院的重托，與李載平、裴鋼院士一起領(lǐng)銜人類基因組研究一樣，2007年，他參加中國科學院規(guī)劃2050年重大交叉前沿科技領(lǐng)域發(fā)展路線圖的工作，在負責“生命起源、進化和人造生命”部分的研討過程中，逐步感受到生命科學和生物技術(shù)領(lǐng)域又一個新的革命正在來臨。因此，他除了推動組織國內(nèi)外相關(guān)科學家的系列研討，還帶領(lǐng)團隊于2008年申請獲批成立了中國科學院的“合成生物學重點實驗室”。此后經(jīng)10年探索，終于在一個分子微生物學實驗室的基礎(chǔ)上，建立起工程化的研究體系，在“建物致知”和“建物致用”兩個賦能方向上都取得了重要的科學突破，并取得了使能技術(shù)的顛覆性創(chuàng)新成果。2018年以后，他又直面中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的核心難點，致力于將科研成果經(jīng)轉(zhuǎn)化型研究轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品，再推動監(jiān)管科學創(chuàng)新，為合成生物學成果的“產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化”保駕護航。他的奮斗歷程和卓越成果，既在科學發(fā)展戰(zhàn)略趨勢的研判中，展現(xiàn)了中國科學家的全球前瞻視野；又在科學創(chuàng)新道路的探索中，體現(xiàn)了中國科學家勇?lián)厝?、踏實認真、鍥而不舍的傳統(tǒng)精神。

“合成生物學的內(nèi)核就是‘會聚，是工程科學、系統(tǒng)科學、計量科學以及合成科學等與生命科學的會聚。而其研究任務(wù)，主要就是兩個方面：一是工程化生命的合成，即賦能生命科學研究，形成‘建物致知的新策略；二是生命過程的工程化，即賦能生物工程和代謝工程，強化‘建物致用的可預(yù)見性，實現(xiàn)高效設(shè)計與精準調(diào)控?！壁w國屏院士這樣界定合成生物學當前的使命。

21世紀初，工程科學進入生命科學領(lǐng)域，帶來了兩個重要的轉(zhuǎn)變。首先是對生命體系的認識，即用工程的視角來看待生命體系，將其視為由元件組成的線路在底盤上“自下而上”進行裝配的結(jié)果；其次是引入了工程科學的研究范式，即設(shè)計-構(gòu)建-測試-學習（D-B-T-S）反復迭代的研究方式。今天所說的“合成生物學”就是在2000年，美國化學家Eric Kool在基因組學和系統(tǒng)生物學基礎(chǔ)上，受工程科學家成功利用生物元件構(gòu)建邏輯門線路的啟發(fā)，引入工程科學基本理念而重新定義的。

早在2005年，天津大學、北京大學等一批中國高校學生就參與了由麻省理工學院（MIT）一批工程學家與生物學家們共同發(fā)起的“國際遺傳工程機器設(shè)計競賽（iGEM）”。此后，除了前面提到的中國科學院組織的“50年科技發(fā)展路線圖”之外，2008年的香山會議和東方論壇也在中國科技界引起了重要反響。但中國科學家對于本世紀初在工程科學基礎(chǔ)上重新界定的“合成生物學”從定義到內(nèi)涵以及任務(wù)與支撐體系的全面理解，是在此后一面積極參與國際合作，與德、英、美等國家的科研機構(gòu)和科學家進行深入的交流，另一方面在科技部的支持下，全國一盤棋，系列開展重點專項的研究，經(jīng)過近20年的實踐探索，逐步升華凝練而成的。其中，2008年，趙國屏院士組建的中國科學院合成生物學重點實驗室的成立，標志著我國在該領(lǐng)域的研究進入了“成建制研究”的新階段，其經(jīng)驗教訓尤其值得總結(jié)。

這個實驗室，經(jīng)最初10年的探索與沉淀，產(chǎn)出了4大研究成果：“一是覃重軍研究組將釀酒酵母的16條染色體合并為1條，為真核生物起源提供了‘建物致知的范例；二是楊琛研究組利用代謝組和代謝流技術(shù)，在藍細菌中發(fā)現(xiàn)了與人類尿素循環(huán)類似但結(jié)構(gòu)功能有明顯差別的新代謝途徑，為植物氮代謝平衡機制提供了新的見解；三是在天然化合物合成方面取得了顯著進展，如甜菊糖苷和稀有人參皂苷的細胞工廠合成等，為生物醫(yī)藥研發(fā)探索了‘建物致用的新方向；四是在關(guān)鍵技術(shù)的顛覆性突破方面取得了重要成果，在率先發(fā)現(xiàn)了Cas12a順式識別反式切割功能基礎(chǔ)上，成功開發(fā)了HOLMES核酸檢測技術(shù)，與張鋒等人開發(fā)的SHERLOOK共同成為CRISPR-Dx的底層專利?！?趙國屏院士介紹說。

趙國屏院士表示，在過去20多年中，合成生物學雖然在元件工程、線路工程、代謝工程、基因組工程和細胞工程這5大領(lǐng)域都取得了很大的進展，但是仍面臨多重挑戰(zhàn)，需要從設(shè)計、構(gòu)建到測試、學習各方面，推進合成生物學基礎(chǔ)研究。在技術(shù)層面，也需不斷創(chuàng)新和突破，形成更高效、更穩(wěn)定的工具包。

“核心挑戰(zhàn)是解決設(shè)計層面的問題。我們正致力于發(fā)展‘定量合成生物學探索生命過程‘功能涌現(xiàn)的規(guī)律?！壁w國屏院士進一步指出，生命體系跨層次功能涌現(xiàn)是在生物體從單細胞到多細胞個體的生長、分化、發(fā)育過程中完成的，其生物學規(guī)律是自然界用了30多億年的時程，在無以計數(shù)的生命單元，從分子、細胞到個體與群體的“進化”（包括中性進化和自然選擇），用我們尚未讀懂的“遺傳語言”編碼在基因組中的。而我們現(xiàn)在正在嘗試用合成“工程化的生命”去探知其中的物理學和化學的規(guī)律，而只有認識了這些規(guī)律，“理性”的“從頭設(shè)計”才真正有了預(yù)測性的基礎(chǔ)。

在談及是否所有化合物都可以通過生物合成的方法制造時，趙國屏院士坦言，理論上雖然可行，但實際操作中不僅困難重重，而且并非一定必要。今天的合成生物制造，多數(shù)尚處于對自然界過程的模擬或改進以提高效率，離達到從頭設(shè)計的層次，尚有很長的一段路要走。當然，合成化合物分子比合成生命還是要簡單不少。相信如果有效綜合合成生物學的高通量“構(gòu)建”并產(chǎn)生高質(zhì)量“大數(shù)據(jù)”的能力，結(jié)合人工智能大模型的“學習”，在這方面出現(xiàn)突破，應(yīng)該是指日可待的。正因為如此，盡管合成生物學已經(jīng)取得了令人矚目的成就，但它的應(yīng)用和“賦能”潛力遠遠未被完全挖掘。隨著技術(shù)的不斷進步和研究的深入，合成生物學將繼續(xù)引領(lǐng)生命科學和生物技術(shù)領(lǐng)域的發(fā)展，為人類帶來更多的驚喜和可能性。

“植物天然化合物的人工細胞工廠合成，有可能為中國藥物創(chuàng)新提供一個前所未有的平臺和機遇，無論對于西藥的新藥研發(fā)還是中藥現(xiàn)代化都具有很強的‘賦能潛力。”趙國屏院士接著又補充說，“關(guān)鍵是如何做好從單體到成藥的‘創(chuàng)新全鏈條和‘轉(zhuǎn)化全鏈條的布局，并持之以恒地付諸實踐。”

植物天然化合物，既是西藥中化學藥物前體的重要來源，又日益被認識到是中藥發(fā)揮作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。雖然兩者對天然化合物的利用方式差別甚大，但是獲取一定量的、各種類型的、高純度的天然化合物單體，對其進行結(jié)構(gòu)鑒定和功能分析，這對于兩者的研發(fā)，都具有重要的意義。這也就是為什么專門從事這一工作的植物化學家的工作一直備受關(guān)注的原因。當然，基于植物天然化合物種類繁雜，含量一般較低，所以植化工作的效率也比較低，往往需要有機合成的配合，有時也可以獲得微生物或酶轉(zhuǎn)化的協(xié)助——這在一定意義上，也可以理解為中藥制備過程中一類特殊的“炮制”。

以人參皂苷為例，紅參（特別是高麗紅參）中具有特定功能的稀有人參皂苷的含量遠高于作為原料的白參，原因是在其特定的蒸煮和存放過程中，不僅環(huán)境pH改變會導致S型轉(zhuǎn)變?yōu)镽型，微生物“發(fā)酵”也可能發(fā)揮了重要作用。甚至在服用人參后，人參皂苷進入腸道，富含糖基的主部分會被某些腸道菌中的糖基水解酶逐一分解，轉(zhuǎn)變?yōu)楹倭刻厥馓腔南∮腥藚⒃碥?。譬如稀有人參皂苷CK在人參中的含量低到幾乎不能被檢測到，但在經(jīng)過腸道菌的作用后，往往就可以在血清中檢測到，發(fā)揮其特有的生物作用。事實上，多年以前，復旦大學藥學院的科學家們就成功地利用微生物糖基水解酶，將人參中大量的人參皂苷加工成了人參皂苷CK，并制成藥物供臨床試驗了。

趙國屏院士領(lǐng)導的合成生物學重點實驗室則是通過構(gòu)建包含了人參皂苷四環(huán)三萜母核全合成途徑模塊的酵母細胞工廠；以此為底盤，只要加入不同的糖基轉(zhuǎn)移酶元件，就可以合成出包括CK在內(nèi)的各種人參皂苷單體。而且，通過工程化的迭代優(yōu)化，其產(chǎn)量一般都可以達到每升克級水平以上。這樣的單體原料，既可供開展成藥研究之用，也為進一步規(guī)模化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。

就是在這一階段中，趙國屏院士的團隊開始與藥物研發(fā)的團隊和藥物生產(chǎn)的企業(yè)接觸。他們認識到，將天然化合物作為西藥研發(fā)，除了化學修飾之外，藥學家們還接受了中藥“配伍”“藥對”的理念，大量采用復方制劑，以提高藥效，降低毒性；而在中藥成藥的研發(fā)中，純化的單體在藥效機制研究和質(zhì)量控制中也都發(fā)揮著重要的作用。不僅如此，天然化合物單體功能（包括毒性）的研究，也正在成為保健品、藥食同源產(chǎn)品、特醫(yī)食品及食品添加劑的重要基礎(chǔ)。

另一方面，天然化合物單體提供的途徑和制備方法，也是隨應(yīng)用場景的不同而可以各自發(fā)揮其特色作用的。而利用單體開展功能研究和工藝研究所獲得的知識或技術(shù)，也可以為其他途徑或制備方法提供借鑒。

目前，我們雖然看到了天然化合物單體在藥物開發(fā)和成藥研究過程中能夠發(fā)揮的重要功能，以及其可能發(fā)揮作用的寬廣的應(yīng)用場景，但是，利用合成生物學技術(shù)（即人工細胞工廠）生產(chǎn)的天然化合物單體能否進入市場，還要得到監(jiān)管部門的批準，這又是一個全新的領(lǐng)域。趙國屏院士團隊又對此開展了一年多的研究，提出了兩個層次的問題及相應(yīng)的實操原則。首先，全社會必須認識到合成生物學的發(fā)展，離不開基因（含基因信息）、基因技術(shù)（特別是轉(zhuǎn)基因技術(shù)），而這兩點正是目前對“生物安全”思考的核心內(nèi)容之一。如果對此沒有一整套從自然科學到社會科學的系統(tǒng)科學的考量和認識，那么無論因疏于監(jiān)管造成安全/安保問題，還是因監(jiān)管不合理造成利用不順暢，都會成為合成生物學發(fā)展的人為障礙。當前，在實操方面，有必要在“轉(zhuǎn)基因安全性”審批程序方面，有所突破；在“基因細胞治療”領(lǐng)域，加強監(jiān)管科學研究，在監(jiān)管范圍、檢測標準和“研究者發(fā)起臨床研究”規(guī)范的方面，有所創(chuàng)新。其次，無論作為藥物還是食物，國家監(jiān)管的核心點是其安全性以及保證安全與效果的穩(wěn)定性。對此，采用合成生物學技術(shù)生產(chǎn)的與此相關(guān)的不同產(chǎn)品，與現(xiàn)有監(jiān)管政策標準之間的關(guān)系，可以一般性地分為兩類：一類如化學藥、蛋白質(zhì)藥物、抗體藥等“純化”產(chǎn)品，一般通過與現(xiàn)有監(jiān)管政策有效銜接基本能滿足監(jiān)管要求；另一類如中藥、新食品、保健品等“不純”產(chǎn)品，應(yīng)結(jié)合對新產(chǎn)品優(yōu)勢（如大量“雜質(zhì)”是營養(yǎng)物質(zhì)）和風險特征（在合成生物制造中出現(xiàn)的未知化合物）的評估，對監(jiān)管政策和標準加以調(diào)整或補充。

趙國屏院士說，“這就是我所謂的從單體到成藥的‘創(chuàng)新全鏈條和‘轉(zhuǎn)化全鏈條的布局。這是我在一開始從事合成生物學研究時所沒有預(yù)料到的工作，更不理解其緊迫性和難度。但是，隨著國內(nèi)外科技和經(jīng)濟形勢的迅猛發(fā)展，我們已經(jīng)無法回避這些問題，而且必須盡快前進。也就是說，我們在合成生物學賦能生物制造方面，已經(jīng)經(jīng)歷了‘不忘初心、砥礪前行的初創(chuàng)階段，現(xiàn)在真正到了‘不忘初心、只爭朝夕的攻堅階段了。”

“無論是做科學還是做產(chǎn)業(yè)都是做人。既要有‘當仁不讓、鍥而不舍、服務(wù)人民的勇?lián)厝蔚某跣?，又要有‘認真學習、刻苦鉆研、精益求精的腳踏實地的科學精神”，這是趙國屏院士對自己人生追求的詮釋。

自從初中時立下了“一輩子搞生物”的夢想之后，趙國屏在實現(xiàn)夢想的前期，用25年的時間，上了3所大學。在“農(nóng)村大學”的學習經(jīng)歷中，趙國屏院士學到的最重要的一課就是做一個負責任的人，對自己、對社會、對科學都要負責任。復旦大學的經(jīng)歷除了給與他生命科學的“基礎(chǔ)教育”，還培養(yǎng)了他兼顧學習與工作的能力，獲得了基礎(chǔ)的科研訓練。在美國普度大學，歷經(jīng)9年，他在真正意義上獨立完成了一個科研項目選題、立題、解題、結(jié)題的研究生訓練。之后，“四十而不惑”的他，下決心回到祖國，乘中國改革開放的機遇，牢記使命，有一分熱，發(fā)一分光，堅持獨立思考，不盲目跟隨別人的老路，而是根據(jù)實驗室的實際情況以及中國發(fā)展的實際需求來選題和開展工作。

如今，已過古稀之年的趙國屏院士仍然感覺對科學的追求就是他對生活的熱愛。他表示，所謂的“胸懷大志”不僅僅是一個理想，更是一種對世界的理解和追求，這既包括“放眼世界”的世界觀，也包括“陽光人生”的人生觀，但最重要的是永遠的“改造自己”，因為這是實現(xiàn)志向的必經(jīng)之路。有了理想之后，我們還必須“勇?lián)厝巍薄．斎?，態(tài)度是“當仁不讓”，勇于接受國家需要的艱難的任務(wù)，而因為難，更需要“鍥而不舍”，砥礪前行。當然，成功是需要本領(lǐng)的。因此，必須“認真學習”，學習新知識新技術(shù)，提升自己的能力和素質(zhì)，以完成任務(wù)。

“此外，在思考問題時，我們需要有‘仰望星空的視野，既‘博聞又‘慎思，融通運用‘形式邏輯和‘辯證邏輯兩種思維方式，達到‘創(chuàng)新的目的。”趙國屏院士補充道?！白詈?，還需要‘腳踏實地地真研究問題。既要‘刻苦鉆研把事情做深，又要‘精益求精把事情做好。最終的目的，還是‘服務(wù)人民這句老話，這個初心?！?/p>

在總結(jié)自己的心路歷程時，趙國屏院士感慨萬千。他深知自己能夠取得今天的成就，離不開自己的不懈努力和正確的人生態(tài)度。同時，他也感謝那些曾經(jīng)幫助過他的人和那些與他共同奮斗的同行們，正是有了大家的支持與鼓勵，才使得他能夠在科學研究的道路上越走越遠。

趙國屏，分子微生物學家，中國科學院院士，發(fā)展中國家科學院院士，美國微生物科學院院士?，F(xiàn)任復旦大學生命科學學院微生物學和免疫學系主任，中科院上海營養(yǎng)與健康研究所生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)中心首席科學家，中科院深圳先進技術(shù)研究院合成生物學研究所首席科學家，中科院分子植物科學卓越創(chuàng)新中心合成生物學重點實驗室專家委員會主任，山東大學公共衛(wèi)生學院健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)研究院/國家健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)研究院首席科學家。

研究領(lǐng)域涉及微生物基因組學、系統(tǒng)與合成生物學以及生物信息學等方面。曾參與啟動中國人類基因組計劃及相關(guān)生命“組學”研究，克隆若干遺傳病致病基因；主持若干重要微生物的基因組、功能基因組、比較和進化基因組研究，解析SARS冠狀病毒分子進化機制。在細菌蛋白質(zhì)乙?；M和腸道微生物組等領(lǐng)域作出若干開創(chuàng)性工作。組建并領(lǐng)導中科院合成生物學重點實驗室，在酵母染色體重構(gòu)、代謝組與代謝流量組研究、天然化合物細胞工廠制造、基因編輯技術(shù)研發(fā)等方向上，實現(xiàn)重要突破。近年來，參與組建并領(lǐng)導中國科學院上海生命科學研究院（現(xiàn)營養(yǎng)與健康研究所）生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)中心，為建設(shè)國家生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)綜合性服務(wù)平臺做好生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)性工作。