楊曉真, 桑 杲

孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder,ASD)是以社會交往缺陷、興趣狹隘、行為刻板、感覺異常為核心特征的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病[1]。ASD從行為學(xué)定義為兒童早期發(fā)病的腦發(fā)育障礙性疾病,發(fā)病機制尚不清楚,可能與遺傳、基因、環(huán)境因素相關(guān)。在內(nèi)在遺傳因素不可調(diào)控的情況下,環(huán)境參數(shù)成為神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)功能障礙修復(fù)方面關(guān)注的熱點。豐富環(huán)境(environmental enrichment,EE)作為一種非藥物干預(yù)方法,已應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)方面的研究,基于該理論發(fā)展的情景式運動訓(xùn)練作為ASD早期干預(yù)方式的康復(fù)方法也受到越來越多關(guān)注。本文以EE理論為出發(fā)點,探究環(huán)境參數(shù)及情景式運動訓(xùn)練在神經(jīng)發(fā)育及ASD康復(fù)治療過程中的相關(guān)作用機制和行為水平影響。

1 ASD概述

ASD簡稱孤獨癥,是一類從行為學(xué)定義的、復(fù)雜的、于兒童早期發(fā)病的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病,通常被認為是一種不同病因所致相關(guān)疾病的集合,核心癥狀表現(xiàn)為社會交往障礙、興趣狹隘、行為重復(fù)刻板及感知覺異常,多數(shù)患兒有2種以上共患病[2-4]。ASD診斷缺乏客觀的生物學(xué)標志,是一種癥狀學(xué)疾病[5]。其表現(xiàn)具有異質(zhì)性,早期有五種行為(簡稱“五不”行為):不(少)看、不(少)指、不(少)應(yīng)、不(少)說、不當(dāng)行為。ASD被普遍認為是一種慢性疾病,癥狀貫穿患者的一生[6]。以往研究調(diào)查ASD的患病率為2.0/104～5.0/104[7]。2018年劉賢等[8]的一項Meta分析顯示,我國兒童ASD患病率為26.5/104。2020年一項對廣州市兒童神經(jīng)系統(tǒng)疾病病種及病因構(gòu)成分析的研究中,占最高位的病種為ASD[9]。近年來,ASD患病率呈上升趨勢,成為全球患病數(shù)增速最快的疾病之一,這與ASD診斷標準的改變、公眾對ASD認知能力提高、各種生物因素、社會文化及環(huán)境因素改變等有一定關(guān)系[3,10]。目前ASD尚無法治愈,患兒成年后不具有獨立生活能力,其父母在壓力、焦慮及抑郁方面得分明顯高于健康兒童的父母[11]。目前,對于ASD的治療采取教育、康復(fù)訓(xùn)練為主,藥物為輔的治療手段。藥物治療主要針對其共患病的治療,對其核心癥狀無效[3];一線治療為早期行為干預(yù),基于早開始、科學(xué)性、系統(tǒng)性、個體化、家庭化及社區(qū)化的原則,預(yù)防尚未出現(xiàn)的癥狀而緩解已經(jīng)出現(xiàn)的癥狀[10]。

2 EE對神經(jīng)系統(tǒng)的影響及機制

2.1兒童神經(jīng)系統(tǒng)特點與影響因素 胎兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)由胚胎時期的神經(jīng)管發(fā)育而成,從原腸胚期背側(cè)的上皮樣細胞開始,經(jīng)歷神經(jīng)誘導(dǎo)、神經(jīng)細胞增殖遷移和分化、突觸連接的產(chǎn)生以及神經(jīng)回路建立等復(fù)雜過程塑造了正常神經(jīng)發(fā)育的基本結(jié)構(gòu)和功能。神經(jīng)系統(tǒng)并不是靜態(tài)的,在生命早期具有強大的可塑性,適當(dāng)?shù)沫h(huán)境刺激可以改變其增殖分化過程形成精確的神經(jīng)回路結(jié)構(gòu),即使在腦損傷的情況下,也可利用可塑性潛力來恢復(fù)其功能,進而產(chǎn)生一系列生理和行為的變化[12-14]。因此,遺傳和環(huán)境因素的共同作用決定了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。

2.2EE背景與概述 EE的概念最初由一名國外學(xué)者提出,他發(fā)現(xiàn)在家里自由活動的老鼠比在實驗室中飼養(yǎng)的老鼠具有更好的學(xué)習(xí)和記憶能力[13]。EE是一種實驗范式,通過豐富的外部刺激以及個體的行為改變,刺激其大腦神經(jīng)元系統(tǒng),進而提高生活質(zhì)量,即基因-環(huán)境的相互作用改變動物生命周期中大腦的結(jié)構(gòu)和功能[12,15]。研究顯示,EE構(gòu)建需通過3個方面實現(xiàn):(1)EE飼養(yǎng)的動物包含更大的居住空間,配備額外的物體(形狀、大小、紋理、功能等不同)。(2)籠中放置物品的類型及位置周期性改變。(3)籠中動物被集體飼養(yǎng)促進其社會互動。環(huán)境設(shè)置的復(fù)雜性及新穎性至關(guān)重要,它們與環(huán)境的參與是積極主動的;并且環(huán)境的構(gòu)建需建立在動物的自然行為之上,不能盲目追求環(huán)境刺激,將刺激演變?yōu)閼?yīng)激[12,16]。實驗證明,EE可以減少動物的刻板行為,增加動機,使其行為更加接近自然[12]。EE的概念提出后,很快被用于環(huán)境對腦功能影響的研究[17]。

2.3EE對ASD的影響機制 研究證明,EE對正常大腦的神經(jīng)發(fā)育及神經(jīng)系統(tǒng)疾病修復(fù)至關(guān)重要,通過影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)、功能、生化變化、促進神經(jīng)發(fā)生等過程,進而改善動物的行為[13]。其影響機制可分為2個方面:(1)短期變化,也稱為分子效應(yīng),通過基因表達的選擇性變化增加不同腦區(qū)的神經(jīng)營養(yǎng)因子進而起到神經(jīng)保護作用。(2)長期變化,也稱為細胞效應(yīng),產(chǎn)生神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞基因表達的改變[18]。神經(jīng)營養(yǎng)因子合成主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,從根本上支持和調(diào)節(jié)神經(jīng)的生長及分化。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是一種屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的蛋白質(zhì),在大腦發(fā)育、損傷后再生和認知表現(xiàn)等突觸可塑性過程中發(fā)揮重要作用,通過與酪氨酸受體激酶B結(jié)合后激活多條下游通路協(xié)同作用誘導(dǎo)神經(jīng)元分化和存活[13,19-20]。海馬體是一個參與學(xué)習(xí)和記憶、調(diào)節(jié)動機行為、情緒狀態(tài)和對壓力作出反應(yīng)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。EE會影響海馬體的長期可塑性,導(dǎo)致與記憶學(xué)習(xí)相關(guān)的突觸素和BDNF蛋白的表達水平增加[21-22];也可通過增加海馬體背側(cè)和腹側(cè)之間的DNA甲基化差異、海馬體體積及樹突形態(tài)復(fù)雜性等方面提高海馬體依賴的學(xué)習(xí)和記憶任務(wù)等方面的表現(xiàn)[19,23-24]。另外,海馬體還可通過改變其糖皮質(zhì)激素受體的表達水平對下丘腦-垂體-腎上腺軸起到中樞負反饋調(diào)節(jié)作用,進而改變認知功能的發(fā)育。中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘化受到各種神經(jīng)膠質(zhì)細胞的調(diào)節(jié),包括少突膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞。少突膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保髓細胞,小膠質(zhì)細胞在髓磷脂損傷和修復(fù)過程中起重要作用,星形膠質(zhì)細胞通過與少突膠質(zhì)細胞的直接相互作用,促進髓鞘的形成和再生。有研究表明,EE可促進星形膠質(zhì)細胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓磷脂提供大量的脂質(zhì),并通過分泌不同模式的分子來控制少突膠質(zhì)細胞的發(fā)育和髓鞘形成,EE干預(yù)和自愿運動可促進少突膠質(zhì)細胞分化和髓鞘形成能力,社會隔離負調(diào)控髓鞘形成,進而對認知功能的改善有著深遠的影響[13,16,25]。還可通過改變突觸生長及傳遞、腦容量、基因表達、神經(jīng)遞質(zhì)釋放及抑制神經(jīng)炎癥,在解剖水平引起皮層厚度和重量增加以及神經(jīng)元形態(tài)改變等方面發(fā)揮重要作用[26-27]。

2.4EE對ASD的作用 EE通過表觀遺傳機制和基因表達改變誘發(fā)廣泛的大腦變化[28],進而引起一系列代謝和行為健康。有研究表明,EE可引起代謝功能的改變,通過神經(jīng)營養(yǎng)因子的調(diào)節(jié)引起脂肪組織交感神經(jīng)張力的增加,表現(xiàn)出肥胖減少,瘦質(zhì)量增加,血糖控制改善,循環(huán)瘦素減少[29]。在行為方面,EE可引起焦慮水平下降,增加社會關(guān)系[29-30],減少相應(yīng)的限制性重復(fù)行為[28,31],自我調(diào)節(jié)、感覺調(diào)節(jié)能力及認知靈活性進一步得到改善[28,32]。這些大多聚焦于動物實驗研究,對于ASD患兒的臨床研究較少,但對于其未來干預(yù)治療將有廣闊的發(fā)展前景。EE已被證明是一種治療神經(jīng)精神疾病的較好手段,如重度抑郁癥、阿爾茨海默病、癲癇、帕金森病、多動障礙、注意力缺陷及腦癱患兒的運動認知等[12-13,27]。也有研究表明,EE效果應(yīng)考慮一些變量,如早期開始時間、持續(xù)時間和ASD動物模型的遺傳誘導(dǎo)。環(huán)境的豐富度及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病缺乏特異性、個體的差異性導(dǎo)致EE臨床療效并不穩(wěn)定[13],對于刻板行為,在應(yīng)用EE方案后,社會缺陷有可能被逆轉(zhuǎn)[15]。因此,EE通過直接或間接作用于相互依賴的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò),任何一種影響因素都不應(yīng)被孤立,各種因素相互作用才能使實驗者有更好的行為表現(xiàn)。根據(jù)目前動物及臨床研究,結(jié)合兒童發(fā)育特點和規(guī)律推斷,EE可以作為一種早期教育手段,促進兒童運動和認知發(fā)育、提供多感官刺激以及豐富社會交流,促進ASD患兒的康復(fù)治療。

3 情景式運動訓(xùn)練概述及其在ASD中的作用及應(yīng)用進展

3.1情景式運動訓(xùn)練概述及其情景設(shè)置 情景式運動訓(xùn)練是一種新型的以神經(jīng)病理學(xué)為中心,融合神經(jīng)發(fā)育學(xué)的相關(guān)理論,在兒童早期干預(yù)過程中提升康復(fù)訓(xùn)練質(zhì)量和效率的康復(fù)方法。其核心思想是為兒童提供適宜運動發(fā)展的環(huán)境,并對相應(yīng)的情景環(huán)節(jié)進行針對性設(shè)計引發(fā)兒童的興趣,促使兒童在特定環(huán)境中進行有目的活動,使其技能在自然環(huán)境中得到強化[33-35],是EE理論的臨床實踐及應(yīng)用進展。情景式運動訓(xùn)練依據(jù)3個原則進行個體化訓(xùn)練,即“環(huán)境豐富、游戲、目標活動”[36]。情景式運動訓(xùn)練的主要內(nèi)容:在正式進行情景訓(xùn)練前,對患兒進行全面化、系統(tǒng)化的基線評估,為差異性訓(xùn)練打下基礎(chǔ);制定個體化的情景訓(xùn)練方案和相應(yīng)的目標行為及技能,且目標要具體、適當(dāng),結(jié)合患兒之間的差異性更能調(diào)動其主觀能動性。對參與干預(yù)的康復(fù)老師、家長及相關(guān)人員進行相應(yīng)培訓(xùn),了解當(dāng)前目標及創(chuàng)造機會和練習(xí)技能的時機,在康復(fù)過程中進行有目的的干預(yù)并進行相應(yīng)的數(shù)據(jù)跟蹤[34,37]。對于虛擬場景的創(chuàng)設(shè):通過不同區(qū)域的設(shè)置進行患兒相應(yīng)行為的鍛煉,樹下樂園區(qū)通過語言聽覺康復(fù)訓(xùn)練儀刺激患兒語言、聽覺進行感知訓(xùn)練;生活區(qū)進行最基本認知自理能力訓(xùn)練;游戲區(qū)通過積木、拼圖、橡皮泥等進行訓(xùn)練認知、情感訓(xùn)練,通過不同體積、重量的球進行走、跑、蹲、全身運動訓(xùn)練;動物園區(qū)通過多種動物模型進行相應(yīng)蹲、走、投、跑、認知、情感訓(xùn)練;攀爬區(qū)通過臺階、石頭、滑梯進行攀巖、力量、全身運動協(xié)調(diào)性訓(xùn)練;吊環(huán)區(qū)進行上肢力量與全身運動協(xié)調(diào)性訓(xùn)練等[38-39]。情景式運動訓(xùn)練最大的特點在于為ASD提供豐富的情景,打造更加適合患兒運動發(fā)揮的空間,通過科學(xué)合理的游戲設(shè)置促進ASD兒童完成康復(fù)工作的目標[34-35]。

3.2情景式運動訓(xùn)練在ASD中的作用及應(yīng)用進展

關(guān)于環(huán)境因素對兒童神經(jīng)運動發(fā)育的可塑性研究國外已有相關(guān)報道。有研究發(fā)現(xiàn),基于EE原則下的早期干預(yù)對具有腦性癱瘓高危因素兒童的運動功能有積極的治療作用[32]。陳艷娟等[33]對運動發(fā)育遲緩患兒進行情景式運動訓(xùn)練,觀察組的粗大運動功能量表(Gross Motor Function Measure Scale,GMFM-88)中的D區(qū)及E區(qū)、Peabody運動發(fā)育量表的大運動及精細運動評分、Berg平衡量表評分較對照組明顯提高。還有研究也印證情景式運動訓(xùn)練對患兒的運動發(fā)育有一定的康復(fù)作用[34-35]。陳毅克等[39]采用以近親屬為主導(dǎo)的情景式訓(xùn)練對神經(jīng)發(fā)育遲緩患兒心理、智能及運動功能的影響研究顯示,干預(yù)7個月后以近親屬為主導(dǎo)的情景訓(xùn)練能改善神經(jīng)發(fā)育遲緩患兒智力發(fā)育情況與心理功能,還能提高患兒運動功能,改善患兒近親屬心理狀態(tài),減輕近親屬壓力,提高近親屬滿意度,應(yīng)用價值較高。曾敏慧等[36]采用個體化情景式運動訓(xùn)練對晚期早產(chǎn)兒生長發(fā)育的影響研究顯示,對晚期早產(chǎn)兒進行個體化情景式運動訓(xùn)練的早期干預(yù)能更好地促進其體格及體智能發(fā)育。宋春蘭等[37]采用自然情景教學(xué)治療兒童孤獨癥的臨床評價研究顯示,相比單純常規(guī)干預(yù),自然情景教學(xué)輔助常規(guī)干預(yù)可以明顯改善ASD患兒的社交互動、感知覺、情感反應(yīng)、語言交流、智力功能等方面的臨床表現(xiàn)。龔玫芳等[38]采用情景式訓(xùn)練對ASD患兒早期康復(fù)的影響研究顯示,情景式訓(xùn)練在ASD患兒早期康復(fù)中效果確切,既可緩解患兒家屬壓力及焦慮,亦可提高整體康復(fù)效果?；贓E理論演變的情景式訓(xùn)練比其他的干預(yù)方法有更顯著的效果,分析其原因可能是:(1)兒童時期為探索學(xué)習(xí)階段,主要依靠周圍環(huán)境及相應(yīng)的操作任務(wù)獲得相應(yīng)的技能訓(xùn)練,EE對于大腦有很好促進作用,訓(xùn)練中所運用到的康復(fù)訓(xùn)練裝置可以給予相應(yīng)的感官刺激。(2)游戲是成長期兒童最大的心理需求,既往的干預(yù)訓(xùn)練周期長,缺乏新穎性及新鮮感,與患兒主觀意愿不同,易引起患兒的對抗心理,而情景式訓(xùn)練通過設(shè)置不同的場景及游戲可以提高患兒的趣味性及注意力,使其主動參與到康復(fù)訓(xùn)練中來,運動與認識發(fā)展相輔相成,保證了康復(fù)訓(xùn)練的質(zhì)量。(3)在個體化訓(xùn)練及實際運用過程中可以根據(jù)患兒康復(fù)情況進行調(diào)整,更具有針對性,使個體薄弱環(huán)節(jié)得到強化,運動及認知能力得到更好促進。(4)訓(xùn)練設(shè)施與環(huán)境設(shè)施融合,環(huán)境內(nèi)容豐富,通過設(shè)計創(chuàng)造多個仿真生活場景,在日常生活中可以隨時進行,技能在自然環(huán)境中可以得到強化,且可允許代償性訓(xùn)練策略的應(yīng)用,易于學(xué)習(xí),應(yīng)用方便[33,36-37]。

4 結(jié)語

綜上所述,在藥物治療效果有限、內(nèi)在遺傳因素不可調(diào)控的情況下,環(huán)境參數(shù)在神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)功能障礙修復(fù)方面發(fā)揮的作用受到了越來越多的關(guān)注。EE應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的康復(fù)治療及情景式運動訓(xùn)練對于ASD有重要影響。由于環(huán)境差異性及個體特異性,選擇最佳干預(yù)時間及方案十分重要。因此,運用EE理論制定針對ASD的有效治療方案,尋找ASD治療靶點,為ASD未來治療及研究致病機制提供線索,具有重大意義。