“在未來，我們的科學(xué)研究仍然是要瞄準(zhǔn)世界最高水平，不僅要從點突破到線，還要再發(fā)展到面，并推動這個更高水平的‘立體面向前行進。”

2024年農(nóng)歷新年剛過，李文輝一如既往地忙碌，尤其是他和團隊研發(fā)的原創(chuàng)型乙肝、丁肝候選藥物HH—003正進入關(guān)鍵的臨床試驗階段，有很多事情要處理。

這款新藥被李文輝寄予厚望。“可能是當(dāng)前或未來一段時間內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域的領(lǐng)先藥物，一旦上市，有望造福眾多患者。”他說。

在國際上首次發(fā)現(xiàn)乙肝、

丁肝病毒受體

作為享譽世界的病毒學(xué)家，李文輝現(xiàn)在是北京生命科學(xué)研究所（以下簡稱“北生所”）資深研究員，清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院教授。2001年，李文輝在協(xié)和醫(yī)科大學(xué)獲博士學(xué)位，隨后赴美國哈佛醫(yī)學(xué)院從事博士后研究，先后從事艾滋病和非典（SARS）病毒研究，并在那里做了講師。

彼時，王曉東院士在國內(nèi)一手創(chuàng)辦的新型科研機構(gòu)北生所正聲名鵲起。自由的研究方向、良好的科研氛圍、充裕的資金支持、有卓越遠見與號召力的領(lǐng)頭人……這些條件吸引了很多在國外任職的科學(xué)家回國，到北生所從事科研工作。

這當(dāng)然也引起了李文輝的興趣。李文輝希望從事對人類健康有重大影響的肝炎病毒研究，而在中國，僅乙肝病毒感染者就有近億人。2007年，在王曉東院士的邀請之下，再加上自己的科研興趣，李文輝回國加入了北生所，從事自己喜愛的肝炎病毒研究。“我這樣選擇，也是想做重要的、有價值的事情?！崩钗妮x說道。

到北生所后，李文輝帶領(lǐng)團隊把科研重點放在了尋找乙肝及丁肝病毒的受體上。所謂“受體”，是指宿主細胞表面的某個分子，病毒只有先和其結(jié)合，才能進入宿主細胞內(nèi)。找到乙肝病毒受體，是深入研究病毒感染機制和開發(fā)治療藥物的關(guān)鍵一步。在這個領(lǐng)域，自20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)乙肝病毒以來，國際上很多科學(xué)家都付出過艱辛的努力，但一直沒什么大的突破。李文輝不信這個邪，他就是想要做前輩們做了但沒做成的事。他認為，“科學(xué)上的重大發(fā)現(xiàn)，很多都是經(jīng)過一代甚至幾代科學(xué)家探索才完成。如果我們竭盡全力，哪怕不成功，也不會后悔?！?/p>

在這樣的堅持之下，他和團隊成員從最基礎(chǔ)的實驗材料和方法開始，一步步地摸索前進，在經(jīng)歷了一次次的失敗之后，終于在2012年迎來了曙光，他們最終確認發(fā)現(xiàn)了乙肝病毒和丁型肝炎病毒進入人體細胞的功能性受體——鈉離子?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運蛋白（NTCP）。2012年11月，相關(guān)成果在線發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《eLife》上，得到國際同行的高度認可。也是因為這項研究，李文輝獲得2021年巴魯克·布隆伯格獎。

將研究成果轉(zhuǎn)化為肝炎治療藥物

李文輝的科學(xué)研究成果在現(xiàn)實中也有巨大的應(yīng)用前景。對于在乙肝、丁肝病毒方面的研究成果，他有著明確的想法，那就是盡快把它轉(zhuǎn)化為能治療乙肝、丁肝的藥物。他說，“目前用于乙肝治療的藥物均無法根治乙肝，而丁肝更是缺乏好的藥物，必須開發(fā)新藥?！?/p>

李文輝在找到NTCP受體后，一邊帶領(lǐng)團隊繼續(xù)深入研究乙肝慢性感染機制，一邊與研究抗體藥物的妻子隋建華合作，根據(jù)已有研究成果開發(fā)治療乙肝、丁肝的創(chuàng)新藥物。他們還在北京市科委、中關(guān)村管委會的積極支持下，于2015年成立了華輝安?。ū本┥锟萍加邢薰荆﹂_發(fā)治療乙肝、丁肝等病毒性肝炎的新藥。

經(jīng)過數(shù)年攻關(guān)，他們研發(fā)的原創(chuàng)性抗體藥物HH—003嶄露頭角。該藥物可以直接阻斷病毒與受體的結(jié)合，有效打破乙肝病毒在肝臟中持續(xù)發(fā)生的感染和再感染過程，為功能性治愈乙肝奠定基礎(chǔ)。

到目前，這種藥物已進入臨床試驗的關(guān)鍵階段，各項實驗結(jié)果都有著良好的表現(xiàn)。同時，他們研發(fā)的可以皮下給藥的HH—006也已在澳大利亞開展臨床試驗?！耙腋尾《竞投「尾《径加肗TCP作為受體，HH—003在治療丁肝病人中也已顯示出了突出的療效和前景?！崩钗妮x說。

開發(fā)高效抗新冠藥物

作為與病毒打交道多年的科學(xué)家，李文輝在多種病毒的研究方面都有耀眼的成果。2003年SARS肆虐時，還在美國做博士后研究的李文輝就與同事們一起，在世界上第一個找到了SARS的受體——血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2，也是新冠病毒的受體）。

新冠疫情發(fā)生后，李文輝果斷放下其他工作，提出要抓緊開發(fā)廣譜性抗新冠病毒藥物。相關(guān)課題很快得到國家科技部和北京市科委、中關(guān)村管委會的支持，他迅速組織力量，夜以繼日進行攻關(guān)。針對新冠病毒變異性強的特點，研究團隊以其受體ACE2為靶點，設(shè)計了精巧的藥物分子結(jié)構(gòu)，以“不變應(yīng)萬變”，阻斷新冠病毒各種變異株進入人體細胞的通道。研究團隊還考慮到老年人、有基礎(chǔ)疾病、孕婦和哺乳期女性等人群對藥物安全的更高要求，讓藥物均勻覆蓋在肺和上呼吸道表面……

經(jīng)過努力，他們的研究很快就獲得了重要的突破，先是設(shè)計出了HH—120分子，之后又開發(fā)成了霧化吸入劑和鼻噴霧劑。HH—120代表了全球大分子霧化吸入領(lǐng)域內(nèi)，在科學(xué)以及工藝方面新的標(biāo)桿。后續(xù)的臨床研究表明，這種藥物具有良好的治療和預(yù)防新冠的效果。在病毒中和試驗中，它對不斷出現(xiàn)的變異株如XBB、EG.5等一直保持優(yōu)異的中和能力。

“我們花了不少時間在抗新冠病毒藥物研發(fā)上，也得到了包括藥監(jiān)局等多方面的幫助和支持。”李文輝說，“有價值的事情肯定是難的，但作為一名科研人員，用自己的研究成果去解決實際問題，是責(zé)任，也是幸運。”

追求解答真正的科學(xué)問題

自回國以來，李文輝的科研可謂碩果累累，尤其是在乙肝、丁肝病毒的研究方面，更是取得了一系列的重要突破。2022年，李文輝因發(fā)現(xiàn)了乙型和丁型肝炎病毒感染人的受體為鈉離子-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運蛋白（NTCP），有助于開發(fā)更有效地治療乙型和丁型肝炎的藥物的成就而獲得了號稱“中國諾貝爾獎”的未來科學(xué)大獎（生命科學(xué)獎）。他表示，我們突破了一個點，很高興由此帶動的相關(guān)研究現(xiàn)在已形成了一個面，大家一塊在推動這個領(lǐng)域的進展。

對于正在進行的乙肝等病毒研究，李文輝表示，治愈乙肝是個復(fù)雜和艱巨的挑戰(zhàn)，但相關(guān)研究還是在一步步推進，曙光在前，希望未來能解決，或者說至少解決一部分人的乙肝及相關(guān)問題，這個是全球的同行，也包括我們自己在積極努力的方向。

當(dāng)然，科技創(chuàng)新也離不開良好的大環(huán)境。與過去很長一段時間相比，北京市的科技創(chuàng)新生態(tài)已發(fā)生了翻天覆地的變化。以李文輝所在的北生所為例，該所采用了與國際接軌的管理和運行機制，誕生了一大批具有世界影響力的科研成果。截至2022年12月底，北生所以通訊作者單位共發(fā)表SCI論文644篇（SCI是國際范圍內(nèi)最權(quán)威、學(xué)術(shù)價值最大的學(xué)術(shù)檢索系統(tǒng)，可被SCI檢索的期刊，均為各領(lǐng)域核心期刊）；在《自然》《科學(xué)》《細胞》三大國際頂尖科學(xué)刊物上共發(fā)表論文51篇，在國內(nèi)外相同領(lǐng)域研究機構(gòu)處于領(lǐng)先地位。

其中，就包含有多項世界級原創(chuàng)突破，除了李文輝團隊在全球首次發(fā)現(xiàn)乙肝病毒入侵肝細胞的受體，給治愈乙肝帶來希望之外，還有邵峰團隊對細胞焦亡的研究，開啟了炎癥和腫瘤研究領(lǐng)域新方向；王曉東實驗室通過對細胞程序性死亡的研究，解釋了雄性生殖系統(tǒng)衰老的機制；湯楠團隊在國際上首次建立了原發(fā)性肺纖維化發(fā)病的全新機制，是肺纖維化這一不治之癥研究的重要突破；陳婷團隊揭示皮膚成纖維細胞在白癜風(fēng)疾病中的重要作用，打開深入研究白癜風(fēng)發(fā)病機制和治療手段的大門……

在誕生一大批原始創(chuàng)新碩果的同時，北生所進一步推動成果轉(zhuǎn)化，捕獲原始創(chuàng)新的社會價值。截至目前，基于所內(nèi)創(chuàng)新成果孵化而出的創(chuàng)新生物醫(yī)藥企業(yè)已有6家。其中李文輝團隊根據(jù)成果轉(zhuǎn)化需要成立了華輝安健公司，研發(fā)的用于治療慢性丁型肝炎病毒（HDV）感染的中和抗體HH-003注射液已獲中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心突破性治療品種認定。

對于北生所以及北京市科技創(chuàng)新展現(xiàn)出來的新面貌，李文輝表示，北京是創(chuàng)新的高地，有得天獨厚的優(yōu)勢和傳統(tǒng)，也有自己的責(zé)任定位?！霸谖磥?，我們的科學(xué)研究仍然是要瞄準(zhǔn)世界最高水平，不僅要從點突破到線，還要再發(fā)展到面，并推動這個更高水平的‘立體面向前行進?！?/p>