郝一莼 曾谷雨 趙立超 陳艷 宋瑩 袁德山 汪沛志 宋雷 張茵 高立建 陳玨 劉海波 袁晉青 趙雪燕 許晶晶

目的：探討長(zhǎng)效硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后殘余血管病變以及冠狀動(dòng)脈臨界病變患者中的療效與安全性。

方法：選取中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院2022 年7 月至2023 年2 月收治的PCI 后殘余血管病變以及冠心病臨界病變患者435 例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為硝酸異山梨酯緩釋片組（n=217）和單硝酸異山梨酯片組（n=218），分別口服兩種藥物20 mg 每日兩次。比較兩組患者治療前和治療后1、2、3 個(gè)月西雅圖心絞痛問卷（SAQ） 評(píng)分（包括活動(dòng)受限程度、心絞痛穩(wěn)定性、心絞痛發(fā)作頻率、治療滿意度、疾病認(rèn)知度） 以及治療后主要不良心腦血管事件（MACCE，包括全因死亡、心肌梗死、再次血運(yùn)重建、腦卒中）、藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率等。

結(jié)果：治療后兩組患者的SAQ 五個(gè)部分評(píng)分以及SAQ 總分等均顯著增加（Ptrend 均＜0.001），非劣效檢驗(yàn)結(jié)果顯示兩組患者SAQ 評(píng)分無(wú)明顯差異（P＜0.001）。3 個(gè)月后兩組MACCE 發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（1.4% vs. 4.6%，P=0.067）。治療后兩組患者中均有頭痛等藥物不良反應(yīng)發(fā)生，硝酸異山梨酯緩釋片組患者中低血壓發(fā)生率低于單硝酸異山梨酯片組（0.9% vs. 4.1%，P=0.033），兩組患者因不良反應(yīng)所致的停藥率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（3.2% vs. 3.7%，P=0.916）。

結(jié)論：硝酸異山梨酯緩釋片能有效改善PCI 后殘余血管病變以及冠狀動(dòng)脈臨界病變患者生活質(zhì)量，治療效果、MACCE 發(fā)生率、藥物不良反應(yīng)、停藥率等與單硝酸異山梨酯片相似，且低血壓的發(fā)生率更低。

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是緩解冠心病患者心絞痛的重要治療方式，然而約20%～40%的患者術(shù)后存在復(fù)發(fā)性心絞痛[1]，給患者帶來精神和經(jīng)濟(jì)上的雙重負(fù)擔(dān)[2]。目前，改善心絞痛癥狀的藥物主要包括硝酸酯類、β 受體阻滯劑、鈣拮抗劑等。其中硝酸酯類藥物臨床應(yīng)用最為廣泛。硝酸異山梨酯（ISDN）口服吸收后通過肝臟的首過效應(yīng)，生物利用度低；單硝酸異山梨酯（ISMN）無(wú)首過效應(yīng)，生物利用度高[3]。通過親水凝膠骨架型工藝生產(chǎn)的ISDN緩釋制劑可緩慢釋放，提供12 h 治療血藥濃度[4]。迄今為止，ISDN 緩釋制劑與ISMN 在控制心絞痛發(fā)作方面是否存在差異，尚缺乏系統(tǒng)的研究報(bào)道，尤其缺少中國(guó)人群的相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)。本研究旨在探討PCI 后殘余血管病變以及冠狀動(dòng)脈臨界病變冠心病患者中ISDN 緩釋制劑與ISMN 在療效、安全性等方面的差異，為指導(dǎo)臨床治療決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2022 年7 月至2023 年2 月于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院行冠狀動(dòng)脈造影的患者435 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）PCI 后殘余至少1 處冠狀動(dòng)脈病變，狹窄程度≥70%；（2）存在冠狀動(dòng)脈臨界病變，即存在至少1處冠狀動(dòng)脈病變，狹窄程度50%～70%，且活動(dòng)平板試驗(yàn)或運(yùn)動(dòng)核素心肌顯像有明確心肌缺血，或冠狀動(dòng)脈多支病變，有血運(yùn)重建指征但患者選擇藥物治療；（3）年齡≥18 歲；（4）心絞痛頻率≥2 次/周。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病情不穩(wěn)定或擇期PCI；（2）心肌梗死急性期；（3）合并嚴(yán)重左心功能衰竭、肝腎功能不全；（4）對(duì)硝酸酯類藥物過敏或用藥后出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)；（5）合并青光眼、自身免疫性疾病、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、認(rèn)知功能障礙、精神障礙等；（6）妊娠及哺乳期女性。本研究通過中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（項(xiàng)目編號(hào)：2022-1683），患者均簽署知情同意書。

1.2 分組

利用隨機(jī)數(shù)字表對(duì)患者隨機(jī)分組，在常規(guī)冠心病二級(jí)預(yù)防藥物治療基礎(chǔ)上，分為ISDN 組（n=217）和ISMN 組（n=218），前者給予ISDN 緩釋片（青島黃海制藥有限責(zé)任公司）20 mg 每日2 次，后者給予ISMN 片（魯南貝特制藥有限公司）20 mg 每日2 次。

1.3 資料收集與研究終點(diǎn)

收集患者一般臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、介入治療資料，以及出院1、2、3 個(gè)月電話隨訪信息。隨訪主要記錄患者西雅圖心絞痛問卷（SAQ）評(píng)分、主要不良心腦血管事件（MACCE）、藥物不良反應(yīng)、是否停藥等。

SAQ 評(píng)分包括活動(dòng)受限程度、心絞痛穩(wěn)定性、心絞痛發(fā)作頻率、治療滿意度和疾病認(rèn)知度5 個(gè)部分，每部分滿分100 分，分值越高代表疾病負(fù)擔(dān)越小。MACCE 包括全因死亡、心肌梗死、再次血運(yùn)重建、腦卒中。心肌梗死定義為新發(fā)心肌梗死，心肌酶升高同時(shí)伴有胸部不適癥狀和（或）心電圖的動(dòng)態(tài)變化。再次血運(yùn)重建為對(duì)任一病變進(jìn)行的血運(yùn)重建治療，包括PCI 和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）。腦卒中為神經(jīng)科醫(yī)師確診的新發(fā)缺血性腦卒中和出血性腦卒中。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料及血運(yùn)重建資料的比較（表1）

表1 兩組患者一般臨床資料及血運(yùn)重建相關(guān)資料的比較[例(%)]

兩組患者基線特征、冠心病危險(xiǎn)因素、生化指標(biāo)、冠狀動(dòng)脈病變情況、用藥情況的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.2 兩組患者SAQ 評(píng)分結(jié)果的比較（表2）

表2 兩組患者SAQ 評(píng)分結(jié)果的比較（±s）

表2 兩組患者SAQ 評(píng)分結(jié)果的比較（±s）

注：SAQ：西雅圖心絞痛問卷；ISMN：?jiǎn)蜗跛岙惿嚼骢テ籌SDN：硝酸異山梨酯緩釋片。

SAQ 評(píng)分（分）ISDN 組(n=217)ISMN 組(n=218)P 值（組間）P 值（非劣效檢驗(yàn)）活動(dòng)受限程度＜0.001基線81.0±15.180.2±16.50.738出院1 個(gè)月 85.4±7.386.9±7.70.186出院2 個(gè)月86.7±7.987.1±7.00.716出院3 個(gè)月87.9±6.787.6±6.50.731心絞痛穩(wěn)定性＜0.001基線60.5±24.361.3±23.10.818出院1 個(gè)月 94.1±15.994.7±15.20.806出院2 個(gè)月98.0±7.497.1±10.60.520出院3 個(gè)月99.0±7.096.9±12.30.174心絞痛發(fā)作頻率＜0.001基線85.4±18.180.7±17.20.081出院1 個(gè)月 99.6±2.597.9±7.10.038出院2 個(gè)月98.8±4.398.2±6.80.537出院3 個(gè)月98.8±5.398.0±6.40.398治療滿意度＜0.001基線82.9±12.282.4±12.40.787出院1 個(gè)月 88.6±6.989.3±7.20.488出院2 個(gè)月99.8±2.299.6±3.30.651出院3 個(gè)月99.4±3.799.7±2.20.543疾病認(rèn)知度＜0.001基線69.5±19.766.2±17.60.248出院1 個(gè)月 83.2±9.385.2±7.90.122出院2 個(gè)月89.4±5.790.2±6.80.437出院3 個(gè)月88.4±6.988.5±5.30.893 SAQ 總分＜0.001基線75.6±11.674.2±11.50.411出院1 個(gè)月 90.2±5.091.0±5.60.300出院2 個(gè)月94.6±3.494.4±4.10.832出院3 個(gè)月94.7±3.394.1±4.60.377

隨訪期間，兩組患者的活動(dòng)受限程度、心絞痛穩(wěn)定性、心絞痛發(fā)作頻率、治療滿意度、疾病認(rèn)知度以及SAQ 總分均顯著增加（Ptrend均＜0.001）。

ISDN 組患者出院1 個(gè)月首次隨訪時(shí)的心絞痛發(fā)作頻率高于ISMN 組（P=0.038），然而在其后的隨訪中，兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。兩組間患者的活動(dòng)受限程度、心絞痛穩(wěn)定性、治療滿意度、疾病認(rèn)知度和SAQ 總分之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

藥物分組與隨訪次數(shù)之間均不存在交互效應(yīng)（P＞0.05）。隨訪3 個(gè)月時(shí)，非劣效檢驗(yàn)結(jié)果顯示，ISDN 組和ISMN 組患者的SAQ 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.3 兩組患者臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率的比較（表3）

表3 兩組患者臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率的比較[例(%)]

隨訪3 個(gè)月時(shí)，ISDN 組與ISMN 組MACCE 發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（1.4% vs. 4.6%，P=0.067），其中ISMN 組患者再次血運(yùn)重建比例更高（3.2% vs.0.5%，P=0.030）。

2.4 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較（表4）

表4 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[例(%)]

用藥后ISDN 組與ISMN 組患者均有頭痛、頭暈、面色潮紅、心悸、胃腸道反應(yīng)以及低血壓等不良反應(yīng)發(fā)生，其中頭痛的發(fā)生率較高，分別為6.0%和6.9%。ISDN 組低血壓發(fā)生率顯著低于ISMN 組（0.9%vs. 4.1%，P=0.033）。兩組因不良反應(yīng)所致的停藥率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（3.2% vs. 3.7%，P=0.916）。

3 討論

盡管給予冠心病心絞痛患者強(qiáng)化藥物治療和（或）行PCI，但復(fù)發(fā)性心絞痛的發(fā)生率仍高達(dá)20%～40%，PCI 后發(fā)生心絞痛的病理生理學(xué)機(jī)制較為復(fù)雜，常與下列因素有關(guān)：（1）支架內(nèi)再狹窄、支架血栓，或支架相關(guān)的血管機(jī)械牽拉作用；（2）彌漫性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、新發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化病變；（3）不完全的血運(yùn)重建、冠狀動(dòng)脈痙攣、微血管功能異常等[5]。冠心病患者心絞痛的治療主要有兩個(gè)目標(biāo)：減輕缺血相關(guān)的癥狀改善生活質(zhì)量和預(yù)防心血管事件。藥物治療是冠心病血管痙攣治療的基石[6-7]。由冠狀動(dòng)脈痙攣及固定狹窄所引發(fā)的心絞痛適用于硝酸酯類藥物或鈣拮抗劑治療，而β 受體阻滯劑對(duì)于有交感神經(jīng)活性增加（靜息或低運(yùn)動(dòng)負(fù)荷時(shí)心率增加）的患者效果更好[8]。將硝酸酯類藥物與鈣拮抗劑和β 受體阻滯劑進(jìn)行兩兩比較，在控制心絞痛的有效性以及心血管不良反應(yīng)等方面未發(fā)現(xiàn)明顯差異[9]。

目前，硝酸酯類藥物廣泛應(yīng)用于心肌缺血的治療，其主要作用機(jī)制為：（1）硝酸酯類藥物在體內(nèi)通過生物轉(zhuǎn)化生成一氧化氮，最終促進(jìn)胞漿鈣重新攝取至肌漿網(wǎng)、從細(xì)胞內(nèi)環(huán)境移動(dòng)至細(xì)胞外環(huán)境以及激活鈣-鉀通道的開放，從而松弛血管平滑肌[3]；（2）擴(kuò)張靜脈使回心血量減少，左心室舒張末期壓力和肺毛細(xì)血管楔壓（心臟前負(fù)荷）降低；（3）擴(kuò)張動(dòng)脈使外周血管阻力、收縮期動(dòng)脈壓和平均動(dòng)脈壓（心臟后負(fù)荷）減低；擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈可增加冠狀動(dòng)脈的血流灌注。最終，達(dá)到降低心肌耗氧量、增加供氧量以及改善心肌缺血、緩解心絞痛的作用。硝酸酯類藥物有效性高、依從性好、耐藥率低，因此在臨床中應(yīng)用較為普遍[10-11]。

ISMN 是ISDN 的活性代謝產(chǎn)物。盡管兩種硝酸酯類藥物廣泛應(yīng)用于臨床，但很少有臨床研究對(duì)比兩者的差異。既往研究提示，ISMN 和ISDN 在控制心絞痛發(fā)作、藥物不良反應(yīng)、住院費(fèi)用等方面無(wú)明顯差異[12]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后不同維度生活質(zhì)量評(píng)分均較治療前顯著改善，提示兩種硝酸酯類藥物對(duì)患者心絞痛控制均具有較好療效。非劣效研究表明，兩種藥物的治療有效性無(wú)顯著差異，提示ISDN 緩釋片對(duì)PCI 后及冠狀動(dòng)脈臨界病變患者心絞痛治療效果不劣于ISMN 片。

既往研究發(fā)現(xiàn)，在藥物不良反應(yīng)方面，與ISDN緩釋制劑相比，ISMN 降低收縮壓的作用更為顯著（P＜0.001）[13]。而在回顧性研究中，ISDN 的低血壓發(fā)生率略高于ISMN（13% vs. 8%，P=0.07），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。本研究中ISDN 組患者低血壓發(fā)生率低于ISMN 組，這可能與ISMN 經(jīng)消化道吸收后無(wú)肝臟的首過效應(yīng)、生物利用度接近100%、更容易在體內(nèi)蓄積等因素相關(guān)，導(dǎo)致ISMN 對(duì)血壓的影響更為明顯[14]。常見的頭痛、頭暈等不良反應(yīng)兩種藥物無(wú)顯著差異，本研究與既往研究結(jié)果相似[12,15]。

綜上所述，本研究以PCI 后殘余血管病變以及冠狀動(dòng)脈臨界病變患者為研究對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ISDN 20 mg 每日兩次口服可有效改善心絞痛癥狀，提高生活質(zhì)量。無(wú)論患者是否已行PCI，ISDN 的療效和安全性均與ISMN 一致。同時(shí)，ISDN 的不良反應(yīng)少、服藥依從性好，尤其在低血壓發(fā)生率上顯著低于ISMN。

本研究局限性：（1）研究樣本量較小，且為開放標(biāo)簽的隨機(jī)對(duì)照研究，可能導(dǎo)致研究結(jié)果產(chǎn)生偏移；（2）為單中心研究，且研究對(duì)象為高度選擇性人群，研究結(jié)果是否能夠推廣到整體人群，還需要進(jìn)一步研究證實(shí)；（3）入組周期及隨訪時(shí)間較短，事件率較低，也可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響，后續(xù)尚需要大樣本隨機(jī)雙盲對(duì)照研究進(jìn)一步研究證實(shí)。

利益沖突：本研究獲得青島黃海制藥有限責(zé)任公司的基金經(jīng)費(fèi)和藥品支持。但青島黃海制藥有限責(zé)任公司并未參與本研究患者入組、治療方案制定、患者隨訪、數(shù)據(jù)記錄及文章撰寫的任一過程，因此青島黃海制藥有限責(zé)任公司對(duì)本研究結(jié)果未產(chǎn)生任何影響和干預(yù)