唐 萌,張 琦,張 敏,沈 薇

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué);2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,安徽 合肥 230001)

認(rèn)知障礙是各種原因?qū)е碌恼J(rèn)知功能受到不同程度損害,造成個(gè)體日常生活能力減退甚至精神行為異常[1]。高血壓是中老年人群常見(jiàn)的慢性疾病之一,也是影響認(rèn)知功能的血管性危險(xiǎn)因素,越來(lái)越多的證據(jù)表明高血壓對(duì)認(rèn)知障礙的發(fā)展有重要影響[2]。中老年高血壓患者并發(fā)認(rèn)知障礙不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,還極大增加了社會(huì)管理成本和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。因此,識(shí)別中老年高血壓患者并發(fā)認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素對(duì)于改善患者預(yù)后,制定個(gè)性化的干預(yù)方案來(lái)優(yōu)化疾病管理有重要意義。目前國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究探討了中老年高血壓患者并發(fā)認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素,但受調(diào)查地區(qū)、樣本量、研究質(zhì)量等混雜因素影響,研究結(jié)果仍存在爭(zhēng)議[3-4]。本研究對(duì)中老年高血壓患者并發(fā)認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Meta分析,為降低認(rèn)知障礙發(fā)生率和促進(jìn)患者的認(rèn)知健康提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù),收集有關(guān)中國(guó)中老年高血壓患者并發(fā)認(rèn)知障礙危險(xiǎn)因素的研究,檢索時(shí)限為建庫(kù)至2023年5月24日。檢索方式為主題詞與自由詞相結(jié)合,中文檢索詞包括高血壓、認(rèn)知障礙、認(rèn)知減退、認(rèn)知下降、認(rèn)知損害、認(rèn)知功能障礙、危險(xiǎn)因素、影響因素、相關(guān)因素、風(fēng)險(xiǎn)因素、老年、老人、老年人、中老年;英文檢索詞包括Chinese、China、elderly、aged、middle age、risk factor、predicted factor、impact、reason、relevant factor、influencing factor、cognitive dysfunctions、cognitive impairment、cognitive disorder、mild cognitive impairment、cognitive decline、mental deterioration、hypertension、High Blood Pressure等。以PubMed為例,詳細(xì)檢索式見(jiàn)圖1。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究對(duì)象為中國(guó)中老年高血壓患者;(2)病例對(duì)照研究;(3)研究?jī)?nèi)容為認(rèn)知障礙的影響因素分析;(4)明確判定標(biāo)準(zhǔn),即經(jīng)認(rèn)知障礙評(píng)估或診斷工具檢出認(rèn)知障礙者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)非中、英文文獻(xiàn);(2)重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)無(wú)法提取、轉(zhuǎn)化的文獻(xiàn);(3)低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取由2名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn),提取資料后交叉比對(duì),如有分歧,則咨詢(xún)第3名研究者后決定。提取內(nèi)容包括第一作者及發(fā)表年限、調(diào)查地區(qū)、對(duì)照來(lái)源、病例組與對(duì)照組例數(shù)、危險(xiǎn)因素等。

1.4 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)2名研究者獨(dú)立采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale,NOS)對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),然后交叉核對(duì),如遇評(píng)分結(jié)果不一,則尋求第三方意見(jiàn)后決定。該量表的評(píng)價(jià)內(nèi)容包括研究人群選擇(4個(gè)條目,計(jì)4分)、組間可比性(1個(gè)條目,計(jì)2分)和暴露/結(jié)局(3個(gè)條目,計(jì)3分)3個(gè)模塊,總分9分,5～7分為中等質(zhì)量研究,8～9分為高質(zhì)量研究[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Stata 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。以各因素的OR值及95%CI作為合并效應(yīng)量,結(jié)合I2和Cochrane Q檢驗(yàn)評(píng)價(jià)異質(zhì)性大小,P≥0.1且I2<50%表明文獻(xiàn)間異質(zhì)性較小,采用固定效應(yīng)模型;P<0.1且I2≥50%表明文獻(xiàn)間存在較大異質(zhì)性,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。分別采用隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型分析合并結(jié)果,通過(guò)比較兩者的差異做敏感性分析。采用Egger’s檢驗(yàn)判斷文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 651篇,去除重復(fù)后剩余1 118篇;經(jīng)過(guò)閱讀文題、摘要,逐層篩選,最終納入24篇[3-4,6-28]文獻(xiàn)。篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特質(zhì)及質(zhì)量評(píng)價(jià)納入的24篇文獻(xiàn)均為病例對(duì)照研究,涉及5 177例中老年高血壓患者,其中病例組2 144例,對(duì)照組3 033例。當(dāng)某一危險(xiǎn)因素在≥2篇文獻(xiàn)中出現(xiàn)時(shí),則提取該因素合并分析。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)中,7篇[11,15,18-20,23,26]文獻(xiàn)為6分,12篇[6-9,12-14,16,21-22,24,27]文獻(xiàn)為7分,屬于中等質(zhì)量研究;5[4,10,17,25,28]篇文獻(xiàn)為8分,屬于高質(zhì)量研究,見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果Meta分析結(jié)果顯示,高齡、受教育程度低、吸煙、合并糖尿病、HbA1c升高、高血壓2級(jí)、高血壓3級(jí)、Hcy升高、高血壓病程長(zhǎng)、24 h UAER增加、25(OH)D水平降低、睡眠障礙是中老年高血壓患者并發(fā)認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素,見(jiàn)表2。

表2 中老年高血壓患者并發(fā)認(rèn)知障礙危險(xiǎn)因素的meta分析結(jié)果

2.4 敏感性分析對(duì)合并后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的12個(gè)危險(xiǎn)因素,逐一剔除納入研究后作敏感性分析,同時(shí)采用隨機(jī)和固定效應(yīng)兩種模型合并比較,結(jié)果顯示,除了文化程度低、吸煙、高血壓病程長(zhǎng)的計(jì)算結(jié)果差異較大,其他因素的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果改變不大,表明本研究的Meta分析結(jié)果較為可靠。見(jiàn)表3。

表3 中老年高血壓患者并發(fā)認(rèn)知障礙危險(xiǎn)因素的敏感性分析

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)估對(duì)于納入文獻(xiàn)≥10篇的單個(gè)危險(xiǎn)因素,采用Egger’s檢驗(yàn)評(píng)價(jià)其發(fā)表偏倚。Egger’s檢驗(yàn)結(jié)果顯示:t=1.77,P=0.107,證實(shí)年齡的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。

3 討論

3.1 中老年高血壓患者人口學(xué)特征與并發(fā)認(rèn)知障礙的關(guān)系本研究結(jié)果顯示,高齡、文化程度低是中老年高血壓患者并發(fā)認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素。隨著年齡增長(zhǎng),腦組織逐漸老化、萎縮,大腦的生理功能出現(xiàn)失用性減退[11],加之與血壓相關(guān)的腦變化如毛細(xì)血管異常、腦血流量減少、血腦屏障完整性被破壞,促進(jìn)了神經(jīng)元的死亡[6-7],進(jìn)一步損害了患者的認(rèn)知功能。既往研究證實(shí)[26],高等教育可能會(huì)促進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成,對(duì)大腦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生有益作用,除了對(duì)大腦的生物學(xué)影響,教育還可以增強(qiáng)文化能力和提高認(rèn)知相關(guān)能力。反之,受教育程度低的患者認(rèn)知能力下降較快,發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)更高。

3.2 中老年高血壓患者健康行為與并發(fā)認(rèn)知障礙的關(guān)系本研究結(jié)果顯示,吸煙、合并糖尿病、睡眠障礙是中老年高血壓患者并發(fā)認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)[14]煙草中的尼古丁對(duì)認(rèn)知功能有短暫的改善作用,其主要通過(guò)促進(jìn)釋放多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)提高注意力和記憶力來(lái)影響人的認(rèn)知功能。但長(zhǎng)期吸煙可引起突觸結(jié)構(gòu)、大腦灰質(zhì)區(qū)域減少,最終導(dǎo)致認(rèn)知損害甚至引發(fā)癡呆。糖尿病患者并發(fā)認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加,可能與胰島素抵抗增加了氧化應(yīng)激有關(guān)[7],β-淀粉樣蛋白(amyloid-β,Aβ)降解減少、Tau 蛋白過(guò)度磷酸化等一系列反應(yīng)損害了線粒體功能、認(rèn)知和記憶能力[29]。睡眠作為機(jī)體重要的生理活動(dòng),對(duì)穩(wěn)定記憶和促進(jìn)認(rèn)知有重要意義,睡眠障礙則會(huì)導(dǎo)致個(gè)體的認(rèn)知功能下降,究其原因可能與大腦Aβ沉積、海馬齒狀回萎縮、神經(jīng)炎癥因子增加等有關(guān)[14,18]。因此,醫(yī)院及社區(qū)醫(yī)護(hù)人員應(yīng)鼓勵(lì)患者建立健康的生活習(xí)慣,主動(dòng)戒煙、嚴(yán)格控制血糖水平、提高睡眠質(zhì)量以利于改善中老年高血壓患者的認(rèn)知功能。

3.3 中老年高血壓患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與并發(fā)認(rèn)知障礙的關(guān)系本研究結(jié)果顯示,Hcy升高、HbA1c升高、24 h UAER升高與25(OH)D降低是中老年高血壓患者并發(fā)認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素。高Hcy水平與認(rèn)知功能存在顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系,隨著Hcy水平升高,認(rèn)知評(píng)分逐漸降低,語(yǔ)言和延遲回憶方面尤為明顯[9]。Hcy不僅對(duì)神經(jīng)元有直接毒性作用,還可促使氧自由基形成,引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷并造成局部腦組織缺血[7,22],最終影響患者的記憶力與認(rèn)知功能。有學(xué)者指出[30-31],非糖尿病老年人較高的HbA1c水平與認(rèn)知障礙有關(guān),而<60歲、未診斷糖尿病的成年人,在正常范圍內(nèi)持續(xù)高HbA1c水平,也會(huì)增加患認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。24 h UAER升高導(dǎo)致認(rèn)知障礙的機(jī)制目前尚不明確,可能是高血壓患者尿微量清蛋白出現(xiàn)時(shí)已有腎小球內(nèi)皮功能受損[23],內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙則會(huì)導(dǎo)致血腦屏障的破壞等生理異常,引發(fā)腦白質(zhì)病變,影響患者的認(rèn)知功能[28]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),維生素D能夠促進(jìn)髓鞘再生,還可能通過(guò)抗氧化、抗炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)、清除β淀粉樣蛋白等多種機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[13],而維生素D缺乏會(huì)增加認(rèn)知障礙的患病風(fēng)險(xiǎn)[19]。這提示醫(yī)務(wù)人員應(yīng)關(guān)注高血壓患者Hcy、HbA1c、24 h UAER和25(OH)D動(dòng)態(tài)變化,及時(shí)采取干預(yù)措施以降低認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 中老年高血壓患者原發(fā)病相關(guān)因素與并發(fā)認(rèn)知障礙的關(guān)系本研究結(jié)果顯示,高血壓2級(jí)、高血壓3級(jí)、高血壓病程長(zhǎng)是中老年高血壓患者并發(fā)認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn),高血壓分級(jí)和嚴(yán)重程度與高血壓患者的認(rèn)知水平顯著相關(guān),即血壓水平越高,認(rèn)知功能受損越嚴(yán)重[6],這可能是因?yàn)檠獕寒惓Ｉ邥?huì)引起動(dòng)脈硬化、慢性缺血/低灌注、微循環(huán)障礙導(dǎo)致腦區(qū)神經(jīng)元受損[14]進(jìn)而損害患者的認(rèn)知能力。隨著高血壓病人患病時(shí)間延長(zhǎng),機(jī)體受到的損害也更加嚴(yán)重,伴發(fā)年齡增長(zhǎng),患者的認(rèn)知能力下降加劇。因此,醫(yī)護(hù)人員應(yīng)幫助高血壓患者了解其自身病情、樹(shù)立正確的用藥觀念,同時(shí)改正不良的生活習(xí)慣,將血壓控制在合理范圍內(nèi),減輕或延緩對(duì)認(rèn)知功能的損害。 本研究的局限性:(1)個(gè)別危險(xiǎn)因素納入的原始研究較少,可能對(duì)Meta分析的結(jié)果有一定影響;(2)各研究分析的危險(xiǎn)因素不盡相同,部分危險(xiǎn)因素?zé)o法進(jìn)行合并,致使本研究分析的危險(xiǎn)因素不夠全面;(3)納入文獻(xiàn)的研究地區(qū)、樣本來(lái)源存在差異,且認(rèn)知障礙的評(píng)估方法、診斷工具不同,導(dǎo)致研究間的異質(zhì)性較大。

綜上所述,高齡、受教育程度低、吸煙、合并糖尿病、HbA1c升高、高血壓2級(jí)、高血壓3級(jí)、Hcy升高、高血壓病程長(zhǎng)、24 h UAER增加、25(OH)D水平降低、睡眠障礙是中國(guó)中老年高血壓患者并發(fā)認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素,未來(lái)可在關(guān)愛(ài)中老年高血壓患者認(rèn)知健康工作中參考本研究結(jié)果制定工作重點(diǎn)。