張宇，王慧君，鄭衛(wèi)華，云成，高宏偉，張俊晶，3

（1. 內(nèi)蒙古自治區(qū)呼和浩特市第二醫(yī)院 外科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010030；內(nèi)蒙古自治區(qū)呼和浩特市第一醫(yī)院 2. 肝膽胰脾外科 3.基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010030）

肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）主要發(fā)生在肝總管和左右肝管及其匯合部，其約占膽管癌的50.0%～70.0%[1]，約占肝外膽道系統(tǒng)腫瘤的2/3[2]。HCCA 因早期癥狀缺乏或不典型，往往患者表現(xiàn)黃疸或者劇烈腹痛等臨床癥狀，已到進(jìn)展期才能明確診斷，且其解剖位置特殊、復(fù)雜，腫瘤具有沿膽管生長及浸潤性生長的生物學(xué)特性，在外科治療HCCA 有著重要突破，但其根治性手術(shù)切除率及長期生存率均較低[3]。手術(shù)切除是治療HCCA 首選的途徑；爭取R0切除，是提高HCCA 患者總體生存率和生活質(zhì)量的關(guān)鍵。近些年來，在術(shù)前診斷、術(shù)前準(zhǔn)備和管理、手術(shù)方式選擇、圍手術(shù)期處理的認(rèn)知與理解的不斷提高，HCCA 患者的預(yù)期效果會有所改善，但仍達(dá)不到期望。目前在臨床上，對HCCA 的外科治療方法方面存在諸多爭議，基于當(dāng)前最新發(fā)表文獻(xiàn)探討相關(guān)爭議，以期規(guī)范化HCCA 的治療，改善患者預(yù)后。

1 關(guān)于術(shù)前膽道引流術(shù)（preoperative biliary drainage，PBD）

HCCA 患者早期臨床表現(xiàn)隱匿，當(dāng)明確診斷時(shí)已出現(xiàn)不同程度的梗阻性黃疸，膽汁排泄受阻，會給患者引起生理狀態(tài)的障礙，從而使手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增大。隨著PBD 技術(shù)不斷進(jìn)步，通過PBD 解除梗阻、能有效減輕黃疸，提高患者的肝功能及再生能力，對提高手術(shù)的安全性、減少手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率有重要價(jià)值[4]。但是也會帶來引流相關(guān)的并發(fā)癥，如膽管炎、膽汁漏、出血甚至種植轉(zhuǎn)移等[5]。PBD 主要有經(jīng)皮經(jīng)肝膽道引流術(shù)（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD） 和內(nèi)鏡下膽道引流術(shù)（endoscopic biliary drainage，EBD）， EBD 包含內(nèi)鏡下膽道支架植入術(shù)（endoscopic biliary stenting，EBS） 和內(nèi)鏡下鼻膽管引流（endoscopic nasobiliary drainage，ENBD）。

目前，由于前瞻性隨機(jī)對照研究的缺少，HCCA 患者行PBD 的適應(yīng)證、引流方式的選擇及持續(xù)時(shí)間等問題上仍存在著爭議。有指南[6]建議，擬行擴(kuò)大肝切除（≥3～4 個(gè)肝段），總膽紅素超過85 μmol/L 者，不伴有肝硬化、活動性肝炎，建議采取PBD，使總膽紅素低于85 μmol/L；伴有肝硬化、活動性肝炎，或黃疸持續(xù)時(shí)間超過4 周者，建議采取PBD，使總膽紅素低于50 μmol/L，以降低術(shù)后病死率[7]。在可切除的HCCA 患者中進(jìn)行左肝切除術(shù)時(shí)，通常不需要膽汁引流。對于右肝切除術(shù)的患者， 如果剩余肝體積（future liver remnant，F(xiàn)LR） ＜30%，則需要PBD 作為過渡。首選術(shù)前膽道減黃方式是PTBD[8]，但考慮到與PTBD相關(guān)的潛在腫瘤種植轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，在部分地區(qū)，EBD已作為首要推薦[9-10]。在不可切除的HCCA 患者中，膽道引流是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。目前，EBD 通常優(yōu)于PTBD，EBS 應(yīng)作為首選。無論使用何種方法，膽汁引流應(yīng)盡可能引流＞50%的肝體積，以降低感染和肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)。國外研究[11]顯示，F(xiàn)LR＞30%、接受PBD 的患者術(shù)后發(fā)病率較高，引流相關(guān)的并發(fā)癥損傷大，表明FLR＜30%的患者行PBD 可受益。同樣，F(xiàn)LR＜50%的患者也可從PBD 中受益。總之，對于HCCA 患者PBD 減黃，應(yīng)根據(jù)肝功能、FLR 及術(shù)后出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)等多方面進(jìn)行綜合評估，做出個(gè)體化的決策。

2 關(guān)于如何增加FLR

多數(shù)肝門膽管癌需要聯(lián)合肝臟切除才能達(dá)到根治目的，由于HCCA 患者術(shù)前往往合并有重度黃疸、肝腎功能不全及凝血功能障礙等，肝切除尤其是解剖性肝切除極大增加了肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)和病死率的發(fā)生，增加FLR 有諸多方式，但方式選擇存在爭議。 選擇性門靜脈栓塞 （portal vein embolization，PVE）是源自Makuuchi 等[12]首次開展，使預(yù)留肝體積可代償性增大，進(jìn)而減少術(shù)后因FLR不夠出現(xiàn)的肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)和相關(guān)并發(fā)癥[13]。Higuchi 等[14]在836 例HCCA 患者行PVE 的Meta 分析中，表明其中90%的患者FLR＜40%，術(shù)后2～4 周后復(fù)查CT，結(jié)果中位FLR 從33.8%提高至43.8%。該研究表示FLR 不足的患者，PVE 可提高肝臟再生能力，增加肝儲備，從而保證手術(shù)安全。目前，一致認(rèn)為PVE 能提高肝臟切除術(shù)后的預(yù)期，對不能直接切除或高風(fēng)險(xiǎn)的HCCA 患者應(yīng)先采取PVE，再實(shí)施肝切除，能增加術(shù)后FLR，減少了出現(xiàn)肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也能提高手術(shù)切除率，從而延長總體生存期。但PVE 增加FLR 較慢，一般至少需要2 周，增加的肝臟體積相對少，易使患者失去根治性切除的機(jī)會。PVE 在增加FLR、提高肝功能儲備方面確實(shí)有明顯的效果，更多的明確作用仍需要多樣本、多中心的隨機(jī)對照研究分析。

聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS） 即兩期手術(shù)根治肝臟腫瘤，一期手術(shù)結(jié)扎患側(cè)肝門靜脈分支及左右離斷肝臟實(shí)質(zhì)，在短時(shí)間內(nèi)使肝臟體積快速增生，以確保二期手術(shù)切除患肝術(shù)后能維持肝功能正常。ALPPS 雖然能在短時(shí)間內(nèi)使FLR 快速大量增生，從而使HCCA 患者獲得根治性切除的機(jī)會，但術(shù)后病死率和并發(fā)癥發(fā)生率都非常高[15]。有研究[16]意識到，微創(chuàng)手段在ALPPS 第一步術(shù)中的重要性，并對傳統(tǒng)ALPPS 進(jìn)行了改進(jìn)，諸如射頻消融肝實(shí)質(zhì)離斷法、腹腔鏡下微波消融肝實(shí)質(zhì)離斷法、部分肝實(shí)質(zhì)離斷ALPPS、完全腹腔鏡前入路ALPPS 等，以降低患者術(shù)后病死率和并發(fā)癥發(fā)生率。當(dāng)PVE失敗后或未達(dá)到預(yù)計(jì)效果時(shí)，可選擇使用ALPPS增加FLR 的一種合理方式。目前，ALPPS 的手術(shù)安全性和術(shù)后能給患者帶來的獲益程度仍存在爭議。

然而，PVE 并不總是有效的，因?yàn)镕LR 的增加可能不充分以及等待肝臟生長期間腫瘤進(jìn)展。這些局限性問題促使人們探索新技術(shù)：末梢門靜脈栓塞技術(shù) （terminal branches portal vein embolization， TBPVE）[17]、 肝靜脈剝奪 （liver venous deprivation，LVD）[18]或者經(jīng)動脈栓塞-門靜脈栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization and portal vein embolization，TAE-PVE）[19]。還需要通過高質(zhì)量的大樣本、多中心研究提供充足的數(shù)據(jù)進(jìn)行評估每種技術(shù)的安全性、有效性和效率。

3 關(guān)于肝切除的范圍

世界各國學(xué)者均認(rèn)為，手術(shù)是治療HCCA 的唯一有效途徑。但各國專家對手術(shù)切除范圍尚未達(dá)成一致。于2020 年在西班牙發(fā)表的《SEOM 胰腺膽道腫瘤臨床指南》[20]、于2021 年在美國發(fā)表的《肝門部膽管癌》[2]、于2019 年在日本發(fā)表的《膽管癌診治的臨床實(shí)踐指南》[21]、于2015 年在國內(nèi)發(fā)表的《膽管癌診斷與治療—外科專家共識》[22]，根據(jù)臨床實(shí)踐和科學(xué)研究的條件下，各國學(xué)者均提出HCCA 的手術(shù)切除范圍。目前認(rèn)為，局部切除（肝門區(qū)膽管切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃） 僅適用于Bismuth-Corlette Ⅰ型、Tis 和T1 期，對于Bismuth-Corlette Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型HCCA，半肝或擴(kuò)大半肝聯(lián)合尾狀葉切除，對R0切除率的不斷追求[23]，致使肝切除范圍不斷擴(kuò)大。行擴(kuò)大范圍切除（指多個(gè)肝段的切除，如左或右半肝聯(lián)合尾狀葉切除、擴(kuò)大左或右半肝切除和左或右三葉切除） 的原因是：因其有特殊的生物學(xué)特性，擴(kuò)大切除可提高患者R0切除率和遠(yuǎn)期生存率，還有臨床資料研究[24]證實(shí)。有國外學(xué)者[25]納入94 例HCCA 患者接受了肝切除術(shù)的研究，主張采取擴(kuò)大切除術(shù)，可明顯延長患者生存時(shí)間，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。對于選擇左或右半肝切除術(shù)這個(gè)問題仍存在著爭議。大多數(shù)學(xué)者通過研究表明，如果腫瘤范圍和FRL 體積允許，擴(kuò)大右半肝切除術(shù)在切除方面有優(yōu)勢及重建技術(shù)上容易完成，實(shí)現(xiàn)R0切除的可能性較高，因此優(yōu)于左半肝切除術(shù)[26]。最近Wu 等[27]涉及11 項(xiàng)隊(duì)列研究共1 031 例患者進(jìn)行Meta 分析發(fā)現(xiàn)，接受左半肝切除術(shù)組和右半肝切除術(shù)組在總生存率及R0切除率方面沒有觀察到顯著差異，與右半肝切除組相比，左半肝切除組的總體術(shù)后發(fā)病率、手術(shù)相關(guān)病死率和術(shù)后肝衰竭率均優(yōu)于后組。筆者認(rèn)為左或右半肝切除的選擇主要取決于腫瘤的主要解剖位置、血管受累情況、肝門處的個(gè)別膽道解剖。行小范圍切除（FLR＞50%，主要方式是圍肝門切除術(shù)）的原因是：擴(kuò)大范圍切除對圍手術(shù)期病死率及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的提高。董家鴻等[28]進(jìn)一步對圍肝門切除是HCCA 精準(zhǔn)手術(shù)規(guī)劃治療進(jìn)行了闡述，圍肝門切除是指：包括肝門部膽管及其完整組織結(jié)構(gòu)切除，尾狀葉、肝臟S4b 和S5 等。對于Bismuth Ⅰ型、未累及肝管尾狀葉匯合部的Bismut Ⅱ型HCCA，進(jìn)行圍肝門切除；對于累及肝管尾狀葉匯合部的Bismuth Ⅱ型、Bismuth Ⅲ、Ⅳ型HCCA，實(shí)施圍肝門切除+選擇性肝段切除。有研究[29]納入7 項(xiàng)研究260 例患者的Meta 分析顯示，對于Bismuth Ⅰ型和Ⅱ型HCCA 治療中，與膽管切除組相比，膽管切除聯(lián)合肝切除組有更好的R0切除率（RR=4.45，95%CI=2.34～8.48）和總生存率（HR=2.15，95%CI=1.34～3.44），而HCCA 行擴(kuò)大肝切除術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯提高。小范圍肝切除可以保留更多的FLR，同時(shí)確保R0切除率，小范圍肝切除的遠(yuǎn)期生存率和大范圍肝切除沒有顯著差異[30]。小范圍肝切除治療HCCA 是被認(rèn)可的[27]。尾狀葉的膽管在左右肝管處相匯合，HCCA 易侵犯此處分支。HCCA侵犯尾狀葉有三條途徑：直接浸潤，通過膽管上皮浸潤向尾狀葉膽管支侵犯以及膽管周圍神經(jīng)淋巴組織向尾狀葉肝組織侵犯[31]。因此，常規(guī)行切除尾狀葉，對HCCA 患者提高根治性切除率和改善預(yù)后已得到廣泛的認(rèn)可。Yang 等[32]納入10 項(xiàng)研究進(jìn)行Meta 分析表明，聯(lián)合尾狀葉切除組的根治性切除率顯著高于對照組（OR=3.88，95%CI=2.18～6.90），且生存期更長（HR=0.45，95%CI=0.38～0.55）。且其他國家研究[33]報(bào)道了切除尾狀葉比不切除者有低的復(fù)發(fā)率。

4 關(guān)于淋巴結(jié)清掃范圍

淋巴結(jié)清掃是HCCA 外科治療的關(guān)鍵，且是影響術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[34]。目前對淋巴結(jié)清掃的常規(guī)范圍和數(shù)量均有爭議，一般認(rèn)為清掃范圍為：肝十二指腸韌帶、肝總動脈旁、胰頭后方淋巴結(jié)，而擴(kuò)大范圍為：腸系膜上動脈、腹腔干周圍的淋巴結(jié)等，腹主動脈旁淋巴結(jié)是否需要清掃仍存有爭議。對大量數(shù)據(jù)研究表明，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的HCCA 術(shù)后5 年生存率低于25%[35]。劉學(xué)青等[36]納入32 例腹腔鏡HCCA 治療患者研究，建議行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃。有研究發(fā)現(xiàn)清掃了腹主動脈旁淋巴結(jié)（16 組）的患者的生存率沒有提高，有學(xué)者[37]支持?jǐn)U大清掃淋巴結(jié)，但以對該處活檢為主，若為陽性，更明確腫瘤的病理分期，則進(jìn)行綜合評估采取根治性手術(shù)能否給患者受益。對于淋巴結(jié)清掃總數(shù)差異較大。美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC） 第7 版指南[38]建議淋巴結(jié)清掃總數(shù)至少15 枚。AJCC 第8 版指南[39]、《CSCO 膽道系統(tǒng)腫瘤診斷治療專家共識（2019 年版）》[40]都未對淋巴結(jié)清掃總數(shù)有推薦意見。Kambakamba 等[41]發(fā)現(xiàn)，清掃7 枚足以預(yù)后分期，清掃15 枚以上并不會增加陽性率檢測。關(guān)于HCCA 的淋巴結(jié)清掃總數(shù)還未形成一致，淋巴結(jié)陽性數(shù)進(jìn)行分期的價(jià)值，仍需大樣本、多中心研究來進(jìn)一步評估。

5 關(guān)于聯(lián)合血管切除

隨著學(xué)者對HCCA 深入研究發(fā)現(xiàn)，血管受侵犯絕大多數(shù)是由于解剖位置相鄰近，而并非完全腫瘤侵襲性高所引起，因此，聯(lián)合血管切除、重建可以明顯提高HCCA 的R0切除，可以有效提高患者生存率及預(yù)后。國內(nèi)學(xué)者[42]對納入了3 260 例HCCA 患者的回顧性研究進(jìn)行Meta 分析，聯(lián)合血管切除及重建與無血管切除相比較，可以提高R0切除率，并不會增加術(shù)后并發(fā)癥和死亡。對于伴有侵犯門靜脈的患者，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為需行聯(lián)合血管切除。大量研究表明了切除門靜脈可獲得較好的生存期，切除門靜脈者比未切除者的預(yù)后顯著改善[43]。有回顧性研究[44]顯示，門靜脈切除重建組與未行聯(lián)合切除組在圍術(shù)期中并發(fā)癥發(fā)生率和病死率方面沒有明顯差異；多因素分析后得出結(jié)論，聯(lián)合門靜脈切除不會影響HCCA 患者術(shù)后的生存時(shí)間，但可提高手術(shù)的R0切除率。因此，門靜脈切除重建已被公認(rèn)對于提高HCCA 患者的預(yù)后有重要價(jià)值，安全性也是積極肯定。目前，對于聯(lián)合肝動脈切除重建在HCCA 外科治療中存在著較大爭議。有研究[45]表明，肝動脈切除重建并未使HCCA患者在生存期上獲益，然而，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率（栓塞、出血、動脈瘤形成等）及病死率均高于門靜脈切除重建。Rebelo 等[46]對納入2 530 例患者的10 項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究進(jìn)行分析，表明接受動脈切除術(shù)治療的患者的發(fā)病率和病死率較高，長期生存時(shí)間較短。然而，必須認(rèn)識到，無論如何治療，其不良的預(yù)后結(jié)果的可能性較大。聯(lián)合肝動脈切除重建可明顯提高根治性手術(shù)切除率，可能使原無法行手術(shù)治療的患者從中獲益。對于肝動脈切除重建的安全性，還需要高質(zhì)量大樣本、多中心的循證醫(yī)學(xué)來證實(shí)。對于肝動脈受侵犯HCCA 患者而言，應(yīng)考慮聯(lián)合肝動脈切除和重建。對于是否合并肝動脈切除重建治療HCCA，根據(jù)患者意愿、術(shù)前謹(jǐn)慎評估及術(shù)中仔細(xì)探查，應(yīng)持謹(jǐn)慎樂觀的態(tài)度。

6 關(guān)于肝移植治療HCCA

國外最早提出對于HCCA 患者的治療手段即肝移植，然而，肝移植治療HCCA 的效果并不盡如人意。有研究[47]報(bào)道術(shù)后臨床數(shù)據(jù)表明，對HCCA 患者，肝移植術(shù)后的生存率低和病死率高，因此建議不常規(guī)肝移植。在2004 年梅奧診所首次提出了肝移植聯(lián)合5-FU、內(nèi)外放射的新輔助治療方案，HCCA 患者的生存時(shí)間得到了大幅度提升，對于不可切除的HCCA 患者行肝移植治療帶來了強(qiáng)有力證據(jù)。Cambridge 等[48]對不可切除的HCCA 新輔助放化療和肝移植后生存的回顧性研究，未經(jīng)新輔助治療的肝移植后1、3、5 年總生存率分別為71.2%、48.0% 和31.6%。接受新輔助放化療后改善至82.8%、65.5%和65.1%。就HCCA 是否行肝移植術(shù)，國內(nèi)外研究廣泛認(rèn)同，肝移植術(shù)與根治性肝切除手術(shù)有著相同預(yù)后，而要行肝移植術(shù)時(shí)往往都失去行根治性肝切除術(shù)的時(shí)機(jī)，行肝移植術(shù)的患者基本情況比行根治性切除術(shù)的患者重，因此這兩者的治療預(yù)后效果不相當(dāng)。Machairas 等[49]回顧了13 項(xiàng)納入698 例接受肝移植治療的HCCA 患者的研究，其中74.4%的患者術(shù)前接受了新輔助放化療，其中1、3、5 年的總生存率差異很大，在58%～92%、31%～80%和20%～74%之間；復(fù)發(fā)率在16%～61%之間，圍手術(shù)期病死率在0～25.5%之間。一項(xiàng)多中心回顧性研究[50]，發(fā)現(xiàn)與根治性切除組相比，肝移植組HCCA 患者的5 年無復(fù)發(fā)生存率更好，分別為50.2%和17.4%（P＜0.01）。肝移植已成為不可切除的HCCA 患者的有效治療方法，肝移植可能比根治性切除術(shù)有更好的生存率，并且在進(jìn)一步拓展HCCA 患者適應(yīng)證。今后更大規(guī)模、高質(zhì)量的研究將有助于進(jìn)一步完善肝移植和新輔助治療，進(jìn)一步改善患者受益。

7 關(guān)于腹腔鏡技術(shù)應(yīng)用

隨著肝膽外科醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)的不斷豐富和腹腔鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，腹腔鏡技術(shù)在HCCA 中的應(yīng)用已見少量文獻(xiàn)報(bào)道。由于HCCA 根治術(shù)涉及操作位置深入、膽腸吻合重建等技術(shù)，操作復(fù)雜，腹腔鏡HCCA 根治術(shù)仍是極高難度的手術(shù)，需要嚴(yán)格選擇病例。目前，應(yīng)用腹腔鏡下治療HCCA 的研究逐漸增加，但是個(gè)例或小樣本量研究居多，結(jié)果存在較大差異[51]。Tang 等[52]分析了9 項(xiàng)共382 例患者的研究表明，腹腔鏡手術(shù)組的手術(shù)時(shí)間明顯延長，但患者的出血量少、術(shù)后疼痛減輕、住院時(shí)間較短，用于HCCA 的安全性和可行性在選定的患者中是可以接受的。最近，國內(nèi)研究[53]提取2013 年1 月—2018 年10 月中國10 個(gè)中心的HCCA 患者的腹腔鏡手術(shù)和開腹手術(shù)數(shù)據(jù)，腹腔鏡手術(shù)和開腹手術(shù)的遠(yuǎn)期預(yù)后和近期預(yù)后相當(dāng)，腹腔鏡手術(shù)是所有Bismuth-Corlett 型HCCA 患者技術(shù)上可行的手術(shù)方法。因此，在嚴(yán)格選擇合適病例、遵守?zé)o瘤原則的前提下實(shí)施腹腔鏡切除術(shù)，也能夠得到預(yù)期的效果。然而，該術(shù)式的遠(yuǎn)期療效仍需多中心、大樣本的臨床研究數(shù)據(jù)來支持。

8 總結(jié)與展望

目前，HCCA 外科治療方面的爭議仍比較多，不同醫(yī)療研究中心手術(shù)根治率高低不一，術(shù)后生存期短等問題。然而，隨著HCCA 外科治療技術(shù)的不斷更新，以及肝門膽管癌的手術(shù)方式的進(jìn)一步合理應(yīng)用，HCCA 手術(shù)根治率和患者預(yù)后效果都會有不同程度的提升。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張宇負(fù)責(zé)對本文章進(jìn)行撰寫和修改；王慧君，鄭衛(wèi)華，云成，高宏偉對本文章輔助修改；張俊晶負(fù)責(zé)本綜述構(gòu)思、指導(dǎo)和修改。