李朝霞 張曉峰 徐西林 劉江燕

骨質(zhì)疏松是一種炎癥性骨異常，主要特征是骨密度( bone mineral density，BMD ) 和骨機(jī)械強(qiáng)度降低，骨折發(fā)生率增加。這是一個(gè)日益嚴(yán)重的健康問(wèn)題，是繼缺血性心臟病、癡呆和肺癌之后第四大負(fù)擔(dān)沉重的慢性疾病[1]。骨質(zhì)疏松癥通?？煞譃閮深悾涸l(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是最常見的類別，進(jìn)一步分為Ⅰ 型絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和 Ⅱ 型老年性骨質(zhì)疏松癥。生理狀態(tài)下，成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成與破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)稱為骨重塑[2]。骨重塑過(guò)程受到雌激素缺乏、衰老、疾病和藥物等因素的影響。骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生是由于骨重塑的平衡被打破，骨吸收增加造成骨質(zhì)流失而導(dǎo)致的[3]。過(guò)去的研究建立了一個(gè)新的跨學(xué)科領(lǐng)域“骨免疫學(xué)”，以探索骨骼和免疫系統(tǒng)之間的復(fù)雜關(guān)系[4]。最近，越來(lái)越多的證據(jù)表明，先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生促炎介質(zhì)促使骨質(zhì)疏松癥發(fā)生。筆者將介紹免疫細(xì)胞與骨重塑之間的關(guān)系，從免疫細(xì)胞水平上分析不同類型骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制，為其提供特定的治療靶點(diǎn)。

一、骨重塑與免疫細(xì)胞

骨重塑過(guò)程包括三個(gè)連續(xù)階段：破骨細(xì)胞介導(dǎo)的吸收；衍生的成骨細(xì)胞被募集到骨吸收的位點(diǎn)；成骨細(xì)胞介導(dǎo)的形成[5]。因此，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞是骨骼重塑的兩個(gè)主要參與者。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活性由免疫細(xì)胞分泌的各種可溶性介質(zhì)調(diào)節(jié)，包括細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子[6]。多種促破骨和促成骨介質(zhì)由影響骨細(xì)胞功能的先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞釋放。不同類型的骨細(xì)胞影響免疫細(xì)胞的活性，它們之間的相互作用形成復(fù)雜的骨微環(huán)境。

1. 先天免疫細(xì)胞：先天免疫細(xì)胞是對(duì)宿主內(nèi)任何入侵病原體的主要反應(yīng)者，并且是促炎介質(zhì)的主要生產(chǎn)者，這些介質(zhì)也是包括骨質(zhì)疏松癥在內(nèi)的各種骨骼病理發(fā)展的觸發(fā)點(diǎn)。巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生各種炎癥介質(zhì)進(jìn)一步刺激骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展。

( 1 ) 巨噬細(xì)胞：巨噬細(xì)胞來(lái)源于破骨細(xì)胞等單核細(xì)胞譜系，通過(guò)識(shí)別和消除病原生物來(lái)執(zhí)行免疫和穩(wěn)態(tài)功能。巨噬細(xì)胞的重要功能是通過(guò)分泌炎癥介質(zhì)和將抗原呈遞給 T 細(xì)胞來(lái)募集和激活其它免疫細(xì)胞。它們?cè)谘装Y期間浸潤(rùn)組織，在不同的免疫微環(huán)境中形成兩種主要極化狀態(tài)：促炎 ( M1 ) 和抗炎 ( M2 ) 表型[7]。M1 巨噬細(xì)胞被脂多糖 ( lipopolysaccharide，LPS ) 單獨(dú)或伴有輔助性 T 細(xì)胞 1( helperTcell1，Th1 ) 細(xì)胞因子極化，并產(chǎn)生具有促炎作用的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β ( interleukin-1β，IL-1β )、IL-6、IL-12 和腫瘤壞死因子-α ( tumor necrosis factor-α，TNF-α )[8]。M1 巨噬細(xì)胞的主要作用是促進(jìn)具有高水平活性氧 ( reactive oxygen species，ROS ) 和 TNF-α、IL-1β 的破骨細(xì)胞形成[9]。M2 巨噬細(xì)胞在 Th2 細(xì)胞因子的刺激下，通過(guò)分泌 IL-10 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β ( transforming growth factor-β，TGF-β ) 來(lái)發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。巨噬細(xì)胞極化可能有助于成骨細(xì)胞分化、骨生成增加以及骨礦化。M1 巨噬細(xì)胞可以通過(guò)環(huán)氧合酶-2 ( cyclooxygenase-2，COX-2 ) - 前列腺素 E2 ( prostaglandin E2，PGE2 ) 途徑促進(jìn)成骨細(xì)胞分化[10]。M2 巨噬細(xì)胞具有骨保護(hù)作用，通過(guò)分化為成熟的成骨細(xì)胞來(lái)刺激間充質(zhì)干細(xì)胞 ( mesenchymal stem cell，MSC ) 和前體成骨細(xì)胞，從而促進(jìn)骨礦化[11]。另一方面，M2 巨噬細(xì)胞具有很高的血管生成潛力，間接促進(jìn)成骨。M2 巨噬細(xì)胞亞群參與凋亡細(xì)胞清除，有助于穩(wěn)態(tài)骨更新。M1 / M2 巨噬細(xì)胞的可塑性和異質(zhì)性使它們成為維持骨穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵參與者。

( 2 ) 中性粒細(xì)胞：中性粒細(xì)胞是先天免疫反應(yīng)的效應(yīng)物，起源于骨髓中的造血前體，被募集到感染組織中，通過(guò)釋放蛋白酶和有毒酶來(lái)中和病原體。中性粒細(xì)胞在骨愈合的早期階段對(duì)骨形成具有保護(hù)功能。中性粒細(xì)胞可分泌許多促血管生成生長(zhǎng)因子和成骨因子，如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2 ( fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF-2 ) 、血小板衍生生長(zhǎng)因子 ( platelet-derived growth factor，PDGF ) 和TGF-β[12]。Hajishengallis 等[13]認(rèn)為中性粒細(xì)胞可以產(chǎn)生趨化因子來(lái)募集促炎細(xì)胞，如 Th17 細(xì)胞，并抑制 B 淋巴細(xì)胞，從而促使炎癥性骨質(zhì)流失。研究表明活化的中性粒細(xì)胞分泌核因子-κB 受體活化因子配體 ( receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL )，有助于破骨細(xì)胞的形成和成熟[14]。因此，中性粒細(xì)胞可能是骨質(zhì)疏松癥調(diào)節(jié)和表現(xiàn)中非常關(guān)鍵的參與者。

( 3 ) 肥大細(xì)胞：肥大細(xì)胞 ( mast cells，MCs ) 來(lái)源于骨髓中的造血干細(xì)胞，MCs 通過(guò)合酶和細(xì)胞因子等介質(zhì)參與骨穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)和骨病的發(fā)病。肥大細(xì)胞是第一個(gè)對(duì)入侵的外來(lái)實(shí)體做出反應(yīng)的細(xì)胞，因?yàn)樗鼈兇嬖谟诮M織邊界，可以通過(guò) Toll 樣受體 ( Toll-like receptors，TLR ) 或補(bǔ)體系統(tǒng)等模式識(shí)別受體 ( pattern recognition receptor，PRR ) 被病原體相關(guān)分子模式 ( pathogen-associated molecular patterns，PAMP ) 激活。肥大細(xì)胞在其分泌顆粒中儲(chǔ)存多種預(yù)先形成的炎癥介質(zhì)，包括組胺、TNF-α、IL-6 以及蛋白酶[15]。在關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者 MCs 成骨功能的研究中，Kim等[16]發(fā)現(xiàn) MCs 可以直接刺激破骨細(xì)胞的形成或間接產(chǎn)生破壞組織的細(xì)胞因子。臨床數(shù)據(jù)表明，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者骨髓中的肥大細(xì)胞數(shù)量增加[17]。

2. 適應(yīng)性免疫細(xì)胞：先天免疫細(xì)胞提供了抵御各種病原體的第一道防線，在激活適應(yīng)性免疫方面也起著至關(guān)重要的作用。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)提供了一種多功能的防御手段，并且在通過(guò)其記憶反應(yīng)提供防止相同病原體再次感染的保護(hù)方面也起著至關(guān)重要的作用。淋巴細(xì)胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的主要代表，主要由 B 淋巴細(xì)胞和 T 淋巴細(xì)胞組成。

( 1 ) T 淋巴細(xì)胞 ( T 細(xì)胞 )：T 細(xì)胞起源于骨髓，主要在胸腺成熟，包括兩個(gè)突出的細(xì)胞家族：CD4 ( 輔助 ) 和CD8 ( 細(xì)胞毒性 ) 組。CD4+T 細(xì)胞通過(guò)表面受體和分泌細(xì)胞因子與其它免疫細(xì)胞相互作用，以增加或減少其激活狀態(tài)[18]。T 細(xì)胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵介質(zhì)，在調(diào)節(jié)骨骼健康方面起著重要作用。根據(jù)其細(xì)胞因子表達(dá)，CD4+T 細(xì)胞分為不同的亞群，T 細(xì)胞進(jìn)一步細(xì)分為 Th1、Th2、Th9、Th17、Th22 和調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 ( regulatory T cell，Treg細(xì)胞 )[19]。Th1、Th2、Th17 和 Treg 細(xì)胞從 Th0 細(xì)胞分化為主要效應(yīng)細(xì)胞。Th1 細(xì)胞參與細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)局部炎癥的反應(yīng)，它們可以分泌主要作用于巨噬細(xì)胞以發(fā)揮促炎作用的細(xì)胞因子。在 IL-12 的誘導(dǎo)下，Th1 細(xì)胞產(chǎn)生干擾素-γ( interferon gamma，IFN-γ ) 和 TNF-α，并可以刺激巨噬細(xì)胞向 M1 表型極化。由于 IFN-γ 的作用，Th1 細(xì)胞可能在破骨形成中發(fā)揮雙重作用，IFN-γ 增加泛素連接酶 ( TNF receptor-associated factors，TRAF6 ) 的降解，抑制破骨細(xì)胞的形成，又在破骨細(xì)胞形成后期促進(jìn)破骨細(xì)胞成熟[20]?；罨?T 淋巴細(xì)胞是 TNF-α 和 RANKL 的主要來(lái)源，在各種病理狀態(tài)和炎癥期間影響骨代謝。據(jù)報(bào)道，TNF-α 通過(guò)增加 RANKL 的表達(dá)來(lái)增加成骨細(xì)胞凋亡并促進(jìn)破骨細(xì)胞形成[21]。Th2 細(xì)胞參與體液免疫過(guò)程并協(xié)助激活 B 細(xì)胞，B 細(xì)胞起抗炎作用。此外，Th2 細(xì)胞的特征在于產(chǎn)生IL-4、IL-5 和 IL-13 來(lái)抑制破骨細(xì)胞形成，它們還參與巨噬細(xì)胞極化到 M2 表型[22]。Th17 細(xì)胞通過(guò)分泌 IL-1、IL-17、IL-22 和 TNF-α 促炎細(xì)胞因子來(lái)促進(jìn)破骨細(xì)胞形成[23]。IL-17 可以抑制骨形態(tài)發(fā)生蛋白 2 ( bone morphogenetic protion-2，BMP-2 ) 誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞分化，并通過(guò)體外核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白 3 ( NOD-like receptor protein 3，NLRP3 ) 炎癥小體途徑誘導(dǎo)成骨細(xì)胞焦亡[24]。最近的研究表明，IL-17 可以促進(jìn)小鼠的成骨細(xì)胞分化，進(jìn)而促進(jìn)骨再生和重塑[25]。Treg 細(xì)胞是具有廣泛免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞亞群，其產(chǎn)生的抗炎細(xì)胞因子，包括 IL-10 和 TGF-β，可以抑制體內(nèi)許多免疫細(xì)胞的過(guò)度活化和增殖，削弱炎癥反應(yīng)，維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定性。Treg 細(xì)胞可以通過(guò)表達(dá)細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4( cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4 ) 去除破骨細(xì)胞前體表面的 CD80 / CD86，直接抑制破骨細(xì)胞的成熟[23]。Th1 / Th2 和 Th17 / Treg 細(xì)胞的平衡對(duì)于維持生理狀態(tài)下的骨穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。一旦致病因素導(dǎo)致 Th1 / Th2和 Th17 / Treg 細(xì)胞平衡紊亂，骨重塑過(guò)程受到影響，骨質(zhì)疏松即會(huì)發(fā)生。

CD8+T 細(xì)胞通過(guò)分泌各種抗破骨細(xì)胞因子來(lái)抑制破骨細(xì)胞的形成和活性。CD8+T 細(xì)胞不僅調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的形成，還通過(guò)抑制破骨細(xì)胞肌動(dòng)蛋白環(huán)的形成影響破骨細(xì)胞成熟[26]。CD8+T 細(xì)胞的數(shù)量減少或功能下降會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)流失增加，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。

( 2 ) B 淋巴細(xì)胞 ( B 細(xì)胞 )：B 細(xì)胞來(lái)源于骨髓中的多能干細(xì)胞，在受到抗原刺激后，分化成漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體，在血液循環(huán)中起免疫清除作用。作為抗原呈遞細(xì)胞，B 細(xì)胞可以直接激活 T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，從而起到免疫調(diào)節(jié)作用[27]。B 細(xì)胞也是骨保護(hù)素 ( osteoprotegerin，OPG ) 的主要來(lái)源，B 細(xì)胞可以通過(guò)產(chǎn)生 RANKL 來(lái)調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞形成[28]。此外，B 細(xì)胞的作用受 T 細(xì)胞亞群的影響。當(dāng)被Th1 細(xì)胞因子激活時(shí)，B 細(xì)胞可以抑制破骨細(xì)胞形成，但在 Th2 細(xì)胞因子的刺激下，B 細(xì)胞促進(jìn)破骨細(xì)胞形成[29]。但最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，B 細(xì)胞通過(guò)激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 ( extracellular regulating kinase，ERK ) 和核因子-κB( nuclear factor kappa-B，NF-κB ) 信號(hào)通路來(lái)抑制成骨細(xì)胞分化，從而抑制骨形成[30]。免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)之間存在密不可分的聯(lián)系，因此在探索疾病機(jī)制或制訂治療策略時(shí)，必須考慮這兩個(gè)系統(tǒng)相互依存的概念。

二、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥 ( postmenopausal osteoporo-sis，PMOP ) 在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中很普遍，經(jīng)典理論將雌激素缺乏定義為 PMOP 的主要致病因素。絕經(jīng)后雌激素水平下降會(huì)導(dǎo)致骨重塑的平衡被打破，骨吸收增加，進(jìn)而造成骨質(zhì)流失并最終導(dǎo)致 PMOP[31]。雌激素可以直接影響骨細(xì)胞，增加 MSCs 的成骨分化和成骨細(xì)胞成熟，從而促進(jìn)骨形成；還可以抑制破骨細(xì)胞形成并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，從而限制骨吸收。當(dāng)雌激素在女性體內(nèi)不足時(shí)，這些骨合成代謝和抗破骨細(xì)胞作用會(huì)降低，導(dǎo)致持續(xù)的骨破壞。此外雌激素還和免疫細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致雌激素缺乏下的慢性低度促炎表型。絕經(jīng)后患者表現(xiàn)出炎癥細(xì)胞因子水平升高，包括 IL-1β、IL-6 和 TNF-α[32]。卵巢切除術(shù)( ovariectomy，OVX ) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，雌激素缺乏使 M1 極化增強(qiáng)，M2 極化受損。此外，在 RANKL 存在下，M2巨噬細(xì)胞可以在沒(méi)有雌激素保護(hù)的情況下分化成破骨細(xì)胞[33]。這是通過(guò)巨噬細(xì)胞上的雌激素受體 α 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)的。絕經(jīng)后女性中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值增加，與BMD 低有關(guān)[34]。體外研究表明，雌激素可以影響中性粒細(xì)胞活性、趨化性、細(xì)胞凋亡以及 ROS 和一氧化氮 ( NO )的產(chǎn)生[35]。綜上，中性粒細(xì)胞數(shù)量、活性和功能受到雌激素的影響。研究表明肥大細(xì)胞在雌激素缺乏時(shí)會(huì)刺激破骨細(xì)胞形成，增加破骨細(xì)胞數(shù)量[36]。同時(shí)在組胺缺乏和阻斷組胺受體 H1 的大鼠中發(fā)現(xiàn)破骨細(xì)胞活性降低，骨含量增加，因此可以使用抗組胺化合物來(lái)抑制破骨細(xì)胞活性[37]。Treg 細(xì)胞在 PMOP 發(fā)展中具有骨保護(hù)作用，PMOP 患者的Treg 細(xì)胞會(huì)失去免疫抑制功能并轉(zhuǎn)化為 Th17 細(xì)胞[38]。在雌激素缺乏的情況下，T 細(xì)胞和骨髓中 B 細(xì)胞數(shù)量增加，活化的 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生 RANKL 促進(jìn)破骨細(xì)胞形成，加速骨質(zhì)流失[39]。研究發(fā)現(xiàn)雌激素的缺乏導(dǎo)致腸道Th17 和 TNF + T 細(xì)胞通過(guò)鞘氨醇-1-磷酸 ( sphingosine-1-phosphate，S1P ) 介導(dǎo)的機(jī)制從腸道排出，隨后通過(guò)趨化受體因子 3 ( CXC-chemokine receptor 3，CXCR3 ) 和趨化因子配體 20 [ chemokine ( C-C motif ) ligand 20，CCL-20 ] 增加它們向骨髓的遷移[40]。一項(xiàng)研究表明，腸道 Th17 細(xì)胞的遷移阻斷也可以作為骨質(zhì)疏松癥的有效治療策略[41]。

三、老年性骨質(zhì)疏松癥

老年性骨質(zhì)疏松癥是一種低骨轉(zhuǎn)換疾病。免疫細(xì)胞的衰老，一方面促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞，抑制間充質(zhì)細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞；另一方面促進(jìn)破骨細(xì)胞形成。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，衰老的大鼠和小鼠的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞積聚在骨髓中，衰老巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞通過(guò)促進(jìn)骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞脂肪生成來(lái)抑制成骨[42]。除了直接抑制成骨外，衰老的免疫細(xì)胞還有助于慢性炎癥的發(fā)生，從而導(dǎo)致炎癥性骨吸收[43]。M1、M2 巨噬細(xì)胞極化平衡有利于老年小鼠的促炎 M1 極化表型[44]。衰老小鼠中增加的中性粒細(xì)胞通過(guò)在衰老過(guò)程中釋放 TNF-α 來(lái)促進(jìn)慢性炎癥[45]。此外，隨著人體衰老，T 細(xì)胞的功能受損，免疫平衡被破壞，導(dǎo)致低水平的持續(xù)慢性炎癥，最終導(dǎo)致骨質(zhì)流失。同時(shí)，B 細(xì)胞的數(shù)量和功能也受到極大的影響，有文獻(xiàn)報(bào)道，在老年骨髓微環(huán)境中觀察到 B 細(xì)胞顯著減少[46]。

四、糖尿病性骨質(zhì)疏松癥

糖尿病性骨質(zhì)疏松癥是一種繼發(fā)于糖尿病的骨質(zhì)疏松癥。臨床數(shù)據(jù)顯示，中國(guó) 2 型糖尿病 ( diabetes mellitus type 2，T2DM ) 患者骨質(zhì)疏松癥患病率為 37.8%，是非糖尿病患者的 4～5 倍[47]。糖尿病性骨質(zhì)疏松癥一直是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前的研究指出，葡萄糖 / 胰島素代謝的損害，晚期糖基化終產(chǎn)物 ( advanced glycation end products，AGEs ) 的積累，骨微血管系統(tǒng)不足和肌肉內(nèi)分泌功能的改變都可能與糖尿病骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展有關(guān)[48]。隨著對(duì)糖尿病免疫病理機(jī)制研究的深入，免疫細(xì)胞的改變被認(rèn)為是近年來(lái)糖尿病骨質(zhì)疏松癥發(fā)展的重要因素。高血糖導(dǎo)致免疫細(xì)胞數(shù)量和功能的改變，促進(jìn)破骨細(xì)胞形成和抑制成骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致糖尿病骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展。Zhang 等[9]發(fā)現(xiàn)在高葡萄糖環(huán)境中，產(chǎn)生過(guò)量 ROS 會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞向 M1 巨噬細(xì)胞極化。ROS 是激活促炎信號(hào)通路的重要介質(zhì)，例如絲裂原活化蛋白激酶 ( mitogen-activated protein kinase，MAPK )、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)器和轉(zhuǎn)錄激活因子 1 ( signal transducer and activator of transcription 1，STAT1 )，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)器、STAT6 和 NF-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，可以干擾巨噬細(xì)胞分化[49]。過(guò)量的葡萄糖可以改變能量代謝，例如糖酵解和線粒體功能障礙增加，產(chǎn)生ROS[50]。此外，Hu 等[51]發(fā)現(xiàn)高血糖介導(dǎo)的長(zhǎng)非編碼 RNA GAS5 變化會(huì)影響巨噬細(xì)胞極化。中性粒細(xì)胞的功能在高葡萄糖條件下受損，導(dǎo)致慢性炎癥[52]。同樣高血糖可以誘導(dǎo)促炎 Th1 和 Th17 細(xì)胞的擴(kuò)增，并減少 Treg 細(xì)胞的數(shù)量。B 細(xì)胞作為一種必需的抗原呈遞細(xì)胞，通過(guò)調(diào)節(jié) T 細(xì)胞功能來(lái)促進(jìn) T2DM 的炎癥。Sakowicz-Burkiewicz 等[53]的研究表明，高血糖癥會(huì)損害 B 細(xì)胞的功能，減少免疫球蛋白的產(chǎn)生，導(dǎo)致體液免疫反應(yīng)的功能障礙。

五、治療藥物中的免疫系統(tǒng)

目前，各種藥物正被用于治療骨質(zhì)疏松癥。這些治療劑進(jìn)一步分為兩類：通過(guò)抑制破骨細(xì)胞 ( osteoclast cells，OCs ) 活性來(lái)減少骨吸收的抗吸收藥物，通過(guò)刺激成骨細(xì)胞 ( osteoblast cells，OBs ) 功能增強(qiáng)骨形成的骨合成代謝化合物。抗再吸收藥物包括地諾單抗、雙膦酸鹽( bisphosphonates，BPs )、激素、降鈣素、維生素 D 和鈣補(bǔ)充劑。骨合成代謝藥物包括雷奈酸鍶、特立帕肽和最近可用的羅莫珠單抗。BPs 是骨質(zhì)疏松癥的一線療法。BPs 包括阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸和唑來(lái)膦酸，可降低 PMOP 導(dǎo)致椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)。除了對(duì)破骨細(xì)胞活性的抑制作用，它還表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)潛力，其中 BPs 治療降低了 PMOP 患者的 IL-6、IL-17、IL-23 和 IFN-γ 細(xì)胞因子水平，同時(shí)還誘導(dǎo) IL-4、IL-10、TGF-β 細(xì)胞因子顯著增強(qiáng)[54]。綜上，BPs 可能通過(guò)調(diào)節(jié)其標(biāo)志性細(xì)胞因子來(lái)影響調(diào)節(jié)性 B 細(xì)胞 ( regulatory B cells，Breg ) / Treg / Th17 的平衡。Denosumab 是一種人單克隆抗體，可阻止 RANKL 與其 RANK 受體在 OCs 前體上相互作用，從而抑制 OCs 的成熟和功能活性。除 OCs 前體外，RANK 受體也在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和 DCs 上表達(dá)；RANKL 在免疫系統(tǒng)的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，這構(gòu)成了在地諾單抗治療患者中觀察到嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)增加的原因。特立帕肽是甲狀旁腺激素 ( parathyroid hormone，PTH ) 的重組片段，具有強(qiáng)大的骨合成代謝潛力，除了通過(guò) OBs 誘導(dǎo)骨形成外，還導(dǎo)致小鼠和人類 Treg 細(xì)胞數(shù)量增加 2～3 倍[55]。這些研究進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了免疫系統(tǒng)在維持骨骼穩(wěn)態(tài)方面的重要性。

六、結(jié)論

綜上所述，筆者主要探討了先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞在不同病理?xiàng)l件下如何影響骨重塑過(guò)程，為骨質(zhì)疏松癥提供了新的見解。免疫細(xì)胞在雌激素缺乏、免疫衰老和糖尿病等不同致病因素影響下發(fā)揮著多種作用。許多免疫細(xì)胞被證明通過(guò)包括 OPG / RANKL，炎癥細(xì)胞因子 ( 如 IL-6和 TNF-α ) 以及免疫細(xì)胞分泌的其它介質(zhì)在內(nèi)的因子直接或間接影響骨細(xì)胞。IL-6 可以通過(guò)增加 RANKL 的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo) OCs 分化，也可以通過(guò)調(diào)節(jié) NF-κB 途徑直接抑制破骨形成，在骨代謝平衡中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。MSC 通過(guò)細(xì)胞接觸依賴性或旁分泌機(jī)制調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞從 M1 到 M2 表型的轉(zhuǎn)變，巨噬細(xì)胞向 M2 表型的極化可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化并增加骨礦化。免疫細(xì)胞也調(diào)節(jié)OCs、OBs、MSC 等骨效應(yīng)細(xì)胞，導(dǎo)致骨分解代謝和骨合成代謝反應(yīng)選擇性地與松質(zhì)骨或密質(zhì)骨結(jié)合。當(dāng)骨折發(fā)生時(shí)，血腫形成的同時(shí)釋放大量炎癥因子，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞、B 細(xì)胞等免疫細(xì)胞在骨折發(fā)生后相繼進(jìn)入到骨再生微環(huán)境中，促進(jìn)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞分化、增殖并調(diào)節(jié)其功能。

骨免疫學(xué)作為一個(gè)獨(dú)立的現(xiàn)代生物學(xué)領(lǐng)域，其發(fā)展為開發(fā)抑制各種炎癥性骨病的新策略提供了新的期望。由于免疫系統(tǒng)失調(diào)導(dǎo)致的骨重塑缺陷使各種骨骼疾病有所增加。通過(guò)調(diào)節(jié)或干擾不同的炎癥途徑，直接抑制破骨細(xì)胞的形成和恢復(fù)成骨細(xì)胞的功能，為治療炎癥性骨質(zhì)流失提供一種替代和有益的方法。