熊庭旺 張 玨▲ 石京山

抑郁癥是一種危害人類身心健康的常見精神情感障礙疾病，主要表現(xiàn)為心境低落、思維遲緩、悲觀絕望等。其發(fā)病率逐年上升，已成為一種嚴(yán)重的公共社會問題[1]。抑郁癥的發(fā)生與遺傳、心理、社會環(huán)境等諸多因素相關(guān)，其發(fā)病機制至今仍未完全闡明，被廣泛認(rèn)可的有單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失衡、下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA 軸）亢進(jìn)、γ-氨基丁酸（GABA）/谷氨酸（Glu）失衡、神經(jīng)可塑性損傷以及免疫炎癥等[1-2]。

目前，臨床上常用的抗抑郁化學(xué)藥物有氟西汀、帕羅西汀、艾司西酞普蘭等，其治療仍存在起效相對較慢、治愈率不高、停藥易復(fù)發(fā)等局限[3]。而中醫(yī)藥防治抑郁具有多成分、多靶點協(xié)同作用等特點。本文梳理了近5年中藥抗抑郁的基礎(chǔ)藥理研究情況，旨在為中藥抗抑郁的進(jìn)一步研究與開發(fā)應(yīng)用提供參考。

1 抑郁癥發(fā)病機制

1.1 單胺神經(jīng)遞質(zhì)失衡假說單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）及去甲腎上腺素（NA）等。中樞5-HT 過低易表現(xiàn)為焦慮、情緒低落；DA 過低則易表現(xiàn)為快感缺失；NA 過低則易出現(xiàn)注意力下降等[4]。單胺能系統(tǒng)是抑郁癥病理生理學(xué)和治療的重要靶點。臨床上常用的單胺氧化酶抑制劑、選擇性5-HT 再攝取抑制劑、5-HT 及NA 再攝取抑制劑、5-HT受體拮抗劑，均可通過調(diào)節(jié)5-HT、DA 等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量、相關(guān)受體及轉(zhuǎn)運體表達(dá)，進(jìn)而對抑郁癥具有積極的改善作用[2]。因此，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平的監(jiān)測是中醫(yī)藥抗抑郁研究中的一項重要指標(biāo)。

1.2 HPA 軸亢進(jìn)假說HPA 軸過度激活是抑郁癥的一項重要發(fā)病機制[5]。長期或突發(fā)的應(yīng)激事件刺激下丘腦室旁核快速合成分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH），進(jìn)而作用于垂體門脈，促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）分泌，ACTH進(jìn)一步刺激腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素，最終CRH、皮質(zhì)酮（CORT）、ACTH 等水平升高，糖皮質(zhì)激素受體（GR）表達(dá)降低，HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)異常，進(jìn)而導(dǎo)致機體神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂[6]。外周CRH、CORT、ACTH含量的檢測是藥物基于HPA軸途徑抗抑郁機制研究的重要指標(biāo)。

1.3 GABA/Glu 神經(jīng)系統(tǒng)失衡GABA 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的抑制性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)，與Glu 共同維持中樞興奮與抑制平衡。GABA 以Glu 為底物，在谷氨酸脫羧酶（GAD）的作用下合成，經(jīng)中間神經(jīng)元釋放，激動其受體，參與神經(jīng)元遷移、分化及神經(jīng)環(huán)路形成[7]。抑郁患者前額葉皮層GABA能中間神經(jīng)元丟失，GABA/Glu比率嚴(yán)重失衡，GABA轉(zhuǎn)運速率降低，受體下調(diào)等，呈現(xiàn)出GABA 能功能低下的狀態(tài)，同時應(yīng)激刺激能明顯增加Glu 水平，從而過度激活N-甲基-D 天冬氨酸（NMDA）受體，使得細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[8]。如快速抗抑郁藥氯胺酮即通過作用于Glu 受體發(fā)揮其抗抑郁作用，同時新近研究表明GABA能神經(jīng)元可能成為抗抑郁的新靶點[9]。

1.4 神經(jīng)可塑性假說腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的減少是神經(jīng)可塑性受損的基礎(chǔ)。BDNF 廣泛分布于大腦皮層、海馬，與其特異性受體酪氨酸激酶受體B（TrkB）結(jié)合，激活下游MAPK/PI3K/Akt通路，進(jìn)而在調(diào)節(jié)神經(jīng)元生長發(fā)育，維持神經(jīng)可塑性方面起著重要作用[2,10]。大鼠經(jīng)慢性不可預(yù)見溫和應(yīng)激（CUMS）造模后前額葉皮質(zhì)BDNF 降低，突觸相關(guān)蛋白突觸素（SYN）、生長相關(guān)蛋白43（GAP43）表達(dá)減少，突觸數(shù)目減少且結(jié)構(gòu)異常。因此，神經(jīng)可塑性受損也是抑郁癥發(fā)病的重要機制[11]。

1.5 神經(jīng)炎癥假說神經(jīng)炎癥也是導(dǎo)致抑郁癥的一個重要誘因[12]。研究表明抑郁患者體內(nèi)致炎細(xì)胞因子白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等分泌增加，抗炎細(xì)胞因子白介素-4（IL-4）、白介素-10（IL-10）等減少[13]。當(dāng)受到應(yīng)激刺激時，NF-κB 信號通路被激活，核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體形成，半胱氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）、IL-1β和白介素-18（IL-18）成熟體形成，最終炎癥發(fā)生[14]。單味中藥、中藥復(fù)方及中成藥通過神經(jīng)炎癥途徑抗抑郁的研究屢見不鮮。

2 具有抗抑郁作用的中藥

2.1 單味中藥近年來，單味中藥或其提取物抗抑郁作用機制研究更加深入、全面，從一般指標(biāo)的觀察逐漸到基因、蛋白水平，同一藥物或提取物多通路、多維度研究也越發(fā)普遍。近5 年來抗抑郁中藥的作用機制[6-7,10,15-32]研究情況見表1。

表1 具有抗抑郁作用的單味中藥

2.2 中藥復(fù)方中藥復(fù)方提取物或主要活性成分抗抑郁研究情況與單味中藥情況基本一致，均逐漸深入、系統(tǒng)。如六味地黃湯中的六味地黃苷糖，通過降低CUMS 小鼠血漿CORT、ACTH、CRH水平，增加海馬5-HT、5-HIAA、NE、DA、DOPAC 及HVA的含量，降低海馬NR2B 蛋白表達(dá)，增加GR、BDNF 蛋白表達(dá)，從單胺神經(jīng)遞質(zhì)、HPA軸及神經(jīng)營養(yǎng)因子等多維度起到抗抑郁作用[33]。參附湯的有效成分通過增加海馬和皮層BDNF、AKT、mTORC1、p62 蛋白表達(dá)，增加pCREB/CREB、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值，對卵巢摘除小鼠抑郁行為具有明顯的改善作用[34]。開心散通過降低前額葉皮層炎癥因子TNF-α、IL-β、IL-6等mRNA表達(dá)，降低Pro-IL-β、IL-β、NLRP3、ASC 和 Caspase-1 蛋白表達(dá)以及抑制前額葉氧化應(yīng)激、促進(jìn)自噬進(jìn)而具有積極的抗炎抗抑郁作用[14]。近5年來抗抑郁中藥復(fù)方作用機制[5，8-9,14,33-44]研究情況見表2。

表2 具有抗抑郁作用的中藥復(fù)方

2.3 中成藥柴胡舒肝丸、逍遙丸、烏靈膠囊、舒肝解郁膠囊及巴戟天寡糖膠囊等中成藥用于抑郁癥防治在臨床上越來越普遍[45]。如烏靈膠囊聯(lián)合文拉法辛緩釋片，能夠改善老年抑郁患者漢密爾頓抑郁量表評分和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評分，降低血清炎癥因子TNF-α、IL-6 和IL-1 水平，提高GDNF 水平，降低S100β 和NSE 水平，同時還能減輕文拉法辛的不良反應(yīng)[46]，因此與化學(xué)藥物聯(lián)合使用效果顯著。越鞠丸通過增強 PKA、CERB 、BDNF 及TrkB 表達(dá)，調(diào)節(jié)海馬炎性因子相關(guān)水平和蛋白表達(dá)，對小鼠抑郁行為具有明顯的改善作用[45]。近5 年來抗抑郁中成藥作用機制[1,11,13,45-53]研究情況見表3。

表3 具有抗抑郁作用的中成藥

3 總結(jié)與展望

通過近5年文獻(xiàn)挖掘發(fā)現(xiàn)：①具有抗抑郁活性的單味中藥多集中在疏肝理氣、滋陰清熱及扶正補虛類，中藥復(fù)方主要集中在疏肝解郁、補腎益氣類；②動物造模方法以CUMS、CMS、CRS、LPS 誘導(dǎo)等較為常見，而經(jīng)典的利血平誘導(dǎo)模型近5 年來報道較少，此外，細(xì)胞模型主要以CORT、Glu作為工具藥；③陽性藥以氟西汀作為首選，其次是帕羅西汀、文拉法辛、氯胺酮；④機制研究從既往單一的形態(tài)學(xué)觀察、常見生理指標(biāo)檢測，逐漸深入到基因、蛋白水平，且更加系統(tǒng)全面。同時，近年來中藥、中藥復(fù)方及中成藥抗抑郁研究也存在部分相對不足：①機制研究盡管已縱橫深入，但僅止步于活性篩查，淺嘗輒止的短平快研究仍不少；②同一抑郁模型的復(fù)制方式一致性不高，如CUMS、CRS造模時間均存在28、35、42 d不等的情況；③陽性藥的作用機制與受試藥研究的作用機制吻合度不高，普遍均首選氟西??；④關(guān)于中藥、中藥復(fù)方及中成藥的抗抑郁機制研究多，臨床研究少，同時可供臨床上選擇使用的中成藥不多。

中醫(yī)中藥防治抑郁癥用藥經(jīng)驗豐富，其不良反應(yīng)相對較少。因此，立足單味中藥、中藥復(fù)方、中成藥進(jìn)一步深入發(fā)掘、推廣具有良好抗抑郁活性的藥物或成分，并加大藥物配伍、藥效、理化性質(zhì)、劑型及臨床應(yīng)用等方面的研發(fā)力度，充分發(fā)揮中醫(yī)藥防治抑郁癥的優(yōu)勢，無疑能夠給患者帶來福音。