裴一涵,王書平,2,張金由頁,畢云彥,張文

(1.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院藥學(xué)部,山東 濟南 250021;2.濟南市萊蕪人民醫(yī)院,山東 濟南 271100)

根據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)發(fā)布的2020年全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示,肺癌發(fā)生率在全球居第二位,死亡率居全球首位,肺癌仍是癌癥死亡的主要原因,其中小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)屬于神經(jīng)內(nèi)分泌惡性腫瘤的一種亞型,具有增殖迅速、早期易轉(zhuǎn)移、預(yù)后較差的特點,約占全部肺癌的13%～15%[1-3]。SCLC分為局限期和廣泛期,其5年總生存率分別為14.7%～27.3%和2.8%[4]?；熢赟CLC治療中占有重要地位,一線方案為依托泊苷聯(lián)合鉑類(常用卡鉑或順鉑);雖然SCLC多數(shù)情況下對化療敏感,但易出現(xiàn)耐藥復(fù)發(fā)進展,復(fù)發(fā)后中位生存期僅4～5個月,迫切地需要探索新的治療方法。免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICI)的出現(xiàn)為臨床治療提供了新的選擇,其中程序性細胞死亡受體 1(programmed cell death-1,PD-1)及其配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制劑在SCLC治療中顯示出良好的活性[5]。根據(jù)《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)小細胞肺癌診療指南2022》推薦,局限期標準一線治療方案推薦依托泊苷聯(lián)合鉑類為代表的化療,廣泛期標準一線治療方案中除推薦化療外,還包括化療聯(lián)合ICI治療,PD-L1抑制劑推薦阿替利珠單抗或度伐利尤單抗,PD-1抑制劑推薦斯魯利單抗。

目前國內(nèi)尚未有真實世界中3種方案治療SCLC的成本-效果分析,本研究回顧性分析了我院近3年收治的SCLC患者的臨床資料,評價其臨床療效并進行成本-效果分析。

1 對象與方法

1.1 對象回顧性分析山東省立醫(yī)院2020年1月—2023年4月收治的小細胞肺癌患者,按治療方案的不同分為化療組(依托泊苷+順鉑/卡鉑)、化療聯(lián)合PD-L1組(化療+阿替利珠單抗/度伐利尤單抗)、化療聯(lián)合PD-1組(化療+斯魯利單抗)3組。其中化療組48例,化療聯(lián)合PD-L1組30例,化療聯(lián)合PD-1組16例。3組患者的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病以及病理分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,見表1)。

表1 3組治療方案一般資料比較(n)

1.2 納排標準納入標準:①經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)診斷為小細胞肺癌的患者;②所采用的治療方案為本次比較的3種方案之一,且治療滿4個周期;③在醫(yī)院信息系統(tǒng)中可以查詢到患者完整的病歷信息。排除標準:①肝腎功能存在嚴重障礙以及妊娠或哺乳期的患者;②合并其他惡性腫瘤的患者;③存在化療禁忌證或?qū)ρ芯克幬镞^敏的患者。

1.3 給藥方法化療組:依托泊苷注射液(齊魯制藥有限公司,規(guī)格:5 mL:0.1 g/支,批準文號:國藥準字H20143143,單價:18 元/支),每周期第1～3天靜脈滴注,滴注時間不少于30 min,每天60～100 mg·m-2,每隔3～4周重復(fù)用藥;注射用順鉑(凍干型)(齊魯制藥有限公司,規(guī)格:20 mg/支,批準文號:國藥準字H20023461,單價:17.14 元/支),每周期第1天靜滴50～100 mg·m-2,每3～4周靜滴1次;注射用卡鉑(齊魯制藥有限公司,規(guī)格:0.1 g/支,批準文號:國藥準字H10920028,單價:26.46 元/支),每周期第1天靜滴,按藥-時曲線下面積為5 mg·min·mL-1計算劑量,每3～4周給藥1次。化療聯(lián)合PD-L1組:化療藥加阿替利珠單抗(商品名:泰圣奇,Roche Diagnostics GmbH公司,規(guī)格:20 mL:1 200 mg/支,批準文號:S20200004,單價:32 800/支),每周期第1天靜脈注射1 200 mg,第1次靜脈注射時間至少持續(xù)60 min,每3周給藥1次;度伐利尤單抗(商品名:英飛凡,AstraZeneca UK Limited公司,規(guī)格:10 mL:500 mg/支,批準文號:S20190038,單價:18 088 元/支),每周期第1天靜脈注射1 500 mg,每3周給藥1次,每次輸注需超過60 min?；熉?lián)合PD-1組:化療藥加斯魯利單抗(商品名:漢斯狀,上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司,規(guī)格:10 mL:100 mg/支,批準文號:國藥準字S20220013,單價:5 588 元/支),每周期第1天靜脈輸注4.5 mg·kg-1,每3周給藥1次。

1.4 評估指標

1.4.1 臨床療效參考實體瘤的療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST 1.1)[6]評估治療4個周期后的臨床療效,分為完全緩解(complete response,CR):患者腫瘤均消失;部分緩解(partial response,PR):靶病灶直徑之和比基線水平減少≥30%,且無新病灶發(fā)生;疾病穩(wěn)定(stable disease,SD):腫瘤最大直徑總和縮小≤30%,增大≤20%;疾病進展(progressive disease,PD):腫瘤最大直徑總和增加≥20%,或治療后出現(xiàn)病變。療效標準中將PR+CR定義為有效,SD + PD為無效,本研究將治療4個周期后的有效率作為療效評價指標[7]。疾病控制率(disease control rate,DCR)=(SD+PR+ CR)例數(shù)/總例數(shù)×100% ,客觀緩解率(objective response rate,ORR)=(PR+CR)例數(shù)/總例數(shù)×100%,客觀緩解率即為有效率。

1.4.2 不良反應(yīng)參考常見不良反應(yīng)事件評價標準(common terminology criteria for adverse events,CTCAE 5.0版)[8],對藥物不良反應(yīng)進行評價及記錄。

1.4.3 成本-效果分析(cost-effectiveness analysis,CEA)藥物經(jīng)濟學(xué)評價中的成本包括直接成本、間接成本和隱性成本,考慮到研究的可比性,本研究只計算直接醫(yī)療成本。將3組治療方案的抗腫瘤藥物費用、輔助用藥及不良反應(yīng)干預(yù)費、檢查費、化驗費、護理費和床位費等均記作成本。直接成本C包括C藥=抗腫瘤藥物費用+輔助用藥及不良反應(yīng)干預(yù)費,C檢=檢查費+化驗費,C住=床位費+護理費,所有費用數(shù)據(jù)均來源于我院醫(yī)院管理信息系統(tǒng)(東華HIS系統(tǒng))。將ORR作為臨床療效評價指標(E),計算成本-效果比(cost-effectiveness ratio,CER)和增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER),CER=C/E=治療總成本/ORR,ICER=(C1-C2)/(E1-E2)=增量成本/ORR調(diào)整比例。C表示3組方案的成本,單位為元,E表示對應(yīng)的總有效率,單位為%。成本-效果比越小表示每獲得一個單位效果所需要的成本越低,說明該方案越具有經(jīng)濟性;增量成本-效果比一般以最低成本為參照,比值越低說明增加一個單位效果所需要的成本費用就越低[9-10]。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較3組方案的客觀緩解率和疾病控制率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,見表2),治療4周期后3組方案的有效率分別是56.25%、63.33%和62.50%。

表2 3組治療方案臨床療效比較[n(%)]

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生率比較3組方案治療后患者常見的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、白細胞減少、血小板減少、肝功能異常,其中白細胞減少、血小板減少、肝功能異常不良反應(yīng)發(fā)生情況無顯著差異(P>0.05),胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生情況有差異(P<0.05),其發(fā)生率為化療組>化療聯(lián)合PD-L1組>化療聯(lián)合PD-1組;未觀察到明確的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。常見的Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)是白細胞減少(見表3),總體上3組方案Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率均較低,未出現(xiàn)因嚴重不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的病例。

表3 3組治療方案不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

2.3 成本-效果分析通過3組方案的直接成本數(shù)據(jù)對比可知,化療組的總成本最低,其次是化療聯(lián)合PD-1組,最后是化療聯(lián)合PD-L1組(見表4)。3組方案的成本-效果比分別是480.88、2 026.80和1 001.47,可見化療組的成本-效果比最優(yōu)。以化療組為參照,化療聯(lián)合PD-L1組和化療聯(lián)合PD-1組的客觀緩解率調(diào)整比例分別是7.08%和6.25%,增量成本-效果比分別是14 309.06和5 686.81(見表5)。

表4 3組治療方案平均治療成本數(shù)據(jù)(元)

表5 3組治療方案成本-效果分析

2.4 3組治療方案的敏感度分析敏感度分析可以檢驗參數(shù)的不確定性對成本-效果分析結(jié)果的影響程度,若參與分析的數(shù)據(jù)在一定限度內(nèi)的改變并不影響分析的結(jié)論,就可認為目前的分析是可信的。近年來藥品價格不斷下調(diào),而各種診療費用卻有所上升,現(xiàn)假設(shè)藥品費用下調(diào)10%,檢查化驗費和住院費等其他費用上調(diào)10%,且有效率不變進行敏感度分析。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn),化療組的成本-效果比最低,其次是化療聯(lián)合PD-1組,化療聯(lián)合PD-L1組最大;以化療組為參照,化療聯(lián)合PD-L1組的增量成本-效果比遠大于化療聯(lián)合PD-1組,該結(jié)果與上述成本-效果分析的結(jié)論一致(見表6)。由此可知,藥費、檢查化驗費等參數(shù)的變化對成本-效果比和增量成本-效果比的影響不大。

表6 3組治療方案的敏感度分析

3 討論

SCLC作為一種難治性腫瘤,其治療一直未取得明顯進展,嚴重影響了人類的生命健康。對于SCLC患者,依托泊苷聯(lián)合鉑類是一線治療的經(jīng)典方案,最常用的鉑類藥物是順鉑和卡鉑,與其他化療方案相比,該方案的總生存率更高,不良反應(yīng)更少,聯(lián)合順鉑或卡鉑在SCLC一線治療中的療效相似[11-12]。許多患者在化療后短時間內(nèi)會出現(xiàn)耐藥,為克服該現(xiàn)象,免疫治療提供了一種新的治療思路[2]。其中PD-1和PD-L1抑制劑應(yīng)答能力強、持久性長,使SCLC患者的生存獲益情況得到一定改善。IMpower133試驗評估了廣泛期SCLC患者使用依托泊苷+卡鉑聯(lián)合阿替利珠單抗的治療效果,研究結(jié)果顯示,與單獨化療方案相比,聯(lián)合阿替利珠單抗后可使中位總生存期(overall survival,OS)延長2個月(12.3個月 vs 10.3個月),中位無進展生存期(progression-free-survival,PFS)延長1個月左右(5.2個月 vs 4.3個月),且兩組方案中患者3級或4級不良事件(adverse events,AE)發(fā)生率相似(67.7% vs 63.3%)[13]。在度伐利尤單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期SCLC的CASPIAN研究中,發(fā)現(xiàn)該方案的中位OS顯著優(yōu)于單獨化療方案(13.0個月 vs 10.3個月),兩組中位PFS(5.1個月 vs 5.4個月)和AE發(fā)生率(98.1% vs 97.0%)相似[14]。以上兩項研究均證明與單獨化療相比,化療聯(lián)合PD-L1抑制劑可以延長SCLC患者的總生存期。斯魯利單抗是中國自主研發(fā)的PD-1抑制劑,一項國際多中心Ⅲ期臨床研究(ASTRUM-005)比較了斯魯利單抗聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療用于一線治療廣泛期SCLC患者的安全性與有效性,發(fā)現(xiàn)斯魯利單抗聯(lián)合化療組的中位OS達到15.4個月,相比于安慰劑組的10.9個月延長了4.5個月,兩組的中位PFS分別為5.7個月和4.3個月,3級或以上AE發(fā)生率分別為33.2%和27.6%,而且斯魯利單抗組的2年OS率約為安慰劑組的5倍,這一結(jié)果超越了目前已獲批的其他ICI[15]。

從統(tǒng)計學(xué)角度而言,以上研究具有統(tǒng)計學(xué)意義,但從臨床角度而言,OS的短期延長卻遠不能滿足腫瘤長期生存獲益需求。ICI在提高臨床療效的同時,藥品費用也大幅提升,可能會限制臨床使用范圍。無論從目前按疾病診斷相關(guān)分組/病種分值付費(DRG/DIP)的醫(yī)保支付改革考慮,還是從藥品可負擔性的角度出發(fā),用藥方案的選擇不可避免要平衡有效性、安全性和經(jīng)濟性三者之間關(guān)系,才能使有限的醫(yī)療衛(wèi)生資源在保障基礎(chǔ)的同時,兼顧不同層次的臨床和患者需求。因此,本研究旨在從藥物經(jīng)濟學(xué)角度評價3種治療方案的優(yōu)劣。①在本回顧性研究中,3組方案的ORR略有差異,化療聯(lián)合PD-L1組最優(yōu)(63.33%),化療聯(lián)合PD-1組次之(62.50%),單獨化療組最低(56.25%),但三者間差異無統(tǒng)計學(xué)意義;與已發(fā)表的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)結(jié)果相比,本研究中PD-L1抑制劑ORR數(shù)據(jù)與文獻相似(阿替利珠單抗60.20%,度伐利尤單抗68.00%),而PD-1抑制劑劣于ASTRUM-005研究中數(shù)據(jù)(84.30%)。②從不良反應(yīng)指標來看,除胃腸道毒性以外的其他不良反應(yīng)發(fā)生率3組間無顯著差異;化療聯(lián)合PD-1組的胃腸道毒性反應(yīng)低于其他兩組,究其原因可能與斯魯利單抗說明書要求必須聯(lián)合卡鉑治療有關(guān),卡鉑的消化道反應(yīng)一般低于順鉑[16],而其他兩組均有聯(lián)用順鉑情況。③從經(jīng)濟學(xué)角度看,每獲得一個單位的總有效率,化療組需花費480.88元,化療聯(lián)合PD-L1組需花費2 026.80元,化療聯(lián)合PD-1組需花費1 001.47元,表明在3組方案中,化療組的成本-效果比最優(yōu)。增量成本-效果比以成本最低的化療組為參照,將其他兩組的方案與之比較,得出每增加1個單位效果,化療聯(lián)合PD-L1組和化療聯(lián)合PD-1組分別要多花費14 309.06元和5 686.81元,增量-成本效果比以化療聯(lián)合PD-1組更優(yōu)。(本研究中所涉及的ICI費用已考慮援助計劃在內(nèi))。

目前有研究[17-19]通過建立分區(qū)生存模型分別評價阿替利珠單抗、度伐利尤單抗以及斯魯利單抗聯(lián)合化療方案對比單純化療方案一線治療廣泛期SCLC的經(jīng)濟性,結(jié)論認為化療聯(lián)合PD- L1治療廣泛期SCLC在我國不具有成本-效用優(yōu)勢,與本研究結(jié)論一致;而化療聯(lián)合PD-1組具有成本效益,這與本研究結(jié)論不同,分析原因可能與RCT中ORR數(shù)據(jù)更優(yōu)及樣本量差距有關(guān)。需要注意的是,以上3項研究的目標人群和成本效果數(shù)據(jù)均來自已發(fā)表RCT數(shù)據(jù),涉及全球多個國家。本研究的優(yōu)勢在于結(jié)合SCLC疾病進展快且對一線化療或化療聯(lián)合免疫治療較敏感的生物學(xué)特性,針對ORR獲益對延長生存時間、爭取后續(xù)治療尤為重要的特點,采用真實世界中的療效和成本效果數(shù)據(jù),運用成本-效果分析進行比較,數(shù)據(jù)更為貼近國情,適用于當前DRG/DIP支付方式下的單病種費用比較,對醫(yī)療機構(gòu)的醫(yī)療、藥事和醫(yī)保管理決策可以給出更加直觀的參考意見。

綜上所述,本研究運用成本-效果分析評價了治療SCLC 3種不同方案的經(jīng)濟性,結(jié)果顯示,3組方案的有效性相當,在成本-效果方面,化療組的總成本最低,成本-效果比最優(yōu);以化療組為參照,化療聯(lián)合PD-1組與化療聯(lián)合PD-L1相比,前者增量成本-效果比更低。對于經(jīng)濟條件一般,耐受性較好的患者可以首選化療方案;經(jīng)濟條件允許的患者,可以根據(jù)自身情況選擇化療聯(lián)合免疫方案。本研究的局限性在于所納入的樣本量較少且研究周期較短,后續(xù)我們將進一步擴大樣本量,延長研究時限,收集更廣泛的數(shù)據(jù)完善該研究,以期為臨床合理用藥提供更可靠的真實世界證據(jù)支持。