趙克鋒,王大偉,潘 洪,趙志芳

解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九O三醫(yī)院骨一科,杭州 310000

人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)是治療髖關(guān)節(jié)骨折的有效手段,指將人工假體利用骨水泥和螺絲釘固定在正常的骨質(zhì)上,代替病變的關(guān)節(jié),從而恢復(fù)髖關(guān)節(jié)功能[1]。但是部分患者術(shù)后仍存在持續(xù)疼痛的現(xiàn)象,疼痛時(shí)間超過(guò)3個(gè)月即可發(fā)展為術(shù)后慢性疼痛(chronic post-surgical pain,CPSP)[2]。CPSP如若緩解不及時(shí),則會(huì)降低患者對(duì)術(shù)后康復(fù)訓(xùn)練的積極性,導(dǎo)致疾病遷延不愈,增加再次入院治療的風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此,早期識(shí)別髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后CPSP的高危人群,可為臨床防治工作提供科學(xué)指導(dǎo)?；|(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)是一種膠原蛋白水解酶,具有調(diào)控細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等多種生物學(xué)功能[4]。既往證據(jù)表明,MMP-9在神經(jīng)病理性疼痛和慢性炎癥疼痛的發(fā)生和維持過(guò)程中起著重要的作用[5]。半乳糖凝集素-3(galectin-3)是半乳糖凝集素家族的成員之一,可與β半乳糖苷結(jié)合后調(diào)控機(jī)體多種生物學(xué)過(guò)程,被認(rèn)為是心腦血管疾病的重要標(biāo)記物[6-7],其是否與CPSP有關(guān)尚不清楚。鑒于目前臨床少有研究報(bào)道血清MMP-9、Galectin-3與髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后CPSP的關(guān)系,本文前瞻性研究2021年3月—2023年3月于解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第903醫(yī)院骨科行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的髖關(guān)節(jié)骨折患者116例,主要對(duì)髖關(guān)節(jié)骨折患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后CPSP的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析,并探討術(shù)前血清MMP-9、Galectin-3對(duì)患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后CPSP的預(yù)測(cè)價(jià)值。

臨床資料

1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲;(2)經(jīng)影像學(xué)檢查確診為髖關(guān)節(jié)骨折,均具有人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的指征。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并惡性腫瘤、臟器功能障礙、嚴(yán)重感染;(2)對(duì)鎮(zhèn)痛藥物過(guò)敏或成癮;(3)合并精神疾病或認(rèn)知功能障礙;(4)中途失訪及退出本次研究。本組行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的髖關(guān)節(jié)骨折患者116例,男性65例,女性51例;年齡18～80歲,平均59.1歲;BMI 18.27～30.43 kg/m2,平均24.76 kg/m2;道路交通傷68例,高處墜落傷19例,摔傷29例;骨折部位:右側(cè)67例,左側(cè)49例。本研究已通過(guò)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2021035)。

2 方法

2.1資料收集 根據(jù)住院病歷收集患者的臨床資料,包括性別、年齡、文化程度、BMI、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、Garden分型、術(shù)前ASA分級(jí)、術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)類(lèi)型、術(shù)前和術(shù)后4個(gè)月VAS、術(shù)后即刻自控鎮(zhèn)痛方式、術(shù)后實(shí)驗(yàn)室參數(shù)(CRP、WBC)等。

2.2血清指標(biāo)檢測(cè) 采集患者術(shù)前、術(shù)后4個(gè)月的空腹靜脈血樣標(biāo)本4 mL,3 500 r/min離心10 min后,分離上層血清,并置于-80 ℃冰箱內(nèi)保存待檢,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清MMP-9、Galectin-3水平。MMP-9試劑盒購(gòu)于天津肽鏈生物科技有限公司,Galectin-3試劑盒購(gòu)于上海森興研生物科技有限公司,儀器和試劑盒使用方法參考說(shuō)明書(shū)。

2.3CPSP判定及分組 CPSP符合國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)制定的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]:手術(shù)3個(gè)月后仍存在持續(xù)疼痛或疼痛程度加重;排除其他原因引起的疼痛,包括惡性腫瘤、慢性感染等。術(shù)后連續(xù)隨訪4個(gè)月,根據(jù)是否發(fā)生CPSP分為CPSP組(27例)和非CPSP組(89例)。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

1 髖關(guān)節(jié)骨折患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后CPSP發(fā)生情況及單因素分析

連續(xù)隨訪4個(gè)月后,本組116例髖關(guān)節(jié)骨折患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后共有27例發(fā)生CPSP,發(fā)生率為23.3%(27/116,95%CI:19.56%～27.49%)。CPSP組年齡≥60歲占比、糖尿病史占比、Garden分型為移位性骨折占比、術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)前VAS≥3分占比、CRP、WBC、術(shù)后4個(gè)月VAS多于非CPSP組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 髖關(guān)節(jié)骨折患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后CPSP的單因素分析

2 髖關(guān)節(jié)骨折患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后CPSP的多因素Logistic逐步回歸分析

本研究將髖關(guān)節(jié)骨折患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后是否發(fā)生CPSP作為因變量(否=0;是=1),將單因素分析有意義的變量作為自變量進(jìn)行多因素Logistic逐步回歸分析(α入=0.05、α出=0.10),結(jié)果顯示,有糖尿病史、手術(shù)時(shí)間≥2.8 h、術(shù)前VAS≥3分、術(shù)后CRP≥33.9 mg/L是髖關(guān)節(jié)骨折患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生CPSP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 髖關(guān)節(jié)骨折患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后CPSP的多因素Logistic逐步回歸分析

3 兩組患者血清MMP-9、Galectin-3水平比較

術(shù)前CPSP組血清MMP-9、Galectin-3水平高于非CPSP組(P<0.05);術(shù)后4個(gè)月非CPSP組血清MMP-9、Galectin-3水平較術(shù)前降低,術(shù)后4個(gè)月CPSP組血清MMP-9、Galectin-3水平較術(shù)前升高,且術(shù)后4個(gè)月CPSP組血清MMP-9、Galectin-3水平高于非CPSP組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者血清MMP-9、Galectin-3水平比較

表4 術(shù)前血清MMP-9、Galectin-3對(duì)髖關(guān)節(jié)骨折患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后CPSP的預(yù)測(cè)價(jià)值

4 術(shù)前血清MMP-9、Galectin-3對(duì)髖關(guān)節(jié)骨折患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后CPSP的預(yù)測(cè)價(jià)值

術(shù)前血清MMP-9、Galectin-3預(yù)測(cè)髖關(guān)節(jié)骨折患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后CPSP的曲線下面積(AUC)分別為0.851、0.748,兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC為0.903。見(jiàn)表4、圖1。

Galectin-3:半乳糖凝集素-3; MMP-9:基質(zhì)金屬蛋白酶-9

討 論

目前臨床關(guān)于髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后CPSP的研究尚處于探索階段,而早期識(shí)別患者術(shù)后發(fā)生CPSP的高危人群是臨床防治的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本研究中髖關(guān)節(jié)骨折患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后CPSP的檢出率為23.3%,略高于李娜[8]研究結(jié)果,可能與樣本來(lái)源和樣本量不同有關(guān)。本研究影響因素分析發(fā)現(xiàn),有糖尿病史、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、術(shù)前VAS≥3分、術(shù)后CRP水平高是髖關(guān)節(jié)骨折患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。分析原因:合并糖尿病的患者血糖長(zhǎng)期處于較高水平,不僅可刺激多種炎癥介質(zhì)的生成,引起疼痛感受器敏感化,還可以抑制阿片類(lèi)藥物與其受體結(jié)合,影響鎮(zhèn)痛效果,進(jìn)而導(dǎo)致患者術(shù)后發(fā)生持續(xù)疼痛[9-10]。手術(shù)時(shí)間越長(zhǎng)患者遭受的手術(shù)創(chuàng)傷越嚴(yán)重,可使外周傷害性感受器發(fā)生敏感化,刺激多種疼痛介質(zhì)生成,進(jìn)而降低個(gè)體疼痛閾值,增加CPSP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。術(shù)前VAS越高說(shuō)明患者疼痛越嚴(yán)重,傳入中樞神經(jīng)的疼痛刺激越多,而長(zhǎng)時(shí)間的疼痛刺激會(huì)引起痛覺(jué)感受器和中樞神經(jīng)元發(fā)生敏感化,導(dǎo)致個(gè)體的疼痛閾值下調(diào),故發(fā)生CPSP的風(fēng)險(xiǎn)更高[13]。術(shù)后CRP水平越高說(shuō)明患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重,而術(shù)后長(zhǎng)期慢性炎癥可損害脊髓背角神經(jīng)元功能,引起鈣離子通路異常開(kāi)放,大量興奮性神經(jīng)遞質(zhì)被釋放入血,從而放大疼痛信號(hào)的傳遞,誘發(fā)CPSP[14]。因此,在臨床實(shí)踐工作中,醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)該重視患者圍術(shù)期間的疼痛管理工作,早期識(shí)別CPSP的高危人群,并由骨科牽頭積極組織疼痛科、心理科等多個(gè)科室共同參與疼痛干預(yù)方案的制定,進(jìn)而降低髖關(guān)節(jié)骨折患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后CPSP的發(fā)生率,促進(jìn)患者術(shù)后早期康復(fù),提高生活質(zhì)量。

MMP-9是鋅依賴(lài)性?xún)?nèi)蛋白酶家族的重要成員之一,主要由單核-巨噬細(xì)胞分泌,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布較廣,可通過(guò)調(diào)控神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元細(xì)胞活化等過(guò)程參與疼痛的發(fā)生與維持過(guò)程[15]。Gu等[16]研究發(fā)現(xiàn)MMP-9在小鼠局部損傷組織中表達(dá)上調(diào),可通過(guò)激活p38/IL-1β信號(hào)通路,釋放大量炎癥介質(zhì),導(dǎo)致疼痛敏化。Yang等[17]構(gòu)建了骨癌癥疼痛大鼠模型,發(fā)現(xiàn)下調(diào)脊髓組織中MMP9表達(dá)可使PI3K/AKT信號(hào)通路的活性降低,進(jìn)而減輕疼痛感。本研究發(fā)現(xiàn),術(shù)前、術(shù)后4個(gè)月CPSP組血清MMP-9水平均高于非CPSP組(P<0.05)。提示血清MMP-9異常升高與髖關(guān)節(jié)骨折患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后CPSP有關(guān)。原因是,高水平MMP-9可與神經(jīng)元N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體相互作用,增強(qiáng)感覺(jué)神經(jīng)元的興奮性,從而使中樞敏感化增強(qiáng);同時(shí)可刺激炎癥因子的釋放,加重神經(jīng)炎癥,導(dǎo)致患者的疼痛閾值下調(diào),進(jìn)而產(chǎn)生慢性疼痛。

Galectin-3的基因定位于人14號(hào)染色體,在肝臟、腦、心臟等人體組織器官中均有表達(dá),可參與機(jī)體的組織損傷與修復(fù)、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等過(guò)程[18]。本研究發(fā)現(xiàn),術(shù)前、術(shù)后4個(gè)月CPSP組血清Galectin-3水平均高于非CPSP組(P<0.05)。提示血清Galectin-3異常升高可能與髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者CPSP有關(guān)。分析原因:Galectin-3被認(rèn)為是炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)因子,高水平Galectin-3可促使巨噬細(xì)胞活化,釋放大量的IL-6、TNF-α等炎癥因子,進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體的炎癥反應(yīng)程度加重[19]。而過(guò)度炎癥可使促炎性神經(jīng)肽釋放增多,導(dǎo)致中樞神經(jīng)重塑,進(jìn)而誘發(fā)CPSP[20]。故推測(cè)Galectin-3與髖關(guān)節(jié)骨折患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后CPSP之間存在關(guān)聯(lián),但是具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。本研究ROC曲線分析發(fā)現(xiàn),血清MMP-9、Galectin-3預(yù)測(cè)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者CPSP的AUC分別為0.851、0.748,兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC為0.903。提示血清MMP-9、Galectin-3可作為預(yù)測(cè)髖關(guān)節(jié)骨折患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后CPSP的生物學(xué)標(biāo)記物,且兩者聯(lián)合檢測(cè)可提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。然而目前臨床檢測(cè)MMP-9、Galectin-3的流程非常復(fù)雜,檢測(cè)費(fèi)用高,暫時(shí)無(wú)法作為大規(guī)模篩查的手段,且容易受到炎癥、藥物治療或生理狀態(tài)變化的影響,有誤診或漏診的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述,髖關(guān)節(jié)骨折患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后CPSP與其糖尿病史、手術(shù)時(shí)間、術(shù)前VAS、術(shù)后CRP水平有關(guān)。血清MMP-9、Galectin-3對(duì)髖關(guān)節(jié)骨折患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后CPSP具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值,可作為潛在的預(yù)測(cè)標(biāo)記物。本研究納入樣本量不足,樣本來(lái)自單中心,可能存在選擇偏倚;限于時(shí)間及經(jīng)費(fèi)的原因,未收集多個(gè)時(shí)間點(diǎn)血清數(shù)據(jù)。因此,未來(lái)可以設(shè)計(jì)大樣本、多中心的研究,進(jìn)一步探討多個(gè)時(shí)間點(diǎn)血清MMP-9、Galectin-3水平在髖關(guān)節(jié)骨折術(shù)后CPSP中的臨床意義。

作者貢獻(xiàn)聲明：趙克鋒:研究設(shè)計(jì)、論文撰寫(xiě);王大偉:病例收集、資料整理;潘洪:病例收集、研究實(shí)施;趙志芳:統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、論文修改