陳琮玲 吳韓 張若彬 殷嘉晨 蘭希 張晉萍 楊賢

慢性心力衰竭是心血管疾病的終末階段，預(yù)后差，死亡率高[1]。靜息心率增快是慢性心力衰竭患者預(yù)后不佳的獨(dú)立危險因素[2]。伊伐布雷定是一種竇房結(jié)If電流抑制劑，SHIFT 研究已經(jīng)證實(shí)在包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑（MRA）的“金三角”治療方案基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定有利于慢性心力衰竭患者預(yù)后，使心血管死亡和心力衰竭住院率降低18%，心力衰竭死亡率降低26%[3]。目前國內(nèi)外指南一致推薦伊伐布雷定用于存在β 受體阻滯劑禁忌證或心率控制效果不佳的慢性心力衰竭患者[4-5]。近年來，心力衰竭的藥物治療有了很大的進(jìn)展，治療模式已從“金三角”轉(zhuǎn)變?yōu)榘ㄑ芫o張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）/ACEI/ARB、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 抑制劑（SGLT2i）、β 受體阻滯劑和MRA 的“新四聯(lián)”[6]。“新四聯(lián)”治療方案基礎(chǔ)上應(yīng)用伊伐布雷定能否進(jìn)一步降低慢性心力衰竭患者的心血管死亡和再住院率鮮有研究證實(shí)。本研究對“新四聯(lián)”基礎(chǔ)上應(yīng)用伊伐布雷定治療慢性心力衰竭的療效及安全性進(jìn)行分析，以期為現(xiàn)階段的心力衰竭治療補(bǔ)充證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究采用回顧性隊列研究設(shè)計，數(shù)據(jù)來源于南京鼓樓醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)系統(tǒng)。收集2021 年3 月至2022 年6 月在南京鼓樓醫(yī)院住院的656 例慢性心力衰竭患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2023 版國家心力衰竭指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）年齡≥18 歲；（3）竇性心律；（4）NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；（5）使用“新四聯(lián)”治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并惡性腫瘤或其他急性危重疾?。唬?）伴有嚴(yán)重肝腎功能不全；（3）有癥狀的心動過緩或未安裝起搏器的二度或三度房室阻滯。本研究經(jīng)南京鼓樓醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過（批號：2023-346-01）。

1.2 治療方法

應(yīng)用伊伐布雷定患者為觀察組（n=295），未使用伊伐布雷定患者為對照組（n=361）。對照組接受“新四聯(lián)”藥物治療，包括ARNI/ACEI/ARB、β 受體阻滯劑、MRA、SGLT2i。觀察組在“新四聯(lián)”藥物治療基礎(chǔ)上應(yīng)用伊伐布雷定（商品名：可蘭特，法國施維雅制藥公司）。由醫(yī)生根據(jù)患者情況決定藥物劑量。

1.3 資料收集

收集患者的基線資料，包括人口學(xué)特征（年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙）、心臟參數(shù)[心率、收縮壓、舒張壓、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）]、NYHA 心功能分級、心力衰竭病程、心力衰竭原因（缺血性、非缺血性）、實(shí)驗室檢查指標(biāo)[B 型利鈉肽（BNP）、估算腎小球濾過率（eGFR）、血鉀、血肌酐、血尿酸]、合并疾病（心房顫動、高血壓、糖尿病、冠心病、瓣膜性心臟?。?、心力衰竭治療情況[埋藏式心臟復(fù)律除顫器（ICD）、心臟再同步化治療（CRT）、利尿劑、地高辛、鈣拮抗劑、維立西呱]。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

每4 個月對出院患者進(jìn)行1 次門診或電話隨訪，采集有效性和安全性指標(biāo)的發(fā)生情況并剔除用藥依從性不佳患者，隨訪時長為出院后1 年。有效性指標(biāo)：主要研究終點(diǎn)為出院后1 年內(nèi)心血管死亡和心力衰竭惡化再住院的復(fù)合終點(diǎn)事件，次要研究終點(diǎn)為心力衰竭惡化再住院、全因再住院、心血管死亡和全因死亡。安全性指標(biāo)包括心動過緩、心房顫動、視力模糊、腎功能損傷、高血壓。

1.5 傾向性評分匹配

采用最鄰近匹配法進(jìn)行傾向性評分匹配，卡鉗值為0.02，以年齡、心率、LVEF、NHYA 心功能分級、心房顫動、冠心病、利尿劑、ICD、CRT 為匹配變量進(jìn)行匹配，盡可能減少混雜因素和偏倚的影響。觀察組和對照組分別有268 例患者匹配成功。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 數(shù)據(jù)統(tǒng)計進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（Q1,Q3）表示，組間比較用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，組間比較用χ2檢驗。繪制Kaplan-Meier 生存曲線，采用log-rank 檢驗和Cox 比例風(fēng)險模型分析伊伐布雷定與結(jié)局指標(biāo)的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線特征比較（表1）

表1 兩組患者基線特征比較（±s）

表1 兩組患者基線特征比較（±s）

注：LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；eGFR：估算腎小球濾過率；CRT：心臟再同步化治療；ICD：埋藏式心臟復(fù)律除顫器。*：以M（Q1, Q3） 表示。1 mmHg=0.133 kPa。

項目匹配前匹配后對照組 (n=361)觀察組 (n=295)P 值對照組(n=268)觀察組(n=268)P 值年齡 (歲)64.05±13.8361.86±15.620.05862.83±14.3762.26±15.880.665男性[例(%)]271 (75.1)216 (73.2)0.590198 (73.9)192 (71.6)0.560體重指數(shù)(kg/m2)25.33±3.8925.48±4.390.62925.43±4.0325.45±4.460.959當(dāng)前吸煙[例(%)]122 (33.8)97 (32.9)0.80594 (35.1)88 (32.8)0.584心率(次/min)80.65±19.2684.82±20.930.00883.46±19.9583.37±18.750.956收縮壓(mmHg)129.38±23.07128.58±23.430.661129.28±23.43129.55±23.600.895舒張壓(mmHg)79.73±17.0679.35±16.480.77279.81±17.3179.86±16.700.972 LVEF(%)36.57±9.6638.00±10.760.07437.14±9.3737.84±10.860.426 NYHA 心功能分級[例(%)]0.7060.693Ⅱ級174 (48.2)149 (50.5)131 (48.9)136 (50.7)Ⅲ級157 (43.5)126 (42.7)115 (42.9)115 (42.9)Ⅳ級30 (8.3)20 (6.8）22 (8.2)17 (6.3)心力衰竭病程 (月)*37.9 (18.4, 56.1)38.3 (17.2, 52.8)0.28838.5 (19.2, 56.3)37.7 (17.8, 52.8)0.456心力衰竭原因[例(%)]0.0640.341缺血性172 (47.6)162 (54.9)135 (50.4)146 (54.5)非缺血性189 (52.4)133 (45.1)133 (49.6)122 (45.5)實(shí)驗室檢查指標(biāo)B 型利鈉肽(pg/ml)*643.0(338.5, 1 020.0) 621.0 (360.5, 1 000.9)0.966696.8 (351.0, 1 020.0) 604.9 (327.1, 994.0)0.471 eGFR[ml/(min·1.73m2)]*88.7 (67.1, 106.7)89.9 (66.0, 107.1)0.95887.4 (65.2, 106.3)90.7 (67.4, 107.1)0.393血鉀(mmol/L)*3.9 (3.7, 4.2)3.9 (3.7, 4.2)0.4873.9 (3.7, 4.2)3.9 (3.6, 4.2)0.370血肌酐(μmol/L)*78.0 (65.0, 97.0)77.0 (65.0, 98.0)0.98680.0 (66.3, 99.0)77.0 (65.0, 96.0)0.333血尿酸(mmol/L)*416.0 (329.0, 504.0) 414.0 (329.0, 504.0)0.707425.0 (330.0, 513.5) 405.5 (334.8, 517.0)0.539心房顫動[例(%)]124 (34.3)82 (27.8)0.07274 (27.6)81 (30.2)0.505高血壓[例(%)]221 (61.2）189 (64.1）0.453170 (63.4)170 (63.4)1.000糖尿病[例(%)]148 (41.0)130 (44.1)0.429112 (41.8)114 (42.5)0.861冠心病[例(%)]157 (43.5)155 (52.5)0.021137 (51.1)133 (49.6)0.730瓣膜性心臟病[例(%)]96 (26.6）72 (24.4）0.52370 (26.1)66 (24.6)0.691藥物治療[例(%)]利尿劑255 (70.6)186 (63.1)0.039178 (66.4)175 (65.3)0.785鈣拮抗劑30 (8.3） 23 (7.8）0.81023 (8.6)22 (8.2)0.876地高辛43 (11.9)23 (7.8)0.08122 (8.2)22 (8.2)1.000維立西呱8 (2.2)12 (4.1）0.1708 (3.0)7 (2.6)0.793 CRT [例(%)]13 (3.6）14 (4.7）0.4638(3.0)11 (4.1)0.483 ICD [例(%)]24 (6.6)12 (4.1)0.14916 (6.0)12 (4.5)0.437

匹配前，兩組患者的心率、冠心病及應(yīng)用利尿劑患者比例差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；匹配后，兩組患者基線特征差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 Kaplan-Meier 曲線分析兩組患者1 年結(jié)局（圖1）

圖1 Kaplan-Meier 曲線分析兩組患者的主要終點(diǎn)事件（1A）、心力衰竭惡化再住院（1B）、全因再住院（1C）、心血管死亡（1D）、全因死亡累積發(fā)生率（1E）

對照組和觀察組的主要終點(diǎn)事件累積發(fā)生率分別為25.0%和17.9%（P=0.031），心力衰竭惡化再住院累積發(fā)生率分別為22.0%和14.9%（P=0.020）；全因再住院累積發(fā)生率分別為28.0% 和20.9%（P=0.036）。兩組的心血管死亡累積發(fā)生率（P=0.551）與全因死亡累積發(fā)生率（P=0.283）的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 單因素和多因素Cox 回歸分析伊伐布雷定與1年預(yù)后的關(guān)聯(lián)（表2）

表2 單因素和多因素Cox 回歸分析伊伐布雷定與1 年預(yù)后的關(guān)聯(lián)（n=536）

單因素分析顯示，應(yīng)用伊伐布雷定與主要終點(diǎn)事件（P=0.032）、心力衰竭惡化再住院（P=0.021）、全因再住院（P=0.038）發(fā)生風(fēng)險的降低有顯著相關(guān)性。多因素分析調(diào)整變量包括性別（賦值：女=0，男=1）、吸煙（賦值：否=0，是=1）、體重指數(shù)（賦值：實(shí)測值）、BNP（賦值：實(shí)測值）、eGFR（賦值：實(shí)測值）、高血壓（賦值：否=0，是=1）、糖尿?。ㄙx值：否=0，是=1）、瓣膜性心臟?。ㄙx值：否=0，是=1）。多因素分析結(jié)果顯示，應(yīng)用伊伐布雷定與1 年主要終點(diǎn)事件（HR=0.684，95%CI： 0.471～0.992，P=0.045）和心力衰竭惡化再住院（HR=0.637，95%CI：0.426～0.953，P=0.028）發(fā)生風(fēng)險降低顯著相關(guān)，而與全因再住院發(fā)生風(fēng)險呈統(tǒng)計學(xué)邊緣相關(guān)（HR=0.707，95%CI：0.500～1.000，P=0.050）。

2.4 安全性評價（表3）

表3 兩組患者心動過緩、心房顫動、視力模糊、腎功能損傷、高血壓的發(fā)生情況[例（%）]

兩組患者的心動過緩、心房顫動、視力模糊、腎功能損傷、高血壓發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

3 討論

慢性心力衰竭是各種心血管疾病的終末期表現(xiàn)，是全球增長較快的心血管疾病，估計全球患病人數(shù)超過3 770 萬[7]。伊伐布雷定是一種竇房結(jié)起搏I(xiàn)f電流選擇性抑制劑，在減慢心率的同時不影響心肌收縮力和心臟傳導(dǎo)，于2005 年在歐洲被批準(zhǔn)上市治療穩(wěn)定性冠心病，2015 年在我國獲批上市用于慢性心力衰竭的治療。專家共識中推薦NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、LVEF ≤35%、有β 受體阻滯劑禁忌證或已達(dá)最大耐受劑量但心率仍≥70 次/min的患者長期聯(lián)用伊伐布雷定治療[8]。一項Meta 分析顯示，在標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭治療中加用伊伐布雷定，有利于改善慢性心力衰竭患者的心功能和運(yùn)動耐量[9]?；谛牧λソ摺敖鹑恰敝委煴尘暗腟HIFT 研究證實(shí)了伊伐布雷定能顯著改善患者預(yù)后，降低心血管死亡和心力衰竭再住院風(fēng)險[3]?，F(xiàn)如今國內(nèi)外指南對腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑推薦級別中，ARNI較ACEI/ARB 類藥物的級別更高[4-5]，治療模式也由“金三角”轉(zhuǎn)變?yōu)椤靶滤穆?lián)”。Bagriy 等[10]發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定聯(lián)合β 受體阻滯劑用于心率控制效果更佳，顯著改善心功能，并有助于β 受體阻滯劑劑量的上調(diào)。Lee 等[11]研究中心力衰竭患者分別應(yīng)用伊伐布雷定和沙庫巴曲纈沙坦同時治療或先后序貫治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同時治療可以更好地改善血清學(xué)指標(biāo)，減少不良心血管事件發(fā)生和實(shí)現(xiàn)左心室逆重構(gòu)。

《慢性心力衰竭“新四聯(lián)”藥物治療臨床決策路徑專家共識》特別強(qiáng)調(diào)，射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者，無禁忌證的情況下，應(yīng)盡早啟動“新四聯(lián)”方案[12]。心率作為干預(yù)靶點(diǎn)之一，在協(xié)同優(yōu)化心力衰竭患者的治療與管理中起著至關(guān)重要的作用。本研究對“真實(shí)世界”中“新四聯(lián)”治療基礎(chǔ)上應(yīng)用伊伐布雷定的長期臨床療效與安全性進(jìn)行了評價。在有效性方面，Cox 單因素和多因素分析顯示伊伐布雷定可顯著降低主要終點(diǎn)事件和心力衰竭惡化再住院風(fēng)險。在安全性方面，聯(lián)合伊伐布雷定的心動過緩、心房顫動、視力模糊、腎功能損害、高血壓發(fā)生率雖較對照組稍有增加，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可見安全性良好。

作為一項基于“真實(shí)世界”數(shù)據(jù)的觀察性隊列研究，存在固有的缺陷。首先，該研究通過查閱電子病歷及電話訪問獲取數(shù)據(jù)，可能存在信息偏倚；其次，本研究為單中心研究，樣本量較少，為了減少混雜因素對結(jié)果的影響，采用了傾向性評分匹配平衡基線特征，放棄了部分患者數(shù)據(jù)。應(yīng)進(jìn)行多中心、大樣本、前瞻性研究進(jìn)行驗證。

綜上所述，慢性心力衰竭患者在“新四聯(lián)”治療基礎(chǔ)上聯(lián)用伊伐布雷定可顯著改善患者預(yù)后，且安全性好，伊伐布雷定是優(yōu)化當(dāng)前心力衰竭治療策略的一種必要補(bǔ)充。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突