王藝靜，雷潔萍，于利平，宋璐璐，張 波*

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100105；2.中日友好醫(yī)院 內(nèi)分泌科，北京 100029）

糖尿病作為一種慢性代謝疾病，會引發(fā)多種嚴(yán)重影響人類健康的并發(fā)癥，已經(jīng)成為我國及全球最主要的疾病負(fù)擔(dān)之一，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康[1，2]。其中，因糖尿病性心血管疾病而導(dǎo)致的死亡是該人群的主要死因之一[3，4]。心血管疾病可以通過健康的生活方式、合理的藥物來預(yù)防，對個體進(jìn)行心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的評估是決定采用何種方法防治的基礎(chǔ)。合理的糖尿病性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評估方法對疾病的早期預(yù)防及治療進(jìn)行干預(yù)，可以極大地提高糖尿病患者的存活率[5]。許多適用于糖尿病患者的全球CVD 風(fēng)險(xiǎn)工具已經(jīng)開發(fā)出來[6～8]，從ADVANCE 研究[9]中開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)評估方程，其性能大大優(yōu)于其他方程[10]，相關(guān)的計(jì)算器[11]和風(fēng)險(xiǎn)評分表[12]已開發(fā)。

MARCH 試驗(yàn)的結(jié)果表明，經(jīng)典降糖藥物阿卡波糖和二甲雙胍作為中國新診斷2 型糖尿病患者的初始治療方案，在降低糖化血紅蛋白方面具有相似的療效[13]，但目前尚不清楚2 種藥物治療24 周時(shí)患者在心血管評分結(jié)局方面的差異。本研究中，我們基于MARCH 試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，評估降糖治療前后阿卡波糖組和二甲雙胍組患者ADVANCE模型心血管評分方面的差異及影響因素。

1 材料與方法

1.1 研究數(shù)據(jù)

MARCH 是一項(xiàng)多中心、前瞻性的隨機(jī)對照試驗(yàn)。中國臨床試驗(yàn)注冊編號為ChiCTR-TRC-08000231。目的是比較阿卡波糖與二甲雙胍對新診斷的T2DM 患者的初始治療效果?；颊邚膰鴥?nèi)11 個醫(yī)學(xué)臨床中心的糖尿病門診招募，均按1999年WHO 標(biāo)準(zhǔn)診斷為T2DM。在中日友好醫(yī)院的研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（審批號2008-23）。研究的基本原理和設(shè)計(jì)，包括入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和隨機(jī)化均已發(fā)表[13]。

1.2 觀察指標(biāo)

治療前所有患者都進(jìn)行了臨床評估，包括身高、體重、腰圍、臀圍、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、空腹指尖血糖、口服糖耐量試驗(yàn)[空腹靜脈血糖和2h血糖]、空腹血清胰島素（FINS）、血脂譜[甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]和糖化血紅蛋白（HbA1c），心血管指標(biāo)包括收縮壓、舒張壓和脈壓。4 年心血管風(fēng)險(xiǎn)評估分?jǐn)?shù)值的計(jì)算參考ADVANCE 風(fēng)險(xiǎn)評估表[12]。在治療24 周時(shí)重復(fù)進(jìn)行人體指標(biāo)測量和生化測量。非高密度脂蛋白膽固醇計(jì)算：為總膽固醇與HDL-C 之差[14]。計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）和胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)[15，16]。4 年心血管事件風(fēng)險(xiǎn)評估分?jǐn)?shù)變化值△score=24 周時(shí)風(fēng)險(xiǎn)值-基線時(shí)風(fēng)險(xiǎn)值，評分值變化率△score%=△score/基線時(shí)風(fēng)險(xiǎn)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)型變量用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用獨(dú)立t檢驗(yàn)比較。非連續(xù)型變量以四分位數(shù)表示，采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)比較。參數(shù)較基線值的變化采用雙尾配對t檢驗(yàn)進(jìn)行評估。治療前后組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用單因素和多因素線性回歸模型確定與相關(guān)的因素。在單因素模型中顯著影響療效的因素納入多因素模型，以P＜0.05 推斷差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者的基線特征

錄入MARCH 數(shù)據(jù)庫共784例患者，排除指標(biāo)信息不全的152例，納入632例糖尿病患者。其中阿卡波糖組325 例、二甲雙胍組307 例。表1 示，2組患者治療前的基線參數(shù)相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 治療前2組患者的基線數(shù)據(jù)比較

2.2 降糖治療24周時(shí)的臨床指標(biāo)比較

表2 示，治療24 周時(shí)，2 組的空腹血糖、甘油三酯水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余指標(biāo)相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 降糖治療24周時(shí)2組患者的臨床數(shù)據(jù)比較

2.3 2組患者降糖治療前后的數(shù)據(jù)比較（表1、表2）

2.3.1 人體測量值的變化

治療24 周時(shí)，與基線值比較，2 組患者的腰圍、臀圍、體重、BMI、舒張壓、尿蛋白情況都較基線顯著改善（P＜0.05）。二甲雙胍組的收縮壓較基線值有所改善（124.09±13.04 vs 122.33±12.46，P＜0.05），阿卡波糖組的收縮壓較基線值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2 組的脈壓較基線值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3.2 糖代謝參數(shù)的變化

治療24周時(shí)，與基線值比較，2組患者在空腹指尖血糖、空腹靜脈血糖、餐后2h 血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)都較基線值顯著改善（P＜0.05）。二甲雙胍組的胰島β 功能指數(shù)均較前明顯改善（60.00±41.29 vs 71.59±58.19，P＜0.05），阿卡波糖組則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3.3 脂代謝參數(shù)的變化

治療24周時(shí)，與基線值比較，2組患者的總膽固醇、非高密度脂蛋白都較基線顯著改善（P＜0.05）。二甲雙胍組的高密度脂蛋白均較前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），阿卡波糖組的高密度脂蛋白較前有所改善（1.22±0.29 vs 1.25±0.31，P＜0.05）。2 組患者治療24 周時(shí)的甘油三酯具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），且阿卡波糖組的甘油三酯指標(biāo)改善明顯（1.82±1.81 vs 2.32±2.42，P＜0.001）。

2.3.4 風(fēng)險(xiǎn)評分值的變化

2 組間的4 年心血管風(fēng)險(xiǎn)評分在基線時(shí)（P=0.799）和治療24周時(shí)（P=0.714）參數(shù)相似，組間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療24周時(shí)，2組的△score 與△score%差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.790，0.877）。與基線值比較，24周時(shí)阿卡波糖組（6.01±2.27 vs 5.53±2.28）和二甲雙胍組（6.16±2.20 vs 5.60±2.10）的評分值均有所改善（P＜0.001）。

2.4 風(fēng)險(xiǎn)評分變化值及變化率的影響因素

2組基線時(shí)的甘油三酯值均與△score相關(guān)（P＜0.05），阿卡波糖組的空腹指尖血糖與空腹靜脈血糖與△score 之間也存在相關(guān)性（P＜0.05）。表3示，阿卡波糖組的體重、BMI、甘油三酯、靜脈空腹血糖與△score%存在統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)（P＜0.05），相關(guān)系數(shù)分別為-0.128、-0.144、-0.133、-0.113。單因素線性回歸分析顯示腰圍、BMI、甘油三酯與因變量△score%之間存在相關(guān)性（P＜0.05），這3 個自變量全部保留參與后續(xù)的多因素分析。表4 示多元線性回歸結(jié)果，甘油三酯影響風(fēng)險(xiǎn)值變化率（P＜0.05）。

表3 基線指標(biāo)與△score%的相關(guān)分析

表4 因變量△score%的多因素分析

3 討論

3.1 ADVANCE應(yīng)用于風(fēng)險(xiǎn)評估的合理性

在已診斷的糖尿病患者中預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生要求血糖控制目標(biāo)個體化。對合并心血管危險(xiǎn)因素的T2DM 患者，建議采取降糖、降壓、調(diào)脂及合理應(yīng)用阿司匹林治療等綜合管理措施，以預(yù)防心血管疾病和糖尿病微血管病變的發(fā)生[17]。以往隊(duì)列的流行模型對于糖尿病人群的心血管風(fēng)險(xiǎn)評估不太準(zhǔn)確[9]。ADVANCE 評估模型將來自發(fā)展中國家的參與者納入隊(duì)列，突出了其在世界各地諸多環(huán)境中輔助心血管風(fēng)險(xiǎn)分層工作的潛力[7]。糖尿病帶來的高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)同樣包括使用評估工具估計(jì)的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，因此，可以將ADVANCE 風(fēng)險(xiǎn)評估方程用于開始或加強(qiáng)心血管疾病事件中制訂預(yù)防措施。采用這種準(zhǔn)確而有效的工具可能會改善糖尿病的前期用藥處方以及治療結(jié)局[10]。

3.2 本研究應(yīng)用ADVANCE評分的結(jié)果

我們采用ADVANCE 風(fēng)險(xiǎn)評估工具對MARCH 數(shù)據(jù)庫中的632 例患者進(jìn)行評估，結(jié)果顯示2 組患者在治療24 周時(shí)4 年心血管事件風(fēng)險(xiǎn)評分值均有所改善。早期嚴(yán)格控制血糖與長期隨訪中糖尿病微血管病變、心肌梗死及死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)[18]。本研究結(jié)果表明，作為傳統(tǒng)經(jīng)典降糖藥物，阿卡波糖和二甲雙胍在改善4 年心血管事件風(fēng)險(xiǎn)評分方面均有成效，兩者效果相似。阿卡波糖和二甲雙胍均可顯著和適度改善人體測量參數(shù)、脂代謝參數(shù)和糖代謝參數(shù)，與MARCH 既往已發(fā)表的文章結(jié)論吻合[13]。同時(shí)，本次分析也提供了新的證據(jù)，支持阿卡波糖和二甲雙胍治療可能對中國糖尿病患者在心血管方面獲益以及脂質(zhì)代謝改善的觀點(diǎn)。

3.3 阿卡波糖和二甲雙胍治療使心血管獲益

二甲雙胍作為T2DM 一線治療用藥，有研究[19]證實(shí)了其心血管安全性良好，可降低心肌梗死（39%，P=0.010）、復(fù)合大血管終點(diǎn)事件（30%，P=0.020）及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（36%，P=0.011），隨訪10年后心血管仍持續(xù)獲益。STOP-NIDDM 研究及MeRIA 研究[20]發(fā)現(xiàn)，使用阿卡波糖可降低葡萄糖耐量減低（IGT）及T2DM 患者的各種心血管結(jié)局事件（包括心肌梗死）。既往研究表明，這些對心血管獲益提供有力證據(jù)的CVOT 研究為T2DM 的治療及血糖控制，更好地應(yīng)對嚴(yán)重的心血管并發(fā)癥提供了解決方案，特別是在合并心血管病或高危因素的患者中將會發(fā)揮越來越重要的作用[21]。綜上，T2DM 患者的心血管結(jié)局可通過降糖治療而得到改善和獲益，與本數(shù)據(jù)分析結(jié)論一致。

3.4 阿卡波糖和二甲雙胍治療可改善脂代謝

本研究提示，甘油三酯的降低與心血管評分改善程度具有相關(guān)性。已有多項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明，心血管疾病的發(fā)生與血脂變化存在密切聯(lián)系[22]，血脂異常目前已被確認(rèn)是冠心病的危險(xiǎn)因素，是導(dǎo)致心腦血管疾病最主要的兩大危險(xiǎn)因素之一。也有研究表明，血脂異常與冠心病患者心功能顯著相關(guān)，提示脂質(zhì)代謝異?？赡軈⑴c了心血管疾病的病理過程，誘發(fā)冠狀動脈硬化和心功能損傷，進(jìn)而誘發(fā)冠心病[23]。

將風(fēng)險(xiǎn)評估模型應(yīng)用于臨床糖尿病性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)評估工作，輔助醫(yī)生進(jìn)行疾病風(fēng)險(xiǎn)診斷，從而提高糖尿病性心血管疾病的早發(fā)現(xiàn)概率，降低患者疾病致殘致死率[5]。臨床中，在疾病風(fēng)險(xiǎn)確定后常伴隨著不同的用藥情況。因此，如何根據(jù)以往患者的疾病風(fēng)險(xiǎn)、用藥及治療情況，來探究進(jìn)一步的用藥方案，提供個性化治療，是風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型在開發(fā)及臨床應(yīng)用時(shí)需要進(jìn)一步探討的問題。本研究納入數(shù)據(jù)為新診斷的2 型糖尿病患者，糖尿病病程不長，隨訪時(shí)間較短，且本研究為應(yīng)用臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫（MARCH）進(jìn)行的二次分析，因此有必要進(jìn)行更大樣本量的前瞻性研究來證實(shí)我們的結(jié)果。