姜寧,孟文爽,陳麗娜,顏耀東,武明芬

(1.北京市健宮醫(yī)院藥劑科,北京 100054;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院藥學(xué)部,北京 100069;3.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部,呼和浩特 010017;4.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部,北京 100070)

近年來,前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)單克隆抗體以獨特的降脂機制及強效的降脂作用受到各界關(guān)注。目前,在全球獲批上市的PCSK9單克隆抗體主要有依洛尤單抗(Evolocumab,商品名:Repatha)和阿利西尤單抗(Alirocumab,商品名:Praluent)。兩種藥物分別于2018年7月和2019年12月在我國批準(zhǔn)上市,且于2022年1月同時被納入我國基本醫(yī)療保險藥品目錄,隨后藥品價格大幅下降,而根據(jù)兩種藥物目前在國內(nèi)的可及性與醫(yī)療保險政策的支持,以及相關(guān)疾病患者的治療需求等情況綜合考慮,推測兩種藥物可能即將在國內(nèi)廣泛應(yīng)用。但由于在我國上市較晚,臨床使用及研究經(jīng)驗較少,因此全面、有效地梳理其研究概況,能夠幫助我國學(xué)者及時了解這類藥物在臨床中的應(yīng)用現(xiàn)狀,以及研究熱點和研究方向。鑒于此,本研究通過文獻計量學(xué)方法總結(jié)分析PCSK9單克隆抗體全球研究現(xiàn)狀、熱點及前沿,以期為國內(nèi)相關(guān)科研工作的開展及臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 本研究以Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫為檢索平臺,Index=SCI-EXPANDED,檢索式設(shè)定為:主題(TS)=(“Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 monoclonal antibody” OR “PCSK9 monoclonal antibody” OR “Evolocumab” OR “Repatha” OR “Alirocumab” OR “Praluent”),文獻類型選擇“Article”,語種限定為“English”,時間跨度選取2011年1月1日—2022年2月28日。納入與PCSK9單克隆抗體相關(guān)的研究文獻,排除會議、新聞、重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.2分析方法 將檢索得到的全部文獻添加至檢索結(jié)果列表,選擇“全記錄與引用的參考文獻”為記錄內(nèi)容的類型,并以純文本格式將其導(dǎo)出,同時以“download_XXX”格式命名文件。使用 CiteSpace軟件(版本:CiteSpace 5.8.R3),對導(dǎo)出的文獻進行可視化處理,同時繪制相關(guān)科學(xué)知識圖譜并對其進行分析。

2 結(jié)果

2.1發(fā)文量情況 本研究共檢索到與PCSK9單克隆抗體相關(guān)文獻723篇,最早一篇文獻發(fā)表于2011年,自2014年開始文獻數(shù)量迅速增加且呈逐年上升趨勢,并于2019年達到峰值(120篇)。見圖1。

圖1 2011—2021年P(guān)CSK9單克隆抗體相關(guān)研究的年度發(fā)文量

2.2發(fā)文國家及合作網(wǎng)絡(luò)分析 本研究顯示,目前開展PCSK9單克隆抗體研究的國家共有73個,其合作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖譜見圖2。圖中每個圓形節(jié)點代表1個國家,國家發(fā)文量的多少由節(jié)點大小表示,節(jié)點間的連線代表國家之間有合作聯(lián)系;外圈為紫色的節(jié)點代表其中介中心性較高。

表1 發(fā)文量排名前10位的研究機構(gòu)信息

圖2 PCSK9單克隆抗體相關(guān)研究國家合作網(wǎng)絡(luò)圖

如圖2所示,發(fā)文量排名前3位的國家分別為美國(369篇)、法國(150篇)和英國(132篇),中介中心性較大的國家有捷克共和國(0.15)、沙特阿拉伯(0.14)和泰國(0.11)。目前我國在該研究領(lǐng)域共發(fā)表文獻81篇,這些文獻的發(fā)表時間多集中于2019年前后,此外,圖中可見代表我國的節(jié)點標(biāo)識位于國家合作網(wǎng)絡(luò)圖的邊緣區(qū)且與其他國家無網(wǎng)絡(luò)連接。

2.3發(fā)文機構(gòu)分析 本研究檢索到的723篇文獻來自于514所研究機構(gòu),表1按照所有參與作者的所在機構(gòu)統(tǒng)計,呈現(xiàn)了發(fā)文量排名前10位的研究機構(gòu)信息。發(fā)文量最多的機構(gòu)是賽諾菲公司,共發(fā)文113篇,占15.6%,但其文獻被引用量相對較少,篇均被引頻次為70.8;其次是安進公司,共發(fā)文108篇,獲得引用12 755次,篇均被引頻次為118.1。文獻篇均被引頻次最多的機構(gòu)是布萊根婦女醫(yī)院,共發(fā)表文獻51篇,獲得引用9 589次,篇均被引次數(shù)多達188次,說明布萊根婦女醫(yī)院在該學(xué)科領(lǐng)域中的文獻研究質(zhì)量較高,并受到了諸多學(xué)者的關(guān)注。

2.4高被引文獻分析 本文對被引頻次排名前10位的文獻進行匯總,結(jié)果見表2。由表2可知,排名前10位的文獻中,對心血管事件的研究共5篇,對高膽固醇血癥治療的研究(包括家族性高膽固醇血癥)共4篇,對患者不耐受他汀類藥物治療的研究1篇。由此可見,PCSK9單克隆抗體在治療高膽固醇血癥、降低心血管事件發(fā)生以及替代他汀類藥物治療等方面的研究是該領(lǐng)域的關(guān)注熱點。其中,PCSK9單克隆抗體在心血管方面的研究獲得了最高的文獻共被引頻次,是諸多學(xué)者高度關(guān)注的焦點。

表2 被引頻次排名前10位的文獻

2.5關(guān)鍵詞分析

2.5.1關(guān)鍵詞共現(xiàn) 關(guān)鍵詞是文獻核心內(nèi)容的高度概括,出現(xiàn)頻率較高的關(guān)鍵詞也可反映該領(lǐng)域的研究熱點及研究方向[1]。對PCSK9單克隆抗體研究文獻的關(guān)鍵詞進行分析,結(jié)果見圖3。出現(xiàn)頻率最高的關(guān)鍵詞為“efficacy”(有效性,222篇),其次為“safety”(安全性,197篇)和“monoclonal antibody”(單克隆抗體,165篇),說明該領(lǐng)域開展的研究以有效性和安全性研究為主;此外,中介中心性最高的關(guān)鍵詞是“evolocumab”(依洛尤單抗,0.09)、“hypercholesterolemia”(高膽固醇血癥,0.09)、“l(fā)ow-density lipoprotein cholesterol”(低密度脂蛋白膽固醇,0.09),其次為“statin”(他汀,0.08),再次為“familial hypercholesterolemia”(家族性高膽固醇血癥,0.07)、“homozygous familial hypercholesterolemia”(純合子型家族性高膽固醇血癥,0.07),表明PCSK9單克隆抗體在上述領(lǐng)域開展的研究具有較高的學(xué)術(shù)影響力,這些內(nèi)容也是該領(lǐng)域的研究熱點。

圖3 PCSK9單克隆抗體相關(guān)文獻關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜

2.5.2關(guān)鍵詞突現(xiàn) 本文提取了PCSK9單克隆抗體研究文獻中排名前15位的突發(fā)性關(guān)鍵詞并按其突現(xiàn)時間進行排序,結(jié)果見表3。該領(lǐng)域的研究大體可以分為3個階段:第一階段為2012—2014年,主要研究PCSK9單克隆抗體在降脂領(lǐng)域中的療效與安全性;第二階段為2015—2018年,進一步通過一系列高質(zhì)量的臨床試驗對上市后的PCSK9單克隆抗體在降脂領(lǐng)域中的療效與安全性做出進一步的評價,同時該階段對這類藥物在心血管高風(fēng)險患者中的應(yīng)用開始重點關(guān)注;第三階段為2019—2022年,主要關(guān)注這類藥物在急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者中的應(yīng)用,此外該階段還較關(guān)注這類藥物對脂蛋白(a)水平的影響以及所帶來的臨床獲益。

表3 排名前15位的突發(fā)性關(guān)鍵詞

3 討論

PCSK9是一種主要在肝臟產(chǎn)生的絲氨酸蛋白酶,也是血漿低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)的重要調(diào)節(jié)因子[2]。通常認(rèn)為,PCSK9與肝細胞表面上的低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor,LDLR)相結(jié)合,導(dǎo)致LDLR被帶入溶酶體內(nèi)破壞、降解,從而使LDL-C無法再通過LDLR進入肝臟內(nèi)代謝,進而造成血漿中LDL-C水平升高[2]。PCSK9單克隆抗體主要通過與LDLR競爭性結(jié)合PCSK9位點,從而阻斷PCSK9與LDLR的結(jié)合,使LDLR能夠保持正常循環(huán)至肝細胞表面發(fā)揮清除LDL-C的作用,從而有效降低血漿LDL-C水平,減少血脂代謝異常的發(fā)生[3]。

本研究共納入PCSK9單克隆抗體相關(guān)研究文獻723篇,該領(lǐng)域整體發(fā)文量呈逐年上升趨勢,說明這類藥物近年來受到了越來越多學(xué)者們的關(guān)注,且鑒于這類藥物上市時間相對較短,在研究中仍存在一些待探索的問題,預(yù)測未來一段時間其發(fā)文量會繼續(xù)增加。在文獻數(shù)量的貢獻中,歐美國家占據(jù)主要地位,這在一定程度上表明其已建立高效的科研項目管理體系,且積累了較為豐富的研究成果;捷克共和國、沙特阿拉伯、泰國在該研究領(lǐng)域中重視學(xué)術(shù)交流與共享,在各國之間起到了較好的中介橋梁作用。值得注意的是,由于PCSK9單克隆抗體在我國上市時間稍晚,因此我國對該領(lǐng)域開展的研究相對較少,未來應(yīng)提高對相關(guān)科研項目的管理,同時加強建立國際化的學(xué)術(shù)交流與合作,以促進科研成果的高效產(chǎn)出。

在研究熱點方面,PCSK9單克隆抗體對心血管事件的影響獲得了最高的關(guān)注度。目前大量研究證明,LDL-C水平的升高與動脈粥樣硬化性心血管病的發(fā)生密切相關(guān)[4],而這類藥物可通過強效降低LDL-C水平帶來顯著的心血管獲益,其無論單獨使用或聯(lián)合他汀類藥物使用均可使LDL-C水平降低50%以上[5],且能夠使心血管死亡、心肌梗死、卒中、不穩(wěn)定型心絞痛住院治療或冠狀動脈血運重建等疾病的發(fā)生風(fēng)險降低15%[6-7]。此外,PCSK9的過度表達可導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊的增大,而這可能與PCSK9存在一定的促炎作用有關(guān)[8],因此這類藥物通過拮抗PCSK9可減輕動脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng),從而降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險。另有一項動物實驗表明,這類藥物還可通過改善線粒體功能和減少缺血性心肌細胞凋亡,從而減少心肌梗死面積、改善左心室功能,但給藥時機需放至缺血前方可發(fā)揮心臟保護作用[9]。

PCSK9單克隆抗體對家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia,FH)的治療作用也是該領(lǐng)域研究的熱點。由于大多數(shù)FH病例主要歸因于LDLR的基因突變,故他汀類藥物(或聯(lián)合依折麥布)在降低這類患者LDL-C水平方面往往效果不佳[10]。近期研究發(fā)現(xiàn),PCSK9單克隆抗體可使雜合子型家族性高膽固醇血癥(heterozygous familial hypercholesterolaemia,HeFH)患者LDL-C水平降低約59%～66%[11-12],使純合子型家族性高膽固醇血癥(homozygous familial hypercholesterolemia,HoFH)患者的LDL-C水平在原有降脂治療的基礎(chǔ)上降低31%～36%[13-14]。因此,美國食品藥品管理局目前已批準(zhǔn)這類藥物用于HeFH和HoFH的治療。然而由于這類藥物主要通過增加LDLR的表達來發(fā)揮作用,其對具有殘余LDLR活性的FH患者具有較好的降脂療效[10],故這類藥物對HeFH患者的降脂作用相對優(yōu)于HoFH患者。

PCSK9單克隆抗體對不耐受他汀類藥物患者的治療同樣受到了諸多學(xué)者的關(guān)注。目前患者不耐受他汀類藥物的因素主要以肌肉不良事件和肝功能異常居多[15],而PCSK9單克隆抗體在顯著降低這類患者LDL-C水平的同時,肌肉不良事件的發(fā)生風(fēng)險非常低[16];同時這類藥物也不會顯著增加肝損傷風(fēng)險[17-18],對于輕中度肝損傷患者不需調(diào)整給藥劑量。此外,有研究顯示他汀類藥物還可增加糖尿病患病風(fēng)險[19],而在PCSK9單克隆抗體的臨床研究中并未發(fā)現(xiàn)這類藥物增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險,也未見其加重血糖異常事件的發(fā)生[20-21]。因此,目前PCSK9單克隆抗體已成為他汀類藥物不耐受患者的有效替代選擇。

由于PCSK9單克隆抗體在降脂治療中需長期、持久使用,故對這類藥物的安全性研究也是該領(lǐng)域的關(guān)注重點。目前研究結(jié)果表明這兩種藥物總體耐受性良好,不良事件的發(fā)生率與安慰劑之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[22]。在推薦劑量下,其常見的不良反應(yīng)主要有注射部位反應(yīng)、鼻咽炎、流感、背痛、上呼吸道感染等,且大多數(shù)為輕中度[23];此外,由于這兩種藥物均為全人源性單克隆抗體,其免疫原性相對較低,引起抗藥抗體反應(yīng)也相對較低,雖有少數(shù)患者檢測出中和抗體陽性,但其降脂療效并未受到影響,只是增加了輕度的注射部位反應(yīng)[24]。值得注意的是,這些臨床試驗中納入的特殊人群相對較少,因此,藥物在這些人群中的安全性還有待進一步探索。

目前PCSK9單克隆抗體在ACS患者中的研究文獻數(shù)量陡增,成為當(dāng)下研究的前沿態(tài)勢,研究內(nèi)容主要有這類藥物對ACS患者發(fā)生缺血性和出血性卒中的影響、對發(fā)生非致死性心血管事件和全因死亡的影響等。此外,自2020年起與脂蛋白(a)相關(guān)的研究文獻也突然增多,同樣成為當(dāng)下研究的前沿內(nèi)容。因脂蛋白(a)在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的過程中具有重要作用,而目前可用于降低脂蛋白(a)的藥物相對較少,在PCSK9單克隆抗體相關(guān)臨床試驗中發(fā)現(xiàn)其對脂蛋白(a)具有顯著降低作用,因此諸多學(xué)者開始對該領(lǐng)域逐漸關(guān)注,目前開展較多的研究為PCSK9單克隆抗體對脂蛋白(a)水平的降低作用、相關(guān)機制以及其降低后所帶來的心血管獲益等內(nèi)容。

本研究通過文獻計量學(xué)的方法展示了PCSK9單克隆抗體在國際上的研究現(xiàn)狀、熱點與前沿。目前國外已開展了大量的臨床研究,充分證明了這類藥物在降脂治療中的療效、安全性與臨床獲益,未來該領(lǐng)域還需加強關(guān)注這類藥物在特殊人群中的應(yīng)用。此外,該領(lǐng)域中對不同疾病或不同人群使用PCSK9單克隆抗體的藥物經(jīng)濟學(xué)研究相對較少,且由于各國對藥物的定價策略不同,可能導(dǎo)致相關(guān)研究結(jié)果存在較大差異,故未來該領(lǐng)域還需加強相關(guān)經(jīng)濟學(xué)研究。我國學(xué)者也可從這些方面探索研究方向,以取得更大的科學(xué)突破。但由于本研究受限于數(shù)據(jù)庫的選擇,收集的文獻不夠全面,數(shù)據(jù)結(jié)果可能存在一定的偏倚,未來可納入更多的檢索數(shù)據(jù)庫,以提供更全面的分析結(jié)果。