李桃霞,趙明義,郭咸希,周瑞虎

肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌導(dǎo)致的呼吸道感染是住院患者的常見(jiàn)感染性疾病之一,隨著氨基糖苷類、喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺酶類、碳青霉烯類抗生素的廣泛使用,肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌的耐藥問(wèn)題越來(lái)越嚴(yán)重[1]。有研究發(fā)現(xiàn),碳青霉烯耐藥導(dǎo)致的死亡率較高,可達(dá)26%～44%[2]。目前,臨床醫(yī)師普遍面臨如何選擇抗感染方案、感染易反復(fù)及難以控制的問(wèn)題。毛霉目真菌是一類少見(jiàn)的條件致病菌,多發(fā)生于免疫力低下、慢性病、燒傷、造血干細(xì)胞移植和實(shí)體器官移植受者等,其菌絲易侵犯血管,引起血栓形成及周圍組織壞死[3]。毛霉病肺炎起病隱匿且病情進(jìn)展快,如未及時(shí)干預(yù)治療,可導(dǎo)致不良預(yù)后。在此復(fù)雜感染的病例中,臨床藥師可協(xié)助臨床醫(yī)師制定個(gè)體化的給藥方案,及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物的不良反應(yīng)及相互作用,優(yōu)化藥物治療方案,減少藥物對(duì)患者的損傷。本文對(duì)臨床藥師參與1例腎移植術(shù)后多重耐藥合并毛霉菌肺炎患者的抗感染治療過(guò)程及藥學(xué)監(jiān)護(hù)進(jìn)行分析,報(bào)道如下。

1 病例資料

患者,男,45歲,因“間斷咳嗽、咯痰伴發(fā)熱1周”于2021-10-19收入武漢大學(xué)人民醫(yī)院,患者家屬代訴1周前出現(xiàn)咳嗽,咯痰伴發(fā)熱,近3 d發(fā)熱嚴(yán)重,最高體溫(T)39.0 ℃,為求進(jìn)一步診治,特來(lái)本院,收入呼吸與重癥醫(yī)學(xué)科。患者2018年因尿毒癥行腎移植術(shù),2021年7月中旬因發(fā)熱、咳嗽、咯黃痰就診于外院,診斷為肺部感染(巨細(xì)胞病毒、耶氏肺孢子菌、黃曲霉菌),予以磺胺甲噁唑、纈更昔洛韋、伏立康唑等抗感染治療,情況好轉(zhuǎn)后出院,2021年9月因肺部感染再次入住本院器官移植科,予以抗感染治療后好轉(zhuǎn)。2021-10-19因肺部感染再次入院,此次入院后,查體：T 38.5 ℃,脈搏(P)90次/min,呼吸頻率(RR)32次/min,血壓(BP)109/71 mmHg,神清,精神可,全身皮膚鞏膜無(wú)黃染,淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,雙肺呼吸音粗,可聞及肺部濕啰音,律齊,未聞及雜音。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC) 2.62×109/L,中性粒細(xì)胞(N)91.2%,淋巴細(xì)胞(LY)3.80%,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC) 2.87×1012/L,血紅蛋白(Hb)93.00 g/L,血細(xì)胞比容(HCT)28.40%,血小板計(jì)數(shù)(PLT)273×109/L;肝腎功能指標(biāo)：總蛋白(TP)51.80 g/L,白蛋白(Alb)30.7 g/L,尿素氮(BUN)11.30 mmol/L,肌酐(Cr)123.0 μmol/L,尿酸(UA)302 μmol/L,估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)60.70 ml·min-1·(1.73 m2)-1,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)37 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)32 U/L;C反應(yīng)蛋白(CRP)240.0 mg/L,紅細(xì)胞沉降率(ESR)120 mm/h,腦鈉肽(BNP)4 294 pg/ml,降素鈣原(PCT)0.95 ng/ml;血?dú)庵笜?biāo)：動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)58.00 mmHg,動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)26.00 mmHg,動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)90%。胸部CT平掃結(jié)果示：雙肺多發(fā)感染;雙肺多發(fā)結(jié)節(jié),右肺部分空洞形成,考慮感染;雙側(cè)胸腔及葉間裂積液。入院診斷為：重癥肺炎;Ⅰ型呼吸衰竭;腎移植術(shù)后。

2 抗感染主要治療過(guò)程

2021-10-19患者入院初始予以經(jīng)驗(yàn)性治療：注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉2 g靜脈滴注,每12 h 1次;注射用伏立康唑0.2 g,靜脈滴注,每12 h 1次;利奈唑胺葡萄糖注射液600 mg靜脈滴注,每12 h 1次;注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針40 mg,靜脈滴注,1次/d。急查相關(guān)血液標(biāo)本,予以心電監(jiān)護(hù)、鼻導(dǎo)管吸氧等對(duì)癥支持治療。

2021-10-22患者T 38.6 ℃,SaO288%,WBC 11.88×109/L,N 81.80%,CRP 70.1 mg/L,PCT 1.95 ng/ml,血培養(yǎng)結(jié)果為耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌,黏菌素、替加環(huán)素、頭孢他啶/阿維巴坦敏感,其他耐藥。根據(jù)藥敏結(jié)果給予替加環(huán)素50 mg,靜脈滴注,每12 h 1次。

2021-10-24患者訴畏寒、發(fā)冷,T 38.8 ℃。雙肺呼吸音粗,可聞及肺部濕啰音。考慮抗感染效果不佳,肺泡灌洗液宏基因組二代測(cè)序(mNGS)結(jié)果未出,胸部CT檢查提示肺部多發(fā)空洞樣改變,肺紋理增粗,肺內(nèi)斑片狀滲出性病灶,符合真菌感染,考慮腎移植術(shù)后多次抗感染治療,可能合并隱球菌、毛霉菌等少見(jiàn)真菌感染。經(jīng)驗(yàn)性停用注射用伏立康唑,加用注射用兩性霉素B膽固醇硫酸酯復(fù)合物50 mg+5%葡萄糖注射液500 ml,首次輸注滴速10滴/min,1 h后無(wú)不適可適當(dāng)加快速度,輸注時(shí)間6 h。

2021-10-25患者訴干咳、痰不易咳出,T 38.1 ℃,WBC 12.88×109/L,N 88.90%,CRP 82.1 mg/L,PCT 1.25 ng/ml。心電監(jiān)護(hù)：BP 113/76 mmHg,P 73次/min,RR 24次/min,SaO280%。體格檢查：雙肺呼吸音粗,可聞及肺部濕啰音,將兩性霉素B膽固醇硫酸酯復(fù)合物劑量加至100 mg。

2021-10-27患者仍訴痰不易咳出,T 38.3 ℃,SaO283%。肺泡灌洗液mNGS結(jié)果為銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、深部真菌—根霉菌—小孢根霉菌。將兩性霉素B膽固醇硫酸酯復(fù)合物劑量調(diào)整至150 mg。腎功能：BUN 13.64 mmol/L,Cr 95 μmol/L,內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)82.95 ml/min。

2021-10-29患者血培養(yǎng)結(jié)果為耐碳青霉烯銅綠假單胞菌,妥布霉素、慶大霉素、丁胺卡那霉素、黏菌素敏感,其他耐藥。T 37.3 ℃,PCT 0.27 ng/ml,CRP 44.8 mg/L,血常規(guī)：WBC 6.57×109/L,N 88.9%,Hb 76 g/L,HCT 21.40%,PLT 63×109/L?；颊哐“迕黠@下降,考慮與利奈唑胺葡萄糖注射液有關(guān),血培養(yǎng)結(jié)果為革蘭陰性菌,停利奈唑胺,觀察血小板情況。與入院相比,患者PCT、CRP明顯下降,可見(jiàn)抗感染治療有一定效果。但是耐碳青霉烯銅綠假單胞菌對(duì)替加環(huán)素耐藥,停替加環(huán)素,加用注射用硫酸多粘菌素B針50萬(wàn)U,每12 h 1次。

2021-11-01患者訴左下肢痛,仍間斷發(fā)熱。查體：T 38.2 ℃,P 69次/min,RR 21次/min,BP 110/80 mmHg,CT胸部平掃示：雙肺紋理增多、紊亂,多發(fā)片狀肺紋理透亮影;雙肺多發(fā)支氣管擴(kuò)張,下肺明顯,伴痰栓形成;右上肺胸膜下見(jiàn)2.7 cm結(jié)節(jié)伴空洞形成,提示感染依然嚴(yán)重。臨床藥師建議加用注射用美羅培南1 g靜脈滴注,每8 h 1次。硫酸多粘菌素聯(lián)合美羅培南治療可減少多粘菌素異質(zhì)性耐藥的發(fā)生,醫(yī)師采納。

2021-11-03患者T較前有所下降,體格檢查：T 37.4 ℃,P 65次/min,RR 17次/min,BP 105/62 mmHg,床旁攝片提示雙肺感染性病變。

2021-11-09患者仍有間斷發(fā)熱,最高T 39.0 ℃,口服布洛芬對(duì)癥處理,精神差,痰多。目前治療效果差。PCT 12.80 ng/ml,CRP 52.8 mg/L,BUN 12.79 mmol/L,Cr 126.00 mol/L,eGFR 58.96 ml·min-1·(1.73 m2)-1。肺泡灌洗液mNGS結(jié)果為銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌、深部真菌—根霉菌—小抱根霉菌。給予兩性霉素B膽固醇硫酸酯復(fù)合物5 mg霧化吸入。

2021-11-14患者T 37.3 ℃,精神可,PCT 4.80 ng/ml,CRP 20.8 mg/L,BUN 8.79 mmol/L,Cr 118.00 μmol/L,eGFR 63.82 ml·min-1·(1.73 m2)-1。感染指標(biāo)明顯下降,血培養(yǎng)結(jié)果陰性,CT高密度影和空洞較前有較多吸收。停多粘菌素、美羅培南,繼續(xù)霧化吸入兩性霉素B膽固醇硫酸酯復(fù)合物5 mg,2次/d。

2021-11-16患者T 37.1 ℃,精神可,停用霧化吸入兩性霉B膽固醇硫酸酯復(fù)合物,改口服伏立康唑膠囊,患者出院。

3 討 論

3.1 初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染方案合理性分析 患者入院初始經(jīng)驗(yàn)性治療給予注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉、注射用伏立康唑、利奈唑胺葡萄糖注射液?；颊咭蚵詺獾兰膊》磸?fù)使用抗菌藥物,屬于有銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素的社區(qū)獲得性肺炎患者,可以選擇具有抗假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥(如頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南、美羅培南等),喹諾酮類抗菌藥或有抗假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合喹諾酮類或氨基糖苷類?；颊哂?021年10月住院診斷為侵襲性肺曲霉病,依據(jù)《2016年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)曲霉病診斷處理實(shí)踐指南》[4]將伏立康唑作為侵襲性肺曲霉病首選治療藥物。美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)與美國(guó)胸科學(xué)會(huì)2016年指南關(guān)于經(jīng)驗(yàn)性治療主張：覆蓋耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的指征為：近3個(gè)月內(nèi)有抗菌藥物應(yīng)用史,所在醫(yī)院或病區(qū)MRSA的流行率>20%。武漢大學(xué)人民醫(yī)院2016年3月—2017年3月分離的1 701株多重耐藥菌中,MRSA 253株(14.87%),多重耐藥菌主要分布在普外科、重癥醫(yī)學(xué)科、神經(jīng)內(nèi)科等[5]。MRSA已經(jīng)成為醫(yī)院感染中最主要的多重耐藥菌,這與相關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道[6-7]一致。本例患者入住于醫(yī)院呼吸重癥科,且近3個(gè)月內(nèi)有靜脈滴注抗菌藥物應(yīng)用史,有覆蓋MRSA的指征,可選用萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺?；颊吣壳耙浦材I的功能較差,eGFR為60.70 ml·min-1·(1.73 m2)-1,因萬(wàn)古霉素腎毒性較大,故選用利奈唑胺治療肺部感染,利奈唑胺在肺組織中能達(dá)到較高濃度,利奈唑胺對(duì)骨髓有抑制作用,需注意監(jiān)測(cè)患者PLT、RBC。

3.2 免疫抑制方案 如果腎移植術(shù)后患者處于感染加重期,應(yīng)根據(jù)患者免疫狀態(tài)和病原微生物監(jiān)測(cè)情況調(diào)整鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(如他克莫司)的劑量,感染嚴(yán)重時(shí)可考慮暫時(shí)撤除免疫抑制藥,并酌情使用免疫增強(qiáng)藥物[8]?；颊呷朐貉Ｒ?guī)：WBC 2.62×109/L,N 91.2%,LY 3.80%,Alb 30.7 g/L,患者腎移植術(shù)后伴有低蛋白血癥,加之免疫抑制劑的使用,導(dǎo)致LY及功能下降,細(xì)胞免疫和體液免疫受到抑制。患者入院后停用他克莫司,停用免疫抑制劑后如發(fā)生排斥反應(yīng)可以使用激素或抗體沖擊治療迅速緩解。加用丙種球蛋白輸注增強(qiáng)人體免疫力,同時(shí)具有防止停用免疫抑制劑期間移植腎發(fā)生排斥反應(yīng)的功效。待急性肺部病變控制后,逐步恢復(fù)常規(guī)免疫抑制劑,能夠較好地維持移植腎功能。

3.3 抗真菌治療 2021-10-27患者肺泡灌洗液mNGS結(jié)果為小孢根霉菌,根據(jù)《ECMM全球指南：毛霉菌病的診斷和管理(2019年)》[9]的推薦,首選兩性霉素B脂質(zhì)體治療毛霉菌肺炎。既往對(duì)照研究顯示,2種或3種抗真菌藥聯(lián)用治療血液腫瘤患者的毛霉菌感染其益處不明確。抗真菌藥物聯(lián)合療法證據(jù)尚不確切,聯(lián)合用藥的證據(jù)有限(C-Ⅲ/C-Ⅱu),優(yōu)先推薦艾沙康唑補(bǔ)救治療(A-Ⅱh)[10]。艾沙康唑在國(guó)內(nèi)購(gòu)買困難。兩性霉素B脫氧膽酸鹽雖然有效,但毒性明顯,故僅在無(wú)可選擇藥物時(shí)才可使用。由于國(guó)內(nèi)無(wú)法購(gòu)買兩性霉素B脂質(zhì)體,給予兩性霉素B膽固醇硫酸酯復(fù)合物150 mg,兩性霉素B具有較大的腎毒性,而且會(huì)導(dǎo)致低鉀,臨床藥師提醒醫(yī)師密切監(jiān)測(cè)患者腎功能和血鉀。采用兩性霉素B靜脈滴注治療過(guò)程中或之后,患者容易出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱,伴嚴(yán)重頭痛等不良反應(yīng)。臨床藥師建議,在輸注兩性霉素B前0.5 h加用鹽酸異丙嗪注射液25 mg肌內(nèi)注射,注射用地塞米松5 mg+0.9%氯化鈉注射液10 ml靜脈推注。2021-11-09患者仍有間斷發(fā)熱,最高39.0 ℃,胸部CT提示肺部多發(fā)空洞樣改變,肺紋理增粗,肺內(nèi)斑片狀滲出性病灶,雙肺多發(fā)粟粒樣結(jié)節(jié)影,磨玻璃樣密度影,符合真菌感染,患者痰多,靜脈用藥對(duì)肺部病灶效果不佳,而且患者eGFR下降明顯,eGFR 58.96 ml·min-1·(1.73 m2)-1,考慮為兩性霉素B的腎毒性所致。靜脈給藥兩性霉素B在肺部的濃度低,臨床藥師查詢相關(guān)資料建議給予兩性霉素B 5 mg霧化吸入。

Myser等[11]開(kāi)展的臨床試驗(yàn)顯示,針對(duì)伴有長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞減少的患者分別給予霧化吸入5、10、15、20 mg兩性霉素B,2次/d,在任何劑量水平下均未觀察到不良反應(yīng),總體耐受性良好。Husain等[12]測(cè)定了35例肺移植患者在接受1 mg·kg-1·d-1兩性霉素B霧化吸入治療4 d后的肺泡上皮襯液和血漿濃度,肺泡上皮襯液中兩性霉素B的平均濃度大于血漿濃度,且患者在最后一劑藥物吸入結(jié)束后24、72、120、168 h,肺泡上皮襯液中兩性霉素B濃度始終高于曲霉菌最小抑菌濃度(MIC),MIC為1 μg/ml。而藥物的血漿濃度在所有時(shí)間點(diǎn)中均保持在0.08 μg/ml以下?？梢?jiàn)霧化吸入兩性霉素B能在肺泡上皮襯液中獲得較高的濃度,且霧化吸入對(duì)血藥濃度的微弱影響對(duì)腎功能損傷較小,因?yàn)閮尚悦顾谺的不良反應(yīng)與血藥濃度相關(guān)。

4 小 結(jié)

本例患者為腎移植術(shù)后,長(zhǎng)期使用免疫抑制藥,處于免疫抑制狀態(tài)。低蛋白血癥、WBC降低、輕度貧血加重了感染風(fēng)險(xiǎn)。免疫抑制患者容易合并多重耐藥菌及多種真菌混合感染,且患者eGFR輕度降低,提示腎功能輕度損傷,如何在獲得最大療效同時(shí)減少肝腎毒性困擾著臨床醫(yī)師。兩性霉素B是治療毛霉菌肺炎的首選方案,艾沙康唑作為侵襲性毛霉菌感染的補(bǔ)救方案,國(guó)內(nèi)購(gòu)買困難,醫(yī)師采用兩性霉素B靜脈給藥與霧化吸入相結(jié)合,降低了血藥濃度,減少了不良反應(yīng)的發(fā)生,可為臨床用藥提供參考。藥師通過(guò)臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐,不斷鞏固、豐富合理用藥知識(shí),提高臨床藥物治療水平。

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