李夢(mèng)媛 張乃文 李小黎 魯麗華 張 婧 刁華瓊 陳 琳

(北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院,北京,100029)

女性更年期抑郁癥(Female Climacteric Depression,FCD)是以悲觀絕望、焦慮緊張、失眠多夢(mèng)等為主要癥狀的精神障礙性疾病,是一種女性常見疾病[1]。研究表明,當(dāng)前中國(guó)FCD患病率達(dá)到36.3%,預(yù)計(jì)未來十年內(nèi),可能將會(huì)有1.016 4億的更年期女性出現(xiàn)抑郁狀況[2]。生理上圍絕經(jīng)期(45～55歲)女性卵巢功能逐漸衰退,雌激素分泌減少,導(dǎo)致5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine,5-HT)作用不足,使患者出現(xiàn)抑郁癥狀;心理上承受工作、家庭等各種方面的壓力,易產(chǎn)生焦慮恐懼、煩躁不安等不良情緒,導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。董勝蓮等[3]調(diào)查了22省(市)2 400名圍絕經(jīng)期女性,結(jié)果顯示,92.10%出現(xiàn)更年期癥狀和表現(xiàn),其中重度者達(dá)12.62%。中醫(yī)古代文獻(xiàn)中并沒有“更年期抑郁癥”這一病名,但“圍絕經(jīng)期綜合征”“郁病”等疾病的論述可與本病相對(duì)應(yīng)。中醫(yī)認(rèn)為本病的發(fā)生與多臟腑功能失調(diào)有關(guān),人到中年腎氣本虛,加上社會(huì)、家庭問題等外界因素的刺激,導(dǎo)致肝氣郁結(jié),從而產(chǎn)生氣血不調(diào)、瘀血等病理產(chǎn)物。本文從“補(bǔ)腎疏肝”著手,結(jié)合FCD的現(xiàn)代科學(xué)機(jī)制進(jìn)行探討,旨在豐富中醫(yī)治療FCD的理論依據(jù)。

1 FCD的中醫(yī)病因病機(jī)

腎藏精,主生長(zhǎng)發(fā)育與生殖?！毒霸廊珪费?“命門為元?dú)庵?為水火之宅,五臟之陰氣非此不能滋;五臟之陽(yáng)氣非此不能發(fā)?！薄峨y經(jīng)》中提到:“命門者,諸神精之所舍,原氣之所系也;男子以藏精,女子以系胞,故之腎有一也。”中醫(yī)認(rèn)為命門與腎在生理功能上息息相通,命門所藏的元陰、元陽(yáng)為人體陰精、陽(yáng)氣的根源,故腎的生理功能對(duì)人體生長(zhǎng)發(fā)育有至關(guān)重要的作用?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問》中提到:“女子七七任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無(wú)子。”《醫(yī)學(xué)正傳》中言“月經(jīng)全憑腎水施化,腎水既乏,則經(jīng)血日益干涸”。天癸是調(diào)控人體生長(zhǎng)發(fā)育和生殖的一種精微物質(zhì),類似于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的性激素。腎氣的盛衰主宰天癸的至與竭,腎氣盛,則天癸至,腎氣衰,則天癸竭。圍絕經(jīng)期婦女天癸漸竭,腎氣漸衰,精血不足,沖任空虛,陰精虧損不能濡養(yǎng)五臟,導(dǎo)致諸臟腑功能失調(diào)為圍絕經(jīng)期綜合征產(chǎn)生的根本原因。

《臨證指南醫(yī)案》指出“女子以肝為先天”,《血證論·臟腑病機(jī)論》中有言“木氣沖和調(diào)達(dá),不致郁遏,則血脈得暢”,可知肝臟疏泄功能正常,則氣機(jī)調(diào)暢,血運(yùn)通達(dá)?！蛾愃剽謰D科補(bǔ)解》中言“婦人多居閨閣,性多執(zhí)拗,憂怒悲思……一有郁結(jié),則諸經(jīng)受傷”,女子易受七情所傷,常憂思多慮致氣機(jī)郁結(jié)不暢,肝疏泄失職,五臟氣機(jī)不和,病由此生,故有“百病不離郁,百病皆屬肝”?！毒霸廊珪诽岬健扒橹局?總由乎心,此因郁而病也”,情志不遂可影響臟腑氣血變生諸病,而肝主疏泄,調(diào)暢氣機(jī),性喜條達(dá)惡抑郁,若長(zhǎng)期心情低落、郁悶不舒則肝升降失司,氣機(jī)郁結(jié),長(zhǎng)此以往易變生抑郁諸癥。

FCD發(fā)生于婦人七七這一由盛至衰、天癸將竭的分界線時(shí)期,此期女子腎氣漸衰,身體功能逐漸下降,歷經(jīng)“經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳”導(dǎo)致陰血虧耗,血海不足,肝失所養(yǎng),疏泄之力不及,再加上社會(huì)、生活等精神應(yīng)激刺激,身體對(duì)不良情緒的耐受性降低,肝氣易郁而不暢,從而致病。因此,腎虛精虧是導(dǎo)致FCD的主要致病基礎(chǔ),肝氣失疏、氣機(jī)郁結(jié)為主要致病因素。

2 FCD的發(fā)病機(jī)制

2.1 雌激素撤退與海馬神經(jīng)元再生障礙 抑郁癥本身為應(yīng)激誘導(dǎo)致病的過程,各種急慢性應(yīng)激導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)變化、體內(nèi)激素水平紊亂、腦實(shí)質(zhì)發(fā)生改變。海馬是大腦當(dāng)中負(fù)責(zé)記憶和認(rèn)知功能最核心的區(qū)域,與人的本能、情緒與情感等功能密切相關(guān)。目前,大多數(shù)關(guān)于抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究均與海馬有密切關(guān)聯(lián),如海馬體積減小、神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)可塑性失調(diào)等。海馬體及其周邊的腦區(qū)是人類成年之后唯一還有神經(jīng)再生功能的腦區(qū),當(dāng)這個(gè)區(qū)域出現(xiàn)萎縮時(shí),就會(huì)表現(xiàn)出相應(yīng)的記憶力衰退、認(rèn)知功能下降和抑郁狀態(tài)。抑郁癥患者大腦海馬體積較正常人明顯縮小[4],抑郁癥發(fā)作的時(shí)間長(zhǎng)短及嚴(yán)重程度與海馬體積萎縮的程度密切相關(guān)[5]。研究表明,抑郁癥患者海馬區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞呈現(xiàn)顯著的萎縮和壞死,相關(guān)的動(dòng)物研究證明慢性應(yīng)激確會(huì)導(dǎo)致大鼠抑郁癥的發(fā)生,其海馬CA3錐體神經(jīng)元出現(xiàn)萎縮、變性、死亡[6-7]。有學(xué)者提出抑郁癥的發(fā)病主要與“海馬神經(jīng)元再生障礙”有關(guān),他們普遍認(rèn)為抑郁癥的病理與神經(jīng)元可塑性和神經(jīng)元損傷密切相關(guān)[8]。研究證明慢性應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致小鼠海馬齒狀回神經(jīng)元再生功能低下,當(dāng)給予抗抑郁劑后,在對(duì)抗應(yīng)激改變的同時(shí)能夠顯著促進(jìn)神經(jīng)元再生[9]。

雌激素是一類膽固醇衍生的甾體類固醇激素,與受體結(jié)合對(duì)腦血管、神經(jīng)元以及腦功能等具有保護(hù)作用。更年期女性體內(nèi)雌激素處于低水平,雌激素缺乏導(dǎo)致的海馬神經(jīng)元新生功能障礙是FCD的發(fā)病的重要原因。研究發(fā)現(xiàn),成年雌性大鼠的海馬CA1錐體神經(jīng)元樹突棘密度會(huì)在發(fā)情周期內(nèi)產(chǎn)生波動(dòng),對(duì)其進(jìn)行去勢(shì)操作后體內(nèi)注射17β-雌二醇,會(huì)使樹突棘密度升高,并相應(yīng)增加突觸發(fā)生。雌二醇也與齒狀回神經(jīng)發(fā)生的增加有關(guān)[10]。雌激素能夠發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用與其受體結(jié)合功能有關(guān),因此其促進(jìn)海馬神經(jīng)元新生機(jī)制可能是通過其核受體進(jìn)行調(diào)節(jié)。雌激素核受體(Estrogen Receptor,ER)包括ERα和ERβ,它們主要存在于下丘腦、垂體和海馬體等執(zhí)行認(rèn)知功能和控制記憶的大腦區(qū)域中。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ERβ主要存在于與學(xué)習(xí)記憶、情感表達(dá)等相關(guān)的腦區(qū),如大腦皮質(zhì)、海馬和基底前腦等部位,而這些部位ERα的表達(dá)很低,提示雌二醇與其受體ERβ的結(jié)合更多影響學(xué)習(xí)記憶與情感調(diào)節(jié)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,與正常大鼠比較,切除卵巢的大鼠抑郁樣行為更加顯著,向去勢(shì)組大鼠內(nèi)側(cè)杏仁核植入雌二醇微丸可顯著減少大鼠抑郁樣行為,這種改變可被17-β雌二醇或ERβ激動(dòng)劑逆轉(zhuǎn)[11]。雌性大小鼠腦中的ERβ可促進(jìn)神經(jīng)再生,對(duì)缺血和炎癥具有神經(jīng)保護(hù)作用,減少抑郁樣行為[12]。

2.2 內(nèi)分泌HPO軸、HPA軸功能異常 HPO軸即下丘腦-垂體-卵巢軸,其作用機(jī)制是下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素(Gonadotrophin Releasing Hormone,GnRH)通過門脈系統(tǒng)的微血管傳遞至垂體前葉,促進(jìn)卵泡刺激素(Follicle-Stimulating Hormone,FSH)和黃體生成素(Luteinizing Hormone,LH)的合成和分泌,卵巢在促性腺激素(FSH、LH)的作用下,分泌雌激素(Estrogen,E2)和孕酮(Progesterone,P)。下丘腦-垂體-卵巢軸(Hypothalamic-pituitary-ovarian Axis,HPO)可以調(diào)控一切與生殖發(fā)育有關(guān)的現(xiàn)象。性腺激素、促性腺激素和GnRH本身對(duì)GnRH的分泌也具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。女性進(jìn)入更年期后,卵巢功能減退,雌激素減少,HPO軸功能失衡,性激素的減少會(huì)導(dǎo)致負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱,使下丘腦、垂體釋放的激素高于正常水平,出現(xiàn)機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂,組織和器官發(fā)生退行性改變,導(dǎo)致FCD[13]。目前,臨床多采用雌激素替代療法治療FCD,研究表明單用雌激素可以有效緩解更年期抑郁癥狀[14]。王貴賢等[15]通過中藥舒肝顆粒作用于更年期抑郁患者,結(jié)果顯示,E2水平升高,FSH、LH水平降低,從而有效改善FCD癥狀。

下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-pituitary-adrenal Axis,HPA)屬于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),主要參與情緒調(diào)節(jié)、調(diào)控機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)等生理過程。下丘腦室旁核分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin Releasing Hormone,CRH),通過垂體門脈系統(tǒng)運(yùn)送至垂體的腺垂體部位,CRH刺激腺垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenocorticotrophic Hormone,ACTH),腎上腺皮質(zhì)在ACTH作用下分泌皮質(zhì)酮(Corticosterone,CORT),CORT作用于糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素受體,從而負(fù)反饋抑制HPA。當(dāng)機(jī)體處于壓力、緊張環(huán)境中時(shí),HPA啟動(dòng)應(yīng)激狀態(tài),幫助大腦關(guān)閉外圍或不必要的功能,大腦皮質(zhì)接受壓力信號(hào)傳至下丘腦,HPA功能亢進(jìn),CRH和CORT水平增高,使神經(jīng)元處于易受損狀態(tài),產(chǎn)生一系列情緒障礙癥狀[16]。海馬神經(jīng)元富含CORT受體,當(dāng)人體出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng),CORT急速增多,高水平的CORT與其受體結(jié)合會(huì)導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的應(yīng)激損傷[17]。E2與其受體結(jié)合對(duì)海馬神經(jīng)元有重要的保護(hù)作用,女性更年期E2水平下降,E2的保護(hù)作用減弱,致使海馬對(duì)抗應(yīng)激損傷能力減弱。動(dòng)物研究顯示,FCD大鼠HPA功能亢進(jìn),CRF、CORT水平與空白組比較均有顯著升高,且HPA功能亢進(jìn)會(huì)導(dǎo)致海馬部位的損傷[18]。因此HPA功能紊亂也可導(dǎo)致FCD發(fā)病。

2.3 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)缺乏學(xué)說 目前,大多數(shù)抗抑郁藥物是以單胺類神經(jīng)遞質(zhì)為主要靶點(diǎn),具體以5-HT、多巴胺(Dopamine,DA)、去甲腎上腺素(Noradrenaline,NE)為主。研究發(fā)現(xiàn),海馬中5-HT受體的表達(dá)下降以及去甲腎上腺素能神經(jīng)元突觸前β2受體下調(diào),均與抑郁癥的發(fā)生緊密相關(guān)[19]。關(guān)于FCD發(fā)病的神經(jīng)生化機(jī)制,多數(shù)人認(rèn)為系E2減少導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)下降,從而導(dǎo)致更年期抑郁癥的發(fā)生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,抑郁模型大鼠海馬區(qū)、杏仁核區(qū)、前額葉皮質(zhì)區(qū)內(nèi)5-HT、DA、NE含量均下降,同時(shí)伴神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)缺失等現(xiàn)象[20]。將90例更年期抑郁女性與60例更年期健康女性比較發(fā)現(xiàn),前者與后者比較體內(nèi)5-HT水平明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。這進(jìn)一步說明E2素可以通過調(diào)控腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)來發(fā)揮抗抑郁作用。

3 從“補(bǔ)腎疏肝”論治FCD

從現(xiàn)代生理學(xué)角度分析,“腎”可對(duì)應(yīng)HPO的功能,而此功能的執(zhí)行者是性激素及其受體。更年期為人體生理功能漸漸由盛轉(zhuǎn)衰的階段,此階段女性“腎虛精虧,天癸竭”,即E2急劇減少,與其受體結(jié)合作用減弱,HPO失衡,神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂,奠定了FCD的基礎(chǔ)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎藏精,精生髓,腦為髓海,腎虛則髓?？仗?易患腦病,從而對(duì)海馬、下丘腦等結(jié)構(gòu)造成影響,這又與抑郁癥發(fā)病機(jī)制中海馬萎縮及神經(jīng)元再生障礙等息息相關(guān)。研究表明,長(zhǎng)期益腎療法可促進(jìn)海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain-derived Neurotrophic Factor,BDNF)的表達(dá),BDNF具有調(diào)節(jié)神經(jīng)元數(shù)量、促進(jìn)突觸生長(zhǎng)、維持神經(jīng)細(xì)胞存活的作用,因此補(bǔ)腎能一定程度上緩解FCD[22]。

腎為先天之本,肝為女子之先天,二者同居下焦,腎為肝之母,肝為腎之子,肝主藏血,腎主藏精,精血互化,乙癸同源。女性在歷經(jīng)“經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳”等階段后,往往呈現(xiàn)“有余于氣,不足于血”的狀態(tài),血不養(yǎng)肝,隨著臟腑組織日漸萎縮,機(jī)體陰液漸虧,腎精虧虛更甚,水不涵木,肝體失養(yǎng),疏泄失常,肝氣郁而不暢導(dǎo)致抑郁?！坝簟蓖瑯右搀w現(xiàn)在神經(jīng)遞質(zhì)的一系列變化中,5-HT、DA、NE等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在大腦邊緣系統(tǒng)分布最多,是重要的情緒調(diào)節(jié)因子,更年期女性對(duì)負(fù)性情緒的耐受能力降低,易引發(fā)肝氣不調(diào),肝失疏泄,影響肝藏血功能,肝主疏泄及藏血功能受神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié),其功能異常與雌激素紊亂也具有相關(guān)性[23]。E2能夠通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)與受體的關(guān)系來發(fā)揮多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能,機(jī)體E2水平降低,使海馬中神經(jīng)遞質(zhì)的合成減少[24]。說明更年期女性由于E2明顯缺乏,導(dǎo)致海馬功能及內(nèi)部神經(jīng)元、神經(jīng)遞質(zhì)等發(fā)生紊亂,通過補(bǔ)腎兼以疏肝治療可以有效緩解。負(fù)性應(yīng)激事件會(huì)導(dǎo)致HPA軸功能亢進(jìn),長(zhǎng)期的皮質(zhì)醇增高可能通過激動(dòng)糖皮質(zhì)激素受體而破壞海馬神經(jīng)細(xì)胞,誘導(dǎo)抑郁癥發(fā)生[25],這與更年期女性經(jīng)常面臨的口干少津、烘熱汗出、煩躁易怒等軀體癥狀表現(xiàn)一致。

4 “補(bǔ)腎疏肝”治療FCD的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機(jī)制

賀教授認(rèn)為FCD臨床多見腎虛肝郁證,單以補(bǔ)腎治本見效甚慢,兼以疏肝則事半功倍[26]。陸曉溢[27]開展甘麥大棗湯聯(lián)合益坤飲治療腎虛肝郁型更年期綜合征抑郁癥狀的臨床研究,觀察組抑郁癥狀改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,補(bǔ)腎疏肝方能使更年期模型大鼠血清E2、T水平升高,FSH水平降低,推測(cè)該方通過類雌激素樣作用,達(dá)到調(diào)節(jié)HPO、糾正HPA紊亂的生物學(xué)效應(yīng)[28]。姜迎[29]發(fā)現(xiàn)去卵巢大鼠海馬ERβ的表達(dá)上調(diào),情志刺激會(huì)使大鼠海馬ERβ的表達(dá)進(jìn)一步升高,補(bǔ)腎中藥左歸丸干預(yù)后可使ERβ表達(dá)下降并使其趨于正常組水平。徐紅丹等[30]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎中藥“引火湯”可改善更年期抑郁癥狀,通過促進(jìn)腦內(nèi)源性E2的合成和釋放,使ERβ表達(dá)升高,放大E2-受體效應(yīng)而發(fā)揮補(bǔ)償性ER作用;疏肝解郁名方“四逆散”通過顯著增加腦內(nèi)5-HT、DA含量從而發(fā)揮抗抑郁作用[31-32]。

綜上所述,可認(rèn)為“腎虛肝郁”為女性更年期抑郁的主要病機(jī),而中醫(yī)的“補(bǔ)腎疏肝法”可增強(qiáng)腦內(nèi)E2效應(yīng)促進(jìn)海馬神經(jīng)元再生,調(diào)控腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量,改善HPO、HPA功能等多種維度,進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁作用,符合中藥多組分、多靶點(diǎn)的作用機(jī)制,可為中藥治療FCD的提供理論依據(jù)。

利益沖突聲明:無(wú)。