但漢君，鄭高贊，田 野，豐 帆，鄭建勇

(1空軍軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院，陜西 西安 710032；2解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八九醫(yī)院消化外科，河南 平頂山 467000)

胃癌是全球第三大常見惡性腫瘤，也是中國最常見的惡性腫瘤之一[1]。近年來，隨著綜合診療技術(shù)的進(jìn)步，胃癌患者的死亡率正逐漸下降，但它仍是繼肺癌和結(jié)直腸癌之后第三大最常見的癌癥相關(guān)死亡原因[2]，而根治性手術(shù)和化療仍是目前治療胃癌最有效的方法。隨著我國人均壽命的延長，老年患者比例也在逐漸增加，老年患者由于身體機(jī)能和營養(yǎng)狀況的特殊性，手術(shù)風(fēng)險遠(yuǎn)高于其他年齡患者，因此在治療的選擇上需要更加慎重。既往大多數(shù)臨床研究主要集中于青年和中老年患者群體，常常將老年患者排除在外[3]，而現(xiàn)階段老年患者治療策略研究尚未達(dá)成共識。本研究回顧性分析了接受手術(shù)治療的老年胃癌患者的臨床病理數(shù)據(jù)，旨在為其提供更合理的治療策略。

1 對象與方法

1.1 對象

本研究收集了2008年8月至2017年12月在西京醫(yī)院接受根治性手術(shù)的胃癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥70歲；②病理學(xué)診斷為胃腺癌；③接受根治性切除手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移；②全身多發(fā)惡性腫瘤；③既往有惡性腫瘤病史；④隨訪時間不足1個月或死于嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥；⑤隨訪期間因非腫瘤相關(guān)原因死亡；⑥重要臨床病理資料缺失。

1.2 資料收集

收集患者性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤大小(最大直徑)、手術(shù)方式、分化程度、T分期、N分期、淋巴結(jié)檢測數(shù)量、周圍神經(jīng)浸潤、脈管侵犯、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后輔助治療以及術(shù)前血紅蛋白、白蛋白、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)等信息。通過電話及門診復(fù)查方式獲取患者術(shù)后生存狀態(tài)。術(shù)后第1、2、3年每3個月隨訪一次，第4、5年每6個月隨訪一次，之后每年隨訪一次。隨訪日期截至2022年9月，中位隨訪時間82.3(1.0～165.2)個月。本研究經(jīng)空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(許可證號：KY20232248-C-1)，術(shù)前均征得患者書面知情同意。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入胃癌根治術(shù)患者566例，年齡70～90(73.9±3.45)歲。男434例(76.7%)，女132例(23.3%)。腫瘤發(fā)生在胃上1/3 227例(40.1%)，胃中1/3 79例(14.0%)，胃下1/3 218例(38.5%)，多部位42例(7.4%)。腫瘤大小0.2～15(4.78±2.38)cm。高分化72例(12.7%)，中分化178例(31.4%)，低分化294例(51.9%)，黏液腺癌或印戒細(xì)胞癌22例(3.9%)。TNM Ⅰ期148例(26.1%)，Ⅱ期147例(26.0%)，Ⅲ期271例(47.9%)。淋巴結(jié)檢測數(shù)目不足16枚共119例(21.0%)，超過16枚共447例(79.0%)。手術(shù)時間60～500(195.0±65.5)min。術(shù)中出血量20～1 400(224±174)mL。術(shù)后病理報告脈管侵犯335例(59.2%)，周圍神經(jīng)浸潤431例(76.1%)。術(shù)前血紅蛋白降低230例(40.6%)，白蛋白降低65例(11.5%)，術(shù)前CEA>5 μg/L 125例(22.1%)，CA19-9>40 U/mL 101例(17.8%)，CA125>35 U/mL 29例(5.1%)，AFP>8.1 μg/L 26例(4.6%)。接受術(shù)后輔助化療98例(17.3%)?；颊咝g(shù)后總體生存時間為1～165(中位71.4)個月，1、3、5年生存率分別為84.8%、59.1%、51.8%(圖1)。

圖1 老年胃癌根治手術(shù)患者生存曲線

2.2 老年胃癌根治術(shù)患者預(yù)后影響因素分析

利用X-tile軟件對連續(xù)變量取截斷值后轉(zhuǎn)變?yōu)榉诸愖兞?，包括腫瘤大小、手術(shù)時間和術(shù)中出血量。結(jié)果如圖2所示，腫瘤大小最佳截斷值為4 cm，手術(shù)時間最佳截斷值為165 min，術(shù)中出血量最佳截斷值為250 mL。單因素分析顯示，胃切除方式、腫瘤大小、分化程度、T分期、N分期、術(shù)中出血量、術(shù)前白蛋白、脈管侵犯、周圍神經(jīng)浸潤、CEA、CA125、CA19-9、AFP與老年胃癌患者預(yù)后相關(guān)(P<0.05，表1)。多因素分析表明，術(shù)前CA125水平、腫瘤大小、T分期、N分期、術(shù)中出血量、脈管侵犯、周圍神經(jīng)浸潤是老年胃癌患者預(yù)后的獨立影響因素(P<0.05，表2)。

表1 老年胃癌根治手術(shù)患者預(yù)后影響因素的單因素分析

表2 老年胃癌根治手術(shù)患者預(yù)后影響因素的多因素分析

圖2 腫瘤大小(A)、術(shù)中出血量(B)和手術(shù)時間(C)截斷值

CA125：糖類抗原125。

2.3 生存分析

生存分析結(jié)果如圖3所示，腫瘤直徑≥4 cm、浸潤深度越深、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)越多、術(shù)中出血量≥250 mL、術(shù)前CA125升高及伴隨脈管侵犯、周圍神經(jīng)浸潤的患者預(yù)后更差(均P<0.05)。

3 討論

隨著生活水平的提高和醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，中國的老齡化不可避免。研究表明，老年患者由于其年齡特點，在營養(yǎng)狀況、抗腫瘤免疫能力、腫瘤細(xì)胞增殖能力與年輕患者均存在差異，治療方案的選擇需要更加謹(jǐn)慎。然而，既往很少有研究關(guān)注老年胃癌患者的臨床病理特征和預(yù)后因素。我們的研究結(jié)果顯示，術(shù)前CA125水平、腫瘤大小、術(shù)中出血量、T分期、N分期、周圍神經(jīng)浸潤是老年胃癌患者預(yù)后的獨立影響因素。其中，術(shù)前血清CA125異常、腫瘤直徑≥4 cm、腫瘤浸潤越深、陽性淋巴結(jié)越多、術(shù)中出血量≥250 mL及伴有脈管侵犯、周圍神經(jīng)浸潤則預(yù)示患者預(yù)后不良。

在胃癌中，大多數(shù)研究者認(rèn)為腫瘤大小與患者的預(yù)后密切相關(guān)[4-5]。TAKEDA等[4]研究結(jié)果表明食管胃結(jié)合部腫瘤體積超過5 cm提示預(yù)后不良。UZUN等[6]報道腫瘤直徑超過4 cm的T3～T4期胃癌患者預(yù)后更差。研究認(rèn)為腫瘤大小與腫瘤浸潤深度、生長方式、大體分型具有顯著相關(guān)性，腫瘤體積大將增加根治性切除難度[7]，這或許解釋腫瘤大影響患者預(yù)后原因。然而，目前對于腫瘤大小和老年胃癌患者預(yù)后關(guān)系的研究較少。我們的研究表明腫瘤大小是老年胃癌患者預(yù)后獨立危險因素，腫瘤直徑超過4 cm提示預(yù)后不良。

術(shù)中出血量對胃癌患者預(yù)后的影響目前仍然存在爭議。ZHAO等[8]研究表明，術(shù)中大量出血與胃癌患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生相關(guān)，但并不是預(yù)后的獨立危險因素。而更多的研究者則認(rèn)為術(shù)中大量出血是胃癌患者預(yù)后不良獨立危險因素[9-10]。首先，術(shù)中大量出血能促進(jìn)腫瘤外滲和血行擴(kuò)散，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，尤其是腹膜轉(zhuǎn)移，從而影響生存[11]。其次，術(shù)中大量出血以及之后的異體輸血導(dǎo)致細(xì)胞免疫改變和免疫抑制[12]。最后，大量出血可能會造成患者免疫力下降，增加并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險，對患者長期生存造成不利影響[13]。我們的研究發(fā)現(xiàn)對于老年胃癌，術(shù)中出血量≥250 mL患者預(yù)后較差。

周圍神經(jīng)浸潤和脈管侵犯對胃癌的預(yù)后價值仍然存在爭議。部分研究認(rèn)為周圍神經(jīng)浸潤和脈管侵犯雖然和疾病進(jìn)展相關(guān)，但并不是預(yù)后獨立危險因素[14-15]。但也研究認(rèn)為脈管浸潤是胃癌預(yù)后重要預(yù)測指標(biāo)[16-17]。CHEN等[18]研究表明脈管侵犯是胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)和生存獨立危險因素。腫瘤神經(jīng)周圍浸潤定義為局部周圍神經(jīng)的被膜間隙中存在腫瘤細(xì)胞。ZHANG等[19]研究報道神經(jīng)浸潤影響胃癌患者總生存期和無復(fù)發(fā)生存期。近年來有研究認(rèn)為周圍神經(jīng)浸潤是一種獨特的病理特征，可能是除局部浸潤、淋巴、血行和腹膜播散之外的重要轉(zhuǎn)移方式[20]。有研究報道神經(jīng)元和癌細(xì)胞之間存在互趨性和旁分泌相互作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、存活和轉(zhuǎn)移[21]。也有研究報道腫瘤微環(huán)境的神經(jīng)浸潤引發(fā)的炎癥反應(yīng)介導(dǎo)腫瘤形成中的免疫逃逸[22]。發(fā)生神經(jīng)浸潤提示腫瘤可能具有更強(qiáng)的侵襲性，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤浸潤深度和血管侵犯顯著相關(guān)，是預(yù)后不良的標(biāo)志[16，23]。在我們的研究中，脈管侵犯和周圍神經(jīng)浸潤與老年胃癌患者的預(yù)后不良相關(guān)，是其預(yù)后獨立危險因素。

CEA、CA125、CA19-9和AFP是常見的胃腸道腫瘤標(biāo)志物[24-25]。既往研究表明它們可能與術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)。我們的研究結(jié)果顯示，雖然CA125、CEA、CA19-9、AFP都與老年胃癌患者預(yù)后相關(guān)，但只有CA125是患者預(yù)后的獨立危險因素。有研究報道CA125通過誘導(dǎo)NK細(xì)胞功能的衰減和Treg的富集，以促進(jìn)癌細(xì)胞的免疫逃避[26]。CA125水平升高預(yù)示較高的病理分期、周圍神經(jīng)浸潤、腫瘤分化不良，患者面臨更高的復(fù)發(fā)和腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險[27-29]。

第8版美國癌癥聯(lián)合會指南建議胃癌患者至少需要清掃16個淋巴結(jié)才能減少分期遷移，提高N分期的可靠性[30]。然而，老年患者腫瘤預(yù)后與青中年患者有一定差異，淋巴結(jié)切除策略仍存在爭議。史征等[31]報道在老年Ⅲ～Ⅳ期患者中，第14v組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況不是患者預(yù)后獨立危險因素，但在小于65歲患者中提示預(yù)后不良，建議進(jìn)行該區(qū)域淋巴結(jié)清掃。楊鵬等[32]報道切除超過16枚淋巴結(jié)并不能使患者獲益，而胃體部腫瘤切除超過30枚的淋巴結(jié)的患者預(yù)后更差。ORMAN等[33]多中心研究結(jié)果顯示超過16個淋巴結(jié)切除可能增加死亡風(fēng)險?？赡艿慕忉屖牵鍜吒嗟牧馨徒Y(jié)可能導(dǎo)致更大的手術(shù)創(chuàng)傷、更長的手術(shù)時間和更多的術(shù)中出血。與之一致的是，在我們的研究中，與清掃不足16枚淋巴結(jié)的老年胃癌患者相比，清掃更多的淋巴結(jié)并不能帶來更好的生存獲益。因此，對于老年患者群體，可能應(yīng)該制定更合理的淋巴結(jié)清掃策略。

本研究存在一定的局限性：①本研究是單中心回顧性研究，需要更多的多中心樣本以驗證我們的結(jié)論；②部分指標(biāo)如腫瘤標(biāo)志物異常項病例數(shù)較少，可能在分析時存在一定的偏倚；③本研究缺乏有關(guān)疾病特異性生存期、無病生存期以及術(shù)后并發(fā)癥的相關(guān)數(shù)據(jù)。

綜上所述，術(shù)前血清CA125水平、腫瘤大小、術(shù)中出血量、T分期、N分期、脈管侵犯、周圍神經(jīng)浸潤是老年胃癌根治術(shù)患者的重要預(yù)后指標(biāo)。術(shù)前CA125升高和腫瘤直徑超過4 cm可能預(yù)示患者預(yù)后不良。對于老年胃癌患者，手術(shù)中應(yīng)盡量減少術(shù)中出血，避免過度清掃淋巴結(jié)。