周星辰 鄧雅 徐玉涵 黃齡漪 韋捷 龔玉婷 郭聲敏

1.西南醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院,四川 瀘州 646000

2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院護(hù)理部,四川 瀘州 646000

肌少癥(sarcopenia,SP)是一種與年齡有關(guān)的疾病,其特征是骨骼肌質(zhì)量(skeletl muscle mass,SMM)、力量和身體功能的下降[1]。SP不僅可以導(dǎo)致虛弱、跌倒、骨折和生活質(zhì)量下降,還會增加感染甚至是過早死亡的風(fēng)險[2-3]。

SMM檢查在診斷SP中起著重要的作用,目前肌肉質(zhì)量檢測手段包括磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、計算機斷層掃描(computed tomography,CT)、雙能X射線吸收法(dual-energy X-ray absorptiometry,DXA)和生物電阻抗分析(bioelectrical impedance analysis,BIA)。但是由于評估的工具需要設(shè)備、財政和人力資源支持[4],所以在評估患者肌肉質(zhì)量時并未廣泛推廣。同時SP的診斷通常還需結(jié)合握力器測量握力(handgrip strength,HGS)和進(jìn)行椅子站立檢測肌肉力量,使用簡易機體功能評估法(short physical performance battery,SPPB)和定時起身測試評估軀體功能。對于肢體功能障礙的患者,目前他們難以完成肌少癥的常規(guī)診斷流程[5]。因此,尋找簡單客觀、易于觀察的診斷指標(biāo)對于SP的診斷至關(guān)重要。肌少癥指數(shù)(sarcopenia index,SI)的發(fā)現(xiàn)為SP的診斷提供了另一可行的方法,但它能否成為評估肌肉質(zhì)量或診斷SP的替代指標(biāo)仍需要進(jìn)行深入的探討。本文通過對SI發(fā)展的相關(guān)研究進(jìn)行綜述,旨在為肌少癥的診斷提供參考。

1 肌少癥指數(shù)發(fā)展概況

SI主要由血清肌酐(serum creatinine,Scr)和胱抑素C(cystatin C,Cys C)組成。Kashani等[6]在一項回顧性研究中首次將Scr/Cys C×100命名為SI。團(tuán)隊以226例重癥患者為研究對象,此研究首次通過腹部CT掃描L4椎骨的棘旁肌表面積量化肌肉質(zhì)量,以此驗證SI與肌肉質(zhì)量之間的關(guān)系并探討SI與住院和90 d死亡率以及機械通氣時間、APACHE Ⅲ(疾病嚴(yán)重程度)的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示SI與肌肉質(zhì)量之間呈線性正相關(guān)(r2= 0.27),該SI是住院和90 d死亡率的獨立預(yù)測指標(biāo),與機械通氣時間、APACHE Ⅲ有良好相關(guān)性,但不適用于重癥監(jiān)護(hù)病房死亡率或長期身心表現(xiàn)。研究結(jié)果表明SI可用于識別高?；颊呋蛴糜谖Ｖ鼗颊叩募∪赓|(zhì)量評估。

在此之前Tetsuka等[7]發(fā)表的一項前瞻性隊列研究表明Scr/Cys C比值(CCR)可作為肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)患者身體肌肉含量的生化指標(biāo),但未與測定肌肉含量金標(biāo)準(zhǔn)CT或MRI做對比驗證。

隨著肌少癥指數(shù)這一概念的提出,研究者們不斷改進(jìn)。Lien[8]引入基于Cys C的估計腎小球濾過率(eGFR)計算得出eGFRcystatin,提出新的計算公式SI= Scr×eGFRcystatin×?xí)r間,并推論新SI對肌少癥、死亡率以及發(fā)病率有更強的預(yù)測能力。隨后研究表明在低骨密度老年人中新SI和CCR與肌肉質(zhì)量、肌肉力量和身體表現(xiàn)獨立相關(guān),與CCR相比,新SI對肌肉力量、肌肉質(zhì)量和身體表現(xiàn)的診斷價值更高[9]。另一方面,Harada等[10]引入脂聯(lián)素、唾液酸,根據(jù)年齡、性別和BMI重新定義肌少癥指數(shù),認(rèn)為在心血管患者中此指數(shù)比肌少癥傳統(tǒng)診斷方法更有優(yōu)勢。也有學(xué)者運用營養(yǎng)參數(shù)建立老年透析患者的肌少癥指數(shù)[11]。但是眾多研究者將視野更多的放在CCR與SI中,目前并沒有將各肌少癥指數(shù)效果進(jìn)行對比,沒有公認(rèn)的肌少癥指數(shù)供大家參考使用。已有的肌少癥指數(shù)公式總結(jié)見表1。本文接下來的SI為[(Cr{mg/dl}/CysC{mg/L})× 100],新SI為SI=Scr×eGFRcystatin×?xí)r間。

表1 肌少癥指數(shù)公式及相關(guān)指標(biāo)Table 1 Sarcopenia index formula and related indicators

2 SI的生理機制

2.1 肌酐與肌肉質(zhì)量

身體中所有的肌酸都存在于骨骼肌中,每單位骨骼肌質(zhì)量的肌酸量和肌酸分解代謝率是一致的[12]。Scr、Cys C常規(guī)用于計算eGFR和評估腎功能的血清標(biāo)志物,同時也是骨骼肌蛋白質(zhì)的衍生物。這種內(nèi)源性分子在腎小球中自由濾過,除了少量在近端腎小管分泌外,它以不變的方式隨尿液排出[13]。當(dāng)腎功能狀態(tài)穩(wěn)定時,肌酐的產(chǎn)生是相對恒定的,因此可用于評估骨骼肌質(zhì)量[6,14-17]。

2.2 胱抑素C與肌肉質(zhì)量

胱抑素C是一種低分子量堿性蛋白,由有核細(xì)胞以恒定的速率產(chǎn)生,且在近端小管內(nèi)被重新吸收和分解代謝。蛋白也可在腎小球內(nèi)自由濾過,僅少量從尿液中排出,是一種內(nèi)源性過濾標(biāo)志物[18]。與肌酐相比,胱抑素C由所有有核細(xì)胞分泌,肌肉量對胱抑素C產(chǎn)生的影響小于血清肌酐且受年齡、性別、體重、晝夜節(jié)律和肌肉質(zhì)量的影響較小[19]。因此,當(dāng)肌肉質(zhì)量變化時,胱抑素C相對穩(wěn)定。

Scr與Cys C都類似地通過過濾消除,由于Cys C與身體肌肉質(zhì)量變化無關(guān),因此在腎功能正常的患者中骨骼肌質(zhì)量是由肌酐驅(qū)動的指數(shù)表明,理論上認(rèn)為Scr/CysC比值是肌肉質(zhì)量的定量替代標(biāo)志[20]。并且研究表明在胱抑素C穩(wěn)定的情況下,SI中血清肌酐從1.0下降20%達(dá)到0.8 mg/dL時,SI將降低14個點。因此,在腎功能穩(wěn)定的患者中,SI是能夠動態(tài)監(jiān)測患者的臨床病程和對干預(yù)的反應(yīng)[21]。

3 SI在肌少癥中的應(yīng)用

3.1 SI與肌肉質(zhì)量

目前多數(shù)研究主要觀察SI與肌肉質(zhì)量的關(guān)系,旨在輔助SP的診斷或者成為識別SP的替代診斷指標(biāo),但與肌肉質(zhì)量和肌少癥的關(guān)系爭論不止。一項大樣本的橫斷面調(diào)查[22]顯示在男性中,CCR與全身肌肉質(zhì)量、軀干肌肉質(zhì)量和骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(SMI)顯著相關(guān)(P分別為0.013、0.008、<0.001)。在女性中,CCR與全身肌肉質(zhì)量和軀干肌肉質(zhì)量顯著相關(guān)(P分別為0.013、<0.001),但與SMI無關(guān)(P=0.932)。Camille等[23]認(rèn)為CCR可有效預(yù)測癌癥患者的肌少癥。在另一項針對各種晚期癌癥的研究中,也發(fā)現(xiàn)新SI與CCR皆與骨骼肌面積(SMA)和HGS存在相關(guān)性,且新SI與兩者的相關(guān)性強于CCR,結(jié)論得出新SI可以獨立預(yù)測肌肉減少癥的存在[24]。但也有研究表明在門診老年患者中使用手持式測功機評估握力和步態(tài)速度,通過全身DXA計算四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(ASMI),結(jié)果發(fā)現(xiàn)Scr、Cys C和CCR與SP無顯著相關(guān)性,相反生化總肌量指數(shù)(TBMM)是一個很好的預(yù)測指標(biāo)[25]。同樣在腦腫瘤患兒中[26],SI與肌肉質(zhì)量相關(guān)性較弱。作為SP的血清標(biāo)志物可行性需要更多的研究證明。

3.2 SI與肌力及軀體功能

此外,由于EWGSOP2更多地強調(diào)肌肉力量和身體功能[27],因此關(guān)注SI與肌肉質(zhì)量關(guān)系的同時還應(yīng)注意與肌肉力量、軀體功能進(jìn)行比較,以評估其診斷能力。

一項納入38項研究的薈萃分析表明,CCR對SP有良好的診斷價值(AUC:0.689),并且與握力以及步速顯著相關(guān)[28]。Lin等[29]表明CCR能預(yù)測非透析慢性腎臟疾病患者的骨骼肌質(zhì)量和力量,發(fā)現(xiàn)其中肌酐和SMI呈正相關(guān),Cys C僅與HGS呈負(fù)相關(guān),相比之下CCR均與SMI和HGS呈正相關(guān)。Ding等[30]在一項回顧性研究中探討胃腸道間質(zhì)瘤的患者各項血清指標(biāo)與肌少癥之間的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn)CCR與骨骼肌面積(SMA)(r=0.256,P<0.001)、骨骼肌指數(shù)(SMI)(r=0.300,P<0.001)和HGS(r=0.251,P<0.001)呈正相關(guān)。并且高CCR組患者的3年無復(fù)發(fā)生存期(RFS)高于低CCR組,認(rèn)為CCR對胃腸道間質(zhì)瘤患者肌肉減少癥具有令人滿意的診斷準(zhǔn)確性和預(yù)后價值。

研究設(shè)計的不同以及Scr、Cys C水平的差異部分解釋了研究結(jié)果的出入。筆者認(rèn)為在驗證SI與肌肉質(zhì)量以及SP的相關(guān)性時,研究者們使用的SP診斷標(biāo)準(zhǔn)不同且研究設(shè)計多為橫斷面或回顧性研究,缺少高質(zhì)量前瞻性隊列研究,而且沒有真正體現(xiàn)血液標(biāo)志物的連續(xù)性與簡單便利;其次,研究對象在特定疾病與不同階段進(jìn)行單中心驗證,沒有可重復(fù)性與對比性;最后研究結(jié)果的質(zhì)量有待考證。未來應(yīng)開展更多高質(zhì)量的前瞻性、多中心研究,在同一病種中進(jìn)行對比,讓結(jié)果更具可信性。

4 SI在其他臨床應(yīng)用領(lǐng)域的探索

4.1 營養(yǎng)

SI除了運用在SP領(lǐng)域中,研究者們集中于研究SI能否預(yù)測營養(yǎng)、預(yù)后等。飲食、體重指數(shù)、白蛋白等主觀或客觀營養(yǎng)指標(biāo)易受到炎癥、水腫等因素的影響,其敏感性、特異性受限。趙英培等[31]以102例老年重癥患者為研究對象,觀察SI與改良重癥營養(yǎng)風(fēng)險(mNUTRIC)評分及老年營養(yǎng)風(fēng)險指數(shù)(GNRI)的相關(guān)性,研究結(jié)果表明SI與BMI、GNRI和mNUTRIC等經(jīng)典營養(yǎng)指標(biāo)均存在顯著相關(guān)性,SI有助于預(yù)測重癥患者營養(yǎng)狀態(tài),這也與Barreto等[21]研究相似。Wu等[32]對109例肝硬化患者研究中發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)不良患者的SI(56.39±15.23)顯著低于營養(yǎng)良好的患者(74.95±13.18,P<0.001),表明SI是營養(yǎng)不良的有效預(yù)測指標(biāo)。但同時也有研究表明新SI不能評估營養(yǎng)不良[33]。

4.2 預(yù)后

預(yù)后是急性期后尤其關(guān)注的內(nèi)容之一。CCR和SI已在心血管[34]、骨折[35]、腫瘤[36]等領(lǐng)域中進(jìn)行有關(guān)生存周期及預(yù)后的探討。Tsutomu等[37]表明在心衰患者中伴有肌少癥的患者其預(yù)后比不伴肌少癥的患者略差,并且發(fā)現(xiàn)CCR可以較好地預(yù)測全因死亡率。Zheng等[16]在食管癌患者中發(fā)現(xiàn)SI不僅與四肢骨骼肌質(zhì)量(ASM)、HGS、步速和SMI顯著相關(guān),而且SI≤68的總體生存率(OS)較差,同時低SI組(男性:SI<62;女性:SI<55)的患者并發(fā)癥發(fā)生率較高且長期生存率較差。這與 Gao等[38]在胃癌患者中的驗證結(jié)果一致。不僅如此,研究者[39]也在健康老年人中發(fā)現(xiàn)不同水平SI與全因死亡率之間存在顯著相關(guān),在校正混雜因素后,SI與全因死亡率呈負(fù)相關(guān)(HR:0.98;95%CI:0.98～0.99),結(jié)果表明低SI與死亡率升高密切相關(guān),這與Wei等[40]的研究結(jié)果相似。

4.3 其他

另外,研究者發(fā)現(xiàn)SI與跌倒、骨折、抑郁、認(rèn)知等[41-42]皆存在相關(guān)性。肌少癥合并骨折的患者死亡風(fēng)險高,預(yù)后結(jié)果更差[43]。研究表明,CCR可以識別骨質(zhì)疏松癥并且與骨密度呈負(fù)相關(guān)[44]。Ge等[9]也發(fā)現(xiàn),SI可以預(yù)測低骨密度老年患者的肌肉萎縮、跌倒和骨折風(fēng)險;Wang等[45]研究表明在女性和不吸煙人群中,較高的CCR與較慢的呼氣流量峰值下降有關(guān),可能是預(yù)測中老年人肺功能下降的一個有價值的指標(biāo)。Barreto等[14]在ICU中驗證了SI與肌肉質(zhì)量的密切關(guān)系,低SI的患者其住院時間較長和更高的虛弱評分(79±26 vs. 96±27)。研究發(fā)現(xiàn)SI可以預(yù)測阻塞性冠狀動脈疾病患者未來主要不良心血管事件的發(fā)生率,并且可以有希望成為男性抑郁癥狀的生物標(biāo)志物[35,46]。肌少癥指數(shù)在各領(lǐng)域均有涉及但并未深入,并且研究中存在矛盾,未來或許可以進(jìn)行重復(fù)研究,以提供更加科學(xué)的研究結(jié)果。

5 總結(jié)與展望

對肌少癥的關(guān)注熱度逐年上升,不同國家對肌少癥的診斷方法和閾值各不相同。目前主要依靠評估肌肉質(zhì)量、肌力和軀體功能進(jìn)行綜合診斷。尋找簡便可靠的替代診斷指標(biāo)仍然是研究者們在深入肌少癥領(lǐng)域亟待解決的問題。本文介紹了SI在國內(nèi)外的研究情況,著重探討、分析了在特種疾病中SI與肌少癥的關(guān)系。SI從兩個與肌肉質(zhì)量的相關(guān)指標(biāo)發(fā)展為獨立的計算公式,后經(jīng)學(xué)者們的不斷挖掘及研究演化成多種肌少癥指數(shù)。這依賴于研究人員對肌少癥的認(rèn)識更加全面、對肌少癥的關(guān)注度不斷提高和各位研究者的共同努力。目前,國內(nèi)少有對肌少癥指數(shù)的相關(guān)研究,我國對肌少癥指數(shù)及其他診斷肌少癥的替代方法需得到更多科研工作者去挖掘,而肌少癥指數(shù)能否作為替代肌少癥的診斷指標(biāo),還需要更多高質(zhì)量研究進(jìn)行對比探討?？傮w來說,挖掘血清標(biāo)志物意義仍然是可行的。