席 娜 叢春莉 青 蘭 梁 妍

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms,NENs)是一種起源于產(chǎn)生多肽激素和生物活性胺的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和肽能神經(jīng)元的高度異質(zhì)性腫瘤,其常無癥狀且生長速度相對(duì)緩慢,但卻存在惡變、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等潛能,給臨床診治帶來了極大挑戰(zhàn)[1]。NENs可發(fā)生于身體任何部位,其中,胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms,GEP-NENs)最常見,占所有NENs的55%～70%[2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示,GEP-NENs發(fā)生率在全球范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢(shì),以直腸NENs的發(fā)生率和檢出率上升最為顯著,這一趨勢(shì)可歸因于全民健康意識(shí)提升、消化內(nèi)鏡和影像學(xué)檢查技術(shù)的不斷進(jìn)步以及腸癌篩查計(jì)劃的實(shí)施等[2～5]。結(jié)腸和直腸疾病因胚胎起源部分相同常常被一起討論,但有越來越多的證據(jù)支持結(jié)腸NENs和直腸NENs是兩種不同的疾病,與直腸NENs比較,結(jié)腸NENs更少見,但惡性程度更高,轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更大[2,5～7]。

近年來,結(jié)直腸NENs作為最常見的一類結(jié)直腸黏膜下腫瘤(submucosal tumor,SMT)與其相關(guān)的臨床研究逐漸增多,內(nèi)鏡已成為其檢出和診斷的主要手段,超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography,EUS)作為其局部分期的首選方式受到廣泛認(rèn)可。目前,手術(shù)仍是結(jié)直腸NENs治療的首選且唯一可治愈方式,且隨著內(nèi)鏡治療技術(shù)的發(fā)展,絕大多數(shù)結(jié)直腸NENs已不需要外科手術(shù)治療,然而不同內(nèi)鏡治療方式的選擇和遠(yuǎn)期療效以及術(shù)后殘留的補(bǔ)救治療獲益情況等方面仍缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持,但隨著國內(nèi)外指南的更新,結(jié)直腸NENs診治及隨訪正在逐步規(guī)范。本文對(duì)結(jié)直腸NENs的內(nèi)鏡和EUS特征、內(nèi)鏡治療進(jìn)展進(jìn)行闡述。

一、內(nèi)鏡在結(jié)直腸NENs診斷中的應(yīng)用

1.常規(guī)內(nèi)鏡:絕大多數(shù)結(jié)直腸NENs是在鏡檢中偶然檢出的,故內(nèi)鏡醫(yī)生需熟悉其鏡下特征以便早期識(shí)別避免誤診或漏診發(fā)生。結(jié)腸NENs最常見的病變?cè)诎坠鈨?nèi)鏡下類似于浸潤癌,表現(xiàn)出潰瘍或糜爛;但有時(shí)在疾病較早期診斷時(shí),也可表現(xiàn)為息肉或黏膜下隆起,故大大增加了該疾病的診斷難度[5]。研究顯示,結(jié)腸NENs在診斷時(shí)病灶平均直徑為3.4cm,有48%的患者出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,24%的患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,5年生存率較低,因此早期識(shí)別并明確診斷對(duì)其治療和預(yù)后是至關(guān)重要的[6]。直腸NENs內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為位于中低位直腸(在齒狀線以上4～8cm)的黏膜下半球狀隆起,直徑<10mm甚至更小、單發(fā)、表面光滑可見毛細(xì)血管、微黃色或白色,而約20%可見表面不規(guī)則、多發(fā)、有蒂、甚至有糜爛、潰瘍、充血、出血和血管擴(kuò)張等不典型特征,這往往預(yù)示著腫瘤惡性程度高,因此當(dāng)鏡檢過程中發(fā)現(xiàn)單個(gè)病灶就需完成全結(jié)腸鏡檢查來避免漏診[5,8～10]。

由于結(jié)直腸NENs往往起源于黏膜下層,普通內(nèi)鏡黏膜鉗夾活檢診斷的準(zhǔn)確性仍存在爭議。研究顯示,對(duì)胃腸道NENs的黏膜鉗夾活檢總體診斷符合率為83.2%,但對(duì)于直腸NENs而言,術(shù)前黏膜活檢的診斷效果欠佳(78.1%)[11]。盡管有多數(shù)病灶可通過黏膜活檢明確診斷,但內(nèi)鏡檢查往往不能準(zhǔn)確的判斷病變大小、浸潤深度和性質(zhì),而結(jié)直腸NENs直徑和浸潤深度影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性和總體生存率,治療決策的制定也因病變大小和浸潤深度而異[7,8]。因此,為做出更好的治療決策,則需補(bǔ)充其他橫斷面成像方法(EUS、CT、MRI等)。此外,近年來開發(fā)使用的人工智能輔助結(jié)腸鏡不斷成熟,其對(duì)疾病的自動(dòng)診斷有很好的準(zhǔn)確性,其可提高結(jié)直腸腺瘤檢出率,雖然目前其在應(yīng)用中仍存在多種挑戰(zhàn),但人工智能的發(fā)展是不可阻擋的,在未來有望改變消化系統(tǒng)疾病的診斷策略[12]。

2.放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像技術(shù):放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像技術(shù)(magnifying endoscopy with narrow-band imaging, ME-NBI)可清晰地顯示病灶黏膜層和黏膜下血管生長狀態(tài)及腺管形態(tài),更好地評(píng)估局部病灶的組織類型[13]。ME-NBI鏡下NENs多表現(xiàn)為正常黏膜覆蓋,黏膜下層可見擴(kuò)張的毛細(xì)血管,失去正常腺體結(jié)構(gòu),但此技術(shù)對(duì)于結(jié)直腸NENs的評(píng)估并無廣泛使用[9]。僅有個(gè)案報(bào)道,結(jié)腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的ME-NBI表現(xiàn)為病灶中央凹陷處腺管缺失伴有血管稀疏,與結(jié)腸腺癌很難區(qū)分,故臨床上即使嚴(yán)密區(qū)分也有較大難度,需在日后的臨床中進(jìn)一步使用積累經(jīng)驗(yàn)并總結(jié)其特征,有望幫助內(nèi)鏡醫(yī)生做出更加精準(zhǔn)術(shù)前診斷[14]。

3.超擴(kuò)大細(xì)胞內(nèi)鏡:超擴(kuò)大細(xì)胞內(nèi)鏡(endocytoscopy,EC)可顯示黏膜下腫瘤的細(xì)胞異型性、腺體結(jié)構(gòu)等。在一項(xiàng)均為高分化NENs的研究中顯示,EC下該腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為上皮導(dǎo)管周圍呈條索狀或蜂窩狀排列著的致密、均勻、圓形細(xì)胞核的小細(xì)胞,周圍血管可見血流明顯,以上特征性表現(xiàn)均得到了病理結(jié)果的支持。然而,EC常常只能顯示病變位于黏膜表面50μm范圍內(nèi),這時(shí)表明腫瘤已經(jīng)延伸到黏膜層下方使黏膜拉伸,導(dǎo)致黏膜變薄、隱窩稀疏,故其主要在平行于黏膜表面的平面上觀察腫瘤,因此不可能將EC圖像與病理結(jié)果完全等同,存在著一定的局限性[15]。因此,目前對(duì)于結(jié)直腸NENs的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”仍然依賴于術(shù)后病理結(jié)果,隨著以上技術(shù)的發(fā)展有望在不使用活組織檢查的情況下提供腫瘤性質(zhì)的預(yù)測。

4.超聲內(nèi)鏡:EUS可直接觀察消化道管壁結(jié)構(gòu),將病灶大小、浸潤深度、管壁旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等呈現(xiàn)出來,還可以對(duì)消化道SMT或淋巴結(jié)進(jìn)行穿刺活檢,其作為目前評(píng)估消化道SMT最準(zhǔn)確的影像學(xué)方法之一,對(duì)結(jié)直腸NENs治療決策制定、術(shù)后創(chuàng)面愈合情況、病灶殘留及療效復(fù)查等方面有著重要的臨床價(jià)值[4,16]。

由于EUS在近端結(jié)腸探查中入路困難、儀器受限制等原因,其多用于遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸病灶的評(píng)估,在EUS下結(jié)直腸NENs表現(xiàn)為圓形或橢圓形的大致均勻的低回聲病灶,與周圍組織邊界清楚,一般位于消化道管壁的第2層(黏膜肌層)并向第3層(黏膜下層)生長,有時(shí)可侵犯腸壁全層,當(dāng)EUS發(fā)現(xiàn)病灶呈分葉狀、邊緣不規(guī)則或回聲欠均勻時(shí),這預(yù)示著惡性程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高[8,17]。

歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)(European Neuroendocine Tumor Society,ENETS)指南推薦當(dāng)直腸NENs直徑>5mm均需完善EUS術(shù)前評(píng)估[7]。一項(xiàng)多元回歸分析證實(shí),術(shù)前EUS評(píng)估可準(zhǔn)確測量腫瘤直徑并確定病變范圍,可降低切緣陽性的發(fā)生率,避免因切緣殘留后不必要的追加手術(shù)[18]。EUS對(duì)直腸NENs診斷準(zhǔn)確性為85.1%,對(duì)浸潤深度判斷的準(zhǔn)確率為92.5%[19,20]。此外,何云飛等[21]將胃腸道NENs的術(shù)前多排螺旋CT和EUS與術(shù)后病理結(jié)果比較顯示,EUS對(duì)胃腸道NENs檢出率和診斷準(zhǔn)確率均高于多排螺旋CT,而多排螺旋CT在判斷區(qū)域淋巴結(jié)腫大、腫瘤侵犯漿膜層、鄰近器官受累的符合率高于EUS?？傊?EUS在結(jié)直腸NENs術(shù)前評(píng)估方面是必要的且其優(yōu)勢(shì)是毋庸置疑的,但其診斷準(zhǔn)確性受檢查部位解剖結(jié)構(gòu)、組織分辨率和探頭探測深度等限制,在評(píng)估淋巴結(jié)受累、轉(zhuǎn)移情況等方面有一定局限性,同時(shí),還會(huì)因內(nèi)鏡醫(yī)生操作技術(shù)及解讀水準(zhǔn)等因素而存在差異,此時(shí)需結(jié)合其他橫斷面成像方法提高診斷性能[22]。隨著人工智能在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的興起,一項(xiàng)基于人工智能的EUS對(duì)上消化道SELs包括NENs進(jìn)行分類診斷結(jié)果顯示,其比任何醫(yī)生的診斷性能都要高,并且可預(yù)測SELs的病理結(jié)果,其應(yīng)用于臨床可降低內(nèi)鏡醫(yī)生之間的主觀性偏倚,進(jìn)而做出更好的診治決策[23]。

5.超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺/活檢術(shù):當(dāng)黏膜下的可疑病灶不能通過內(nèi)鏡結(jié)合EUS對(duì)病灶良惡性進(jìn)行評(píng)估時(shí),應(yīng)用超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺/活檢術(shù)(endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration/biopsy,EUS-FNA/FNB)進(jìn)行活組織檢查以獲取病理診斷,可顯著減少不恰當(dāng)診療的發(fā)生。研究顯示,由于細(xì)針抽吸獲得的細(xì)胞數(shù)量較少,樣品并不總是足以進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析等原因EUS-FNA對(duì)下消化道SMT診斷準(zhǔn)確率僅為58%,而免疫組織化學(xué)標(biāo)志物對(duì)結(jié)直腸NENs的診斷和預(yù)后評(píng)估是重要的,因此其療效是不確定的。然而,EUS-FNB可以克服EUS-FNA在獲取足夠的核心組織樣本方面的局限性,其在病理診斷方面的準(zhǔn)確率可達(dá)92%,故EUS-FNB對(duì)于結(jié)直腸NENs的應(yīng)用價(jià)值更高,在臨床中存在鑒別診斷困難時(shí)可考慮使用[24]。

不過,無論是內(nèi)鏡鉗夾活檢還是EUS-FNA/FNB,都會(huì)導(dǎo)致黏膜損傷或局部組織粘連的發(fā)生,這使得后續(xù)的手術(shù)難度大大增加,甚至增加出血穿孔、腫瘤擴(kuò)散等風(fēng)險(xiǎn),因此術(shù)前活檢不一定是必需的[25]。

二、結(jié)直腸NENs的內(nèi)鏡治療

隨著結(jié)直腸NENs早期檢出率上升以及內(nèi)鏡技術(shù)的成熟應(yīng)用,國內(nèi)外指南推薦,結(jié)直腸NENs在直徑<20mm、固有肌層未侵犯、無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí),可行內(nèi)鏡治療[7,8]。然而,隨著內(nèi)鏡及其輔助技術(shù)的升級(jí),只要沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)低且沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,內(nèi)鏡治療可完整切除、局部殘留和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低的病灶均適合內(nèi)鏡治療,這使得內(nèi)鏡治療的適應(yīng)證進(jìn)一步擴(kuò)大將逐漸成為消化道SMT治療的主要趨勢(shì)[25]。目前內(nèi)鏡治療方式主要包括內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection,EMR)、內(nèi)鏡黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)及它們的延伸技術(shù)和內(nèi)鏡全層切除術(shù)(endoscopic full-thickness resection,EFTR)。

1.內(nèi)鏡黏膜切除術(shù):傳統(tǒng)的EMR是向黏膜下注射使病灶抬起后使用圈套器切除,其治療直腸NENs的完全切除率較低(74.55%～80.00%)、收集標(biāo)本時(shí)容易受到擠壓,用于治療直腸NENs的療效是不確切的[26,27]。因此,各種改良EMR(m-EMR)技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生,其通過使用特殊輔助裝置,進(jìn)一步擴(kuò)大了EMR的適應(yīng)證被廣泛應(yīng)用于臨床。m-EMR包括套扎器輔助EMR、透明帽輔助EMR、預(yù)環(huán)切EMR等。研究證實(shí),m-EMR相比于EMR用于直腸NENs具有的較高的整體切除率(91.69% vs 74.55%),明顯降低了病灶殘留率和局部復(fù)發(fā)率,且二者的并發(fā)癥發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26]。

2.內(nèi)鏡黏膜剝離術(shù):ESD是在病灶周圍標(biāo)記后黏膜下注射使病灶抬舉后切開周圍黏膜,借助透明帽從黏膜下層剝離致病灶切除,其具有切除范圍更廣、切除深度可達(dá)到固有肌層、需額外的補(bǔ)救手術(shù)更少等優(yōu)勢(shì),因此其對(duì)內(nèi)鏡醫(yī)生的要求也更高。Chen等[28]對(duì)結(jié)腸NENs的ESD治療效果分析表明,其治療結(jié)腸NENs是可行的,但不完全切除率和并發(fā)癥發(fā)生率較高,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大,故治療決策前需仔細(xì)評(píng)估后謹(jǐn)慎實(shí)施。有研究對(duì)直腸NENs內(nèi)鏡治療效果分析表明,m-EMR和ESD對(duì)病灶的整體切除率(98.7% vs 100.0%)、完全切除率(90.1% vs 93.5%)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,均可顯著降低局部殘留風(fēng)險(xiǎn),二者術(shù)后不良事件發(fā)生率(2.4% vs 2.6%)也較低,即使出現(xiàn)遲發(fā)出血、穿孔等也可以通過內(nèi)鏡下處理,沒有致命性并發(fā)癥的報(bào)道,充分證實(shí)了二者是有效且安全的[29]。除此之外,有研究報(bào)道m(xù)-EMR和ESD可選擇性地應(yīng)用于不同類型的直腸NENs,即當(dāng)直徑<10mm時(shí),選擇ESD和m-EMR之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,證明ESD和m-EMR都是合適的治療方法;當(dāng)直徑為10～20mm時(shí)ESD的完全切除率、垂直邊緣陰性率明顯高于m-EMR,表明ESD更傾向于治療直徑>10mm的病變,目前ESD已經(jīng)成為結(jié)直腸NENs最常用的內(nèi)鏡治療措施[29,30]。

既往研究認(rèn)為,當(dāng)消化道SMT起源于固有肌層或浸潤深度達(dá)到固有肌層時(shí)使用內(nèi)鏡治療容易造成病灶殘留或穿孔等并發(fā)癥,此時(shí)即不適用內(nèi)鏡治療[31]。近來新型黏膜切開刀應(yīng)用于ESD即內(nèi)鏡黏膜下挖除術(shù)(endoscopic submucosal excavation,ESE)對(duì)來源于固有肌層的SMT取得了良好效果,來自國內(nèi)的文獻(xiàn)報(bào)道,ESE治療結(jié)直腸SMT的完整切除率約為90%,出血、穿孔等并發(fā)癥發(fā)生率為3.35%～10.00%,且大部分可在內(nèi)鏡下處理[28,31]。

此外,在長期隨訪中發(fā)現(xiàn),直腸NENs在組織學(xué)完全切除的情況下可實(shí)現(xiàn)治愈,局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)極低,具有良好的遠(yuǎn)期預(yù)后,即使在首次內(nèi)鏡治療無法實(shí)現(xiàn)組織學(xué)完全切除,也可以行補(bǔ)救性內(nèi)鏡治療或外科手術(shù)切除,仍有良好的遠(yuǎn)期預(yù)后[32]。但以上結(jié)論多來自國內(nèi)外的小樣本量單中心回顧性研究,故仍需開展多中心、大規(guī)模前瞻性研究來進(jìn)一步驗(yàn)證不同內(nèi)鏡治療方式的療效。

3. 內(nèi)鏡全層切除術(shù):當(dāng)結(jié)直腸NENs突至固有肌層甚至是漿膜下、消化道管壁外或遇到ESD切除困難的特殊部位、內(nèi)鏡治療術(shù)后病灶殘留和瘢痕形成等情況時(shí),EFTR提供了新的治療方式,其通過主動(dòng)穿孔來盡可能的對(duì)病灶完全切除,不僅擴(kuò)大ESD治療領(lǐng)域,還挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)外科手術(shù),當(dāng)然EFTR在應(yīng)用中需要更加精湛的內(nèi)鏡技術(shù)、豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)及更好的目前國內(nèi)常用的內(nèi)鏡金屬夾結(jié)合尼龍繩縫合術(shù)輔助完成[33]。有研究對(duì)40例行EFTR治療的直腸NENs的療效觀察表明其是安全有效的,全層切除率可達(dá)95%,且未發(fā)生重大不良事件,長期隨訪未見殘留或復(fù)發(fā)的跡象[34]。

三、展 望

結(jié)直腸NENs常無癥狀,卻有惡變、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等潛能。早期結(jié)直腸NENs在內(nèi)鏡下通常表現(xiàn)為表面光滑的黏膜下隆起,疾病晚期也會(huì)表現(xiàn)出黏膜糜爛、出血等特征。因此,單獨(dú)使用普通內(nèi)鏡對(duì)早期疾病的診斷及鑒別診斷存在一定難度,此時(shí)需補(bǔ)充ME-NBI、EC和EUS,甚至是活組織檢查等檢查手段來降低漏診和誤診的發(fā)生率。特別是EUS作為目前評(píng)估消化道SMT最準(zhǔn)確的影像學(xué)方法之一,其通過實(shí)時(shí)超聲掃描可彌補(bǔ)普通內(nèi)鏡的不足,對(duì)疾病診斷和浸潤深度的判斷有較高準(zhǔn)確性。因此,隨著以上技術(shù)以及人工智能輔助內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展成熟有望改變消化系統(tǒng)疾病的診斷策略。

國內(nèi)外指南建議,對(duì)于直徑<2cm、固有肌層未侵犯、無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸NENs,可行內(nèi)鏡治療。但不同內(nèi)鏡治療方式的選擇時(shí)機(jī)尚無共識(shí)意見,一些來自國內(nèi)外的小樣本量回顧性研究表明,直腸NENs直徑<10mm選擇m-EMR和ESD都是合適的治療方法,當(dāng)直徑為10～20mm時(shí)選擇ESD似乎更有效。近年來,隨著內(nèi)鏡及輔助技術(shù)的升級(jí),一些新型內(nèi)鏡技術(shù)(如ESE、EFTR)進(jìn)一步擴(kuò)大了內(nèi)鏡治療的適應(yīng)證。然而,對(duì)結(jié)直腸NENs內(nèi)鏡治療方式選擇、遠(yuǎn)期療效及隨訪策略仍需大規(guī)模多中心前瞻性研究等循證醫(yī)學(xué)證據(jù)加以支持,且最佳治療方案的制定也需多學(xué)科醫(yī)生全面衡量后制定個(gè)體化方案。今后結(jié)直腸NENs的內(nèi)鏡治療有著無限廣闊的發(fā)展前景。