孫志超，張麗霞，魏宇嬌，倘孟瑩，陳爽

青光眼是全球?qū)е率鞯牡诙笤?，可出現(xiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及軸突損害，引起獲得性視神經(jīng)萎縮等病理改變與特征性視功能損害[1]。原發(fā)性開角型青光眼（primary open angle glaucoma，POAG）是一種常見的青光眼類型，其特征為房角開放，出現(xiàn)青光眼性視盤病變與青光眼性視野改變，其亦受角膜生物力學(xué)相關(guān)參數(shù)的影響[2]。研究[3]表明，2020年全球50 歲及以上人群中度和重度視力損害的患者有413 萬例患有青光眼，因青光眼致盲的有360萬例。專家[4]預(yù)測(cè)2040年全球青光眼患者人數(shù)將增至1.118 億。青光眼的防治已然成為國內(nèi)外臨床研究重點(diǎn)及社會(huì)關(guān)注熱點(diǎn)。目前中醫(yī)藥對(duì)POAG 具有很好的治療效果，但POAG 中醫(yī)辨證分型尚未統(tǒng)一，不同學(xué)者提出的證型不盡相同[5-6]。本研究運(yùn)用基于中醫(yī)證素為核心的“證素辨證法”，深入探究POAG 中醫(yī)證素的分布規(guī)律，為臨床POAG 的辨證系統(tǒng)化及標(biāo)準(zhǔn)化提供了思路與參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料

納入建庫至2022 年12 月31 日中國知網(wǎng)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、萬方醫(yī)學(xué)、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)（China Biology Medicine，CBM）數(shù)據(jù)庫中臨床研究、病例報(bào)告等相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）POAG 診斷明確；（2）有明確的中醫(yī)證型，涉及證候或癥狀分布，且有明確病例數(shù)；（3）同一研究以不同角度發(fā)表的文章只選擇其中1篇。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）綜述、基礎(chǔ)研究等文獻(xiàn)；（2）未明確證型的文獻(xiàn)；（3）文獻(xiàn)研究對(duì)象合并其他疾??；（4）無法獲得全文文獻(xiàn)。

1.4 研究方法

以原發(fā)性開角型青光眼、青光眼、青風(fēng)內(nèi)障、POAG、原發(fā)性青光眼為關(guān)鍵詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，將獲取題錄信息導(dǎo)入EndNote 20 軟件，由2 名研究者進(jìn)行獨(dú)立篩選。通過刪除重復(fù)文獻(xiàn)-摘要閱讀-全文閱讀進(jìn)行文獻(xiàn)的整理，將最終納入文獻(xiàn)進(jìn)行對(duì)比，如有異議，由第3人進(jìn)行協(xié)商決定。采用Excel軟件提取納入文獻(xiàn)中的標(biāo)題、疾病、證型、證候等構(gòu)建POAG 證素研究數(shù)據(jù)庫。參照《證素辨證學(xué)》[7]《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》[8]《中醫(yī)診斷學(xué)》[9]《中醫(yī)藥學(xué)名詞》[10]，對(duì)相關(guān)中醫(yī)證候、癥狀及證型進(jìn)行拆分規(guī)范。如將“肝腎不足證”“肝腎不足型”“肝腎不足”“肝腎虧虛證”“肝腎兩虛證”規(guī)范為肝腎兩虛證；將“夜間尿多”規(guī)范為“夜尿多”；將組合證候“失眠多夢(mèng)”規(guī)范為“失眠”“多夢(mèng)”等。證素的提取可為病位證素和病性證素。參照《證素辨證學(xué)》[7]“證候辨證素量表”對(duì)文獻(xiàn)相關(guān)證候進(jìn)行證素提取。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用二分類方法處理文獻(xiàn)資料，以文獻(xiàn)為行，同一文獻(xiàn)中出現(xiàn)不同證型則累計(jì)統(tǒng)計(jì)文獻(xiàn)，證素、證型、證候?yàn)榱?，以?”“0”（1 表示有，0 表示無）錄入數(shù)據(jù)庫。各證候?qū)ψC素貢獻(xiàn)度之和作為證候辨證素的權(quán)值：總權(quán)值＜14，該證素的診斷不能成立；總權(quán)值在14～20，該證素屬于Ⅰ（一級(jí)，較輕）；總權(quán)值在21～30，該證素屬Ⅱ（二級(jí)，明顯）；總權(quán)值＞30，該證素屬Ⅲ（三級(jí)，嚴(yán)重）[7]。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

初步檢索獲得文獻(xiàn)3,427 篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)976 篇，閱讀標(biāo)題及摘要后排除1,997 篇，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)排除346 篇，閱讀全文后排除384 篇，最終納入文獻(xiàn)70篇。文獻(xiàn)檢索流程如下（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 證素、證型、證候分布情況

以文獻(xiàn)為行即1 個(gè)條目，同一文獻(xiàn)中出現(xiàn)不同證型則累計(jì)統(tǒng)計(jì)文獻(xiàn)，證素、證型、證候?yàn)榱?，共形?22個(gè)條目。

2.2.1 證素分布 共提取證素23 個(gè)，共出現(xiàn)579 次（表1），其中病位證素8 個(gè)，以肝最多，為95 次（16.41%），其次為心神（21 次，3.63%）、腎（20 次，3.45%）等；病性證素15 個(gè)（表2），以陰虛證素最多為76 次（13.13%），其次為陽亢（57 次，9.84%）、氣滯（55 次，9.50%）、氣虛（39 次，6.74%）、血虛（39 次，6.74%）等。

表1 POAG病位證素頻次統(tǒng)計(jì)

表2 POAG病性證素頻次統(tǒng)計(jì)

2.2.2 證候分布 共提取證候142 個(gè)，排名前5 位為視物模糊（77 次，5.01%）、脈弦（66 次，4.29%），眼脹及脹痛（66 次，4.29%）、頭暈（62 次，4.03%）、脈細(xì)（58次，3.77%）等（表3）。

表3 POAG證候頻次統(tǒng)計(jì)

2.2.3 證型分布 共提取出32 種證型（表4），最多為肝郁氣滯證，共25 次（35.71%），其次為肝腎陰虛證（14 次，20%）、肝腎兩虛證（12 次，17.14%）、肝郁化火證（11 次，15.71%）、痰濕內(nèi)蘊(yùn)證（10 次，14.29%）。

表4 POAG證型分布情況

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.3.1 證素、證候關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 證素、證候之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則可闡釋各中醫(yī)證素之間的關(guān)系。使用R語言中Apriori 函數(shù)對(duì)證素、證候之間進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)定參數(shù)為支持度為≥10%，置信度≥40%，提升度＞1。對(duì)核心證素的前20 項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，按提升度降序排列（表5、表6）。證素關(guān)聯(lián)較高的組合為：（1）血虛，陽虛-氣虛，（2）陽虛-氣虛，（3）脾-氣虛。證候關(guān)聯(lián)較高的組合為：（1）舌苔黃-舌質(zhì)紅，（2）脈弦，舌苔黃-舌質(zhì)紅，（3）口苦，舌苔黃-舌質(zhì)紅。

表5 POAG證素關(guān)聯(lián)規(guī)則

表6 POAG證候關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.3.2 證素-證候的關(guān)聯(lián)規(guī)則 對(duì)核心證素和證候進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，共得到826 條關(guān)聯(lián)規(guī)則（表7）。關(guān)聯(lián)較高的組合為：（1）口苦，脈數(shù)，脈弦，舌苔黃，舌質(zhì)紅-熱；（2）口苦，脈弦，舌苔黃，舌質(zhì)紅，食少-熱；（3）口苦，脈數(shù)，脈弦，情志抑郁，舌質(zhì)紅-熱。

表7 POAG證素-證候關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.4 核心證素的證候分布規(guī)律

結(jié)合討論證素、證候及證素-證候之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則總結(jié)POAG 核心證素的證候分布規(guī)律。其中，口苦、咽干、脈弦與各核心證素均關(guān)系密切，各核心證素之間具有相似亦有不同證候特征（表8）。

表8 POAG核心證素的證候特征

3 討論

數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)現(xiàn)已廣泛運(yùn)用于中醫(yī)藥辨證論治的全過程，能夠?qū)χ嗅t(yī)藥理論進(jìn)行深入挖掘，以實(shí)現(xiàn)更加準(zhǔn)確和有效的中醫(yī)藥診斷和治療[11]。數(shù)據(jù)挖掘算法臨床中可根據(jù)中醫(yī)藥理論構(gòu)建模型，對(duì)中醫(yī)藥的多個(gè)因素（如病因、證候、治法、治則、方藥等）行綜合分析，為中醫(yī)藥臨床提供更全面的參考和指導(dǎo)。應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)將中醫(yī)證候、證素、證型三者的關(guān)聯(lián)規(guī)則量化與可視化，為臨床正確辨證提供證據(jù)及參考。目前，POAG 的中醫(yī)證型尚未形成規(guī)范統(tǒng)一，中醫(yī)藥辨證缺乏信服力。證候是辨證的基礎(chǔ)，證素是辨證的關(guān)鍵，證型是辨證的結(jié)果，以癥為據(jù)，從癥辨證，以證素為核心，深入研究POAG的證素分布規(guī)律及“證候-證素-證型”之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，對(duì)POAG 的中醫(yī)辨證科學(xué)性及系統(tǒng)性具有重要意義。

通過對(duì)POAG 的臨床證候進(jìn)行挖掘分析發(fā)現(xiàn)POAG 常見的眼部癥狀有視物模糊、眼脹及脹痛、瞳神散大、視野縮窄等，全身癥狀包括頭暈、口苦、情志抑郁、脅脹、咽干、失眠胸悶等，主要舌脈為脈弦、脈細(xì)、舌質(zhì)紅、苔黃等。雖發(fā)病具有隱匿性，多無明顯癥狀，而通過本研究發(fā)現(xiàn)本病應(yīng)多注重全身的臨床癥狀，應(yīng)用中醫(yī)整體觀將局部癥狀與全身癥狀相結(jié)合進(jìn)行辨證。

根據(jù)各證候?qū)ψC素的權(quán)值進(jìn)行重新提取相關(guān)證素得到病位證素主要有肝、心神、腎、脾等，病性要素主要有陰虛、陽亢、氣滯、氣虛、血虛、熱、血瘀等，這與以往文獻(xiàn)研究證素分布規(guī)律相似[12]。肝作為POAG 核心證素與肝的生理關(guān)系密切，肝開竅于目的中醫(yī)理論奠定了從肝治目的理論依據(jù)。肝氣通于目，肝氣條達(dá)情志與調(diào)暢氣機(jī)，方能氣血上充于目。肝的生理功能亦與常見證型肝郁氣滯證密切相關(guān)。目受血而能視提出肝血可直接影響眼的功能狀態(tài)。病理狀態(tài)下，肝失疏泄、肝腎不足為本病的發(fā)病基礎(chǔ)，氣血陰陽失調(diào)，氣滯、血瘀、痰、濕、等虛實(shí)錯(cuò)雜，多屬本虛標(biāo)實(shí)之證。本研究發(fā)現(xiàn)POAG 病位亦可影響心神，心藏神，肝主情志，POAG作為不可逆致盲眼病，無疑對(duì)患者的情志造成影響，情志與病情可形成惡性循環(huán)，故在臨床診斷中應(yīng)重視患者的情志變化。

臨床中POAG 最常見的證型有肝郁氣滯證、肝腎陰虛證、肝腎兩虛證、肝郁化火證、痰濕內(nèi)蘊(yùn)證、氣虛血瘀證等。本病屬中醫(yī)“青風(fēng)內(nèi)障”范疇，《秘傳眼科木論》[13]中此病“因五臟虛勞所作”，虛實(shí)結(jié)合。張麗霞等[14]從病證結(jié)合的角度剖析了POAG 的病因病機(jī)與診療，認(rèn)為本病初起多實(shí)，以肝郁氣滯證、水濕停滯證多，日久多虛，可見本虛標(biāo)實(shí)之證，多見肝、脾、腎三臟虧虛，氣血虛弱，兼以痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物為標(biāo)實(shí)之象。鐘緣等[15]結(jié)合“天人相應(yīng)”思想，亦從“日節(jié)律”結(jié)合POAG 根本病機(jī)的角度闡明了擇時(shí)“對(duì)癥”治療POAG 的新思路。王利民等[16]從郁論治青光眼，即“氣郁”“血郁”“痰郁”，與本研究中肝郁氣滯證、痰濕內(nèi)蘊(yùn)證、氣虛血瘀證大體一致。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析在中醫(yī)藥研究中的應(yīng)用日益廣泛深入，可從臨床文獻(xiàn)資料等大數(shù)據(jù)中挖掘發(fā)現(xiàn)隱藏的辨證論治的聯(lián)系與規(guī)律[17]。證素之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則不僅僅局限于從證素到證型的固定的辨證思維，亦可通過各證素之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則以判別可能存在更多的證型組合可能[18]，如表4 中肝證素與陽亢、熱、氣滯、陰虛等具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則；陰虛證素與熱、肝、陽亢、氣滯等證素具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則。本研究從二維關(guān)聯(lián)角度對(duì)證候與證素之間進(jìn)行不同階的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則的強(qiáng)度從眾多的證候之間與核心證素相對(duì)應(yīng)的證候群，總結(jié)建立核心證素與證候之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，有助于今后建立更加完善的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。研究中發(fā)現(xiàn)證素的特征性證候與傳統(tǒng)辨證方法可能存在差異，如氣滯證素中與舌苔黃、舌紅、脈數(shù)（熱證素的特征證候）等證候關(guān)系密切，因證素證候之間關(guān)聯(lián)規(guī)則是根據(jù)證候出現(xiàn)的頻次進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)分析，可能證候所屬證型相關(guān)，亦可能與疾病的進(jìn)展及病理因素的轉(zhuǎn)化有關(guān)[19]。因此，在應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘中醫(yī)藥潛在的辨證論治規(guī)律的過程中需要辨證綜合考慮。

綜上，本研究通過運(yùn)用R 語言對(duì)原發(fā)性開角型青光眼的“證候-證素-證型”關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘研究，系統(tǒng)闡釋證素、證型及證候的分布特點(diǎn)，通過“證候-證素-證型”之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘各個(gè)因素之間隱藏的辨證規(guī)律，為臨床科學(xué)準(zhǔn)確辨證原發(fā)性開角型青光眼提供參考，為充分發(fā)揮中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢(shì)提供可靠依據(jù)。