任毓凡，胡根文，鐘淑媛，呂嘉淇，盧浩鈞，鄒錦森，李欣明，全顯躍

［1.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院影像診斷科，廣東 廣州 510200；2.深圳市人民醫(yī)院（暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院）放射科，廣東 深圳 518000］

肝纖維化（hepatic fibrosis， HF）是慢性肝臟疾病發(fā)展至肝硬化、甚至肝癌的重要環(huán)節(jié)，及早治療可望逆轉(zhuǎn)［1-2］。根據(jù)組織學(xué)分期，HF 分為S0～S4；對S0～S1 期以病因治療及抗炎、保肝等對癥治療為主，而對S2～S4 期需積極抗HF 治療。臨床病理分期將HF S1～S4 期定義為HF，S2～S4 期為顯著HF，S3～S4為進展期HF，S4 期為早期肝硬化［3］。本研究觀察基于釓 塞 酸 二 鈉 （gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid， Gd-EOB-DTPA）增強肝膽期（hepatobiliary phase， HBP）MRI 構(gòu)建的影像組學(xué)模型評估HF 臨床病理分期的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016 年4 月—2023 年5月240 例于南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院及深圳市人民醫(yī)院接受Gd-EOB-DTPA 增強MR 檢查患者，男183 例、女57 例，年齡20～81 歲、平均（54.3±13.7）歲；203 例經(jīng)病理學(xué)明確HF 分期，其中肝細胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）165 例、膽管癌14 例、良性腫瘤9 例、炎性增生性病變15 例，37 例排除慢性肝膽系統(tǒng)疾病及病毒性肝炎、臨床診斷為HF S0 期。納入標準：①接受Gd-EOB-DTPA 增強MR 檢查，并于其后1 個月內(nèi)接受肝穿刺活檢/部分肝切除術(shù)；②MRI 質(zhì)量佳；③檢查前未接受抗HF 治療或肝臟手術(shù)治療。按照8∶2 比例將患者分為訓(xùn)練集（n=192）及驗證集（n=48），訓(xùn)練集男143 例、女49 例，年齡20～81 歲、平均（54.6±13.5）歲，HF S0 期51 例、S1 期27 例、S2 期36 例、S3 期32 例及S4期46 例；驗證集男40 例、女8 例，年齡28～80 歲、平均（52.9±14.5）歲，HF S0 期12 例、S1 期9 例、S2 期8 例、S3 期8 例及S4 期11 例。本研究經(jīng)院倫理委員會批準（2017-YXZDK-002、LL-KY-2021059）。檢查前患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用GE Voyager/Siemens Avanto/Philips Multiva/聯(lián)影uMR 660 型1.5T MR 儀或Philips Ingenia/Philips Elition X/Siemens Skyra 3.0T超導(dǎo)型MR 儀及多通道腹部線圈行全肝臟掃描，采集脂肪抑制T1WI、脂肪抑制T2WI 及彌散加權(quán)成像。之后經(jīng)肘靜脈以流率1 ml/s 注射對比劑Gd-EOB-DTPA（拜爾）0.1 ml/kg 體質(zhì)量，分別延遲18～23 s、45～60 s、120～180 s 及20 min 行動脈期、門靜脈期、平衡期及肝膽期HBP 掃描，選取HBP 圖像。1.5T MR 儀掃描參數(shù)：TR 4.29～5.90 ms，TE 1.96～2.50 ms，F(xiàn)OV（350～400）mm×（280～300）mm，矩陣（143～192）×（236～272），層厚3～5 mm，F(xiàn)A 10°～15°；3.0T MR 儀掃描參數(shù)：TR 3.20～3.50 ms，TE 1.12～1.34 ms，F(xiàn)OV（320～380）mm×（280～293）mm，矩陣（156～196）×（236～320），層厚4～6 mm，F(xiàn)A 10°～20°。

1.3 圖像分析 由1 名具有5 年影像學(xué)診斷經(jīng)驗的醫(yī)師（醫(yī)師1）采用RadiAnt DICOM Viewer 軟件于肝門水平層面HBP 圖像中避開大血管、膽管、圖像偽影、病灶及肝臟邊緣，分別于肝左內(nèi)葉、左外葉、右前葉及右后葉手動勾畫面積1～3 cm2類圓形ROI，以各ROI 信號強度（signal intensity， SI）平均值為SI肝臟；于雙側(cè)豎脊肌各勾畫1 個、于脾臟勾畫3 個面積1～3 cm2類圓形ROI，分別測算其SI 平均值并記為SI豎脊肌及SI脾臟；計算肝臟-肌肉SI 比值（SI ratio， SIR）（SIR1）及肝臟-脾臟SIR（SIR2）：SIR1=SI肝臟/SI豎脊肌，SIR2=SI肝臟/SI脾臟。由1 名具有20 年腹部MRI 診斷經(jīng)驗的醫(yī)師（醫(yī)師2）對ROI 進行復(fù)核，意見不一致時經(jīng)協(xié)商決定。見圖1A。

圖1 勾畫ROI 示意圖 A.選取肝門水平層面HBP 圖像，分別于肝左內(nèi)葉、左外葉、右前葉及右后葉（白圈），雙側(cè)豎脊?。t圈）及脾臟（黃圈）勾畫ROI； B、C.于預(yù)處理后的HBP 圖中勾畫全肝組織所獲二維ROI（B）及三維VOI（C）示意圖

1.4 提取及篩選特征 采用Python 3.7 對HBP 圖像進行重采樣及灰度歸一化，并導(dǎo)入ITK-SNAP 軟件。由醫(yī)師1 避開大血管、膽管、圖像偽影、病灶及肝臟邊緣，逐層手動勾畫全肝組織作為ROI 及感興趣容積（volume of interest， VOI）（圖1B、1C）；由醫(yī)師2 進行復(fù)核，意見不一致時經(jīng)討論決定。采用PyRadiomics軟件包提取HBP 圖中ROI 及VOI 的影像組學(xué)特征，主要包括一階特征、形狀特征、二階特征及高階特征；以Z-score 法行歸一化處理；分別以t檢驗、Spearman 相關(guān)分析及最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator， LASSO）算法篩選訓(xùn)練集特征，獲得最優(yōu)影像組學(xué)特征。

1.5 構(gòu)建模型與統(tǒng)計學(xué)分析 采用Python 3.7 及SPSS 25.0 統(tǒng)計分析軟件。以表示正態(tài)分布計量資料，以單因素方差分析行多組間比較，以LSD-t法行兩兩比較。以χ2檢驗比較計數(shù)資料?；谧顑?yōu)影像組學(xué)特征，分別構(gòu)建評估HF、顯著HF、進展期HF 及早期肝硬化的機器學(xué)習(xí)（machine learning， ML）模型，包括邏輯回歸（logistic regression， LR）、支持向量機（support vector machine， SVM）、K 鄰近法（K-nearest neighbor， KNN）、隨機森林（random forest， RF）、極限梯度提升（eXtreme gradient boosting， XGBoost）、輕量梯度提升機（light gradient boosting machine， LightGBM）及多層感知器（multilayers perceptron， MLP）模型，篩選診斷效能最高ML 模型并計算其影像組學(xué)標簽。以SIR1及SIR2中單因素方差分析顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義者構(gòu)建上述ML 模型并計算SIR 標簽；采用多因素logistic 回歸模型基于影像組學(xué)標簽及SIR 標簽構(gòu)建SIR-影像組學(xué)聯(lián)合模型。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic， ROC）曲線分析各模型評估HF 臨床病理分期的效能；以決策曲線評估各模型的臨床獲益。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 訓(xùn)練集與驗證集患者年齡、性別及HF分期差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.78、χ2=1.66、χ2=0.71，P均＞0.05）。

2.2 SIR 評估HF 臨床病理分期 240 例S0～S4 期HF 患者SIR1及SIR2差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；兩兩比較，S0 期SIR1與S1～S4 期的SIR1、S0 期SIR2與S2～S4 期的SIR2、S1 期與S4 期的SIR2差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。SIR1評估HF、顯著HF、進展期HF 及早期肝硬化的曲線下面積（area under the curve， AUC）分別為0.70、0.67、0.63 及0.64，SIR2分別為0.71、0.69、0.65 及0.65。見表1、2。

表1 240 例S0～S4 期HF 患者SIR1與SIR2比較

表2 SIR1及SIR2診斷240 例不同臨床病理分期HF 患者的效能

2.3 影像組學(xué)模型評估HF 臨床病理分期 基于HBP 圖共提取1 835 個影像組學(xué)特征；評估HF、顯著HF、進展期HF 及早期肝硬化的ML 模型分別納入10、11、22 及11 個影像組學(xué)特征。

SVM 模型評估HF 效能最高，其在驗證集的敏感度、特異度、準確率、F1 值及AUC 分別為75.00%、100%、81.25%、0.86 及0.87；SVM 模型評估顯著HF效能最高，其在驗證集的敏感度、特異度、準確率、F1值及AUC 分別為88.89%、80.95%、85.41%、0.87 及0.82；LightGBM 模型評估進展期HF 效能最高，其在驗證集的敏感度、特異度、準確率、F1 值及AUC 分別為89.47%、75.86%、81.25%、0.79 及0.81；KNN 模型評估早期肝硬化效能最高，其在驗證集的敏感度、特異度、準確率、F1 值及AUC 分別為63.64%、86.49%、81.25%、0.61 及0.80。見表3。

表3 各模型評估訓(xùn)練集與驗證集HF 臨床病理分期效能

2.4 SIR-影像組學(xué)聯(lián)合模型評估HF 臨床病理分期 SIR-影像組學(xué)聯(lián)合模型評估訓(xùn)練集HF、顯著HF、進展期HF 及早期肝硬化的AUC 分別為0.98、0.93、0.99 及0.91，評估驗證集分別為0.88、0.82、0.82 及0.81。決策曲線顯示，SIR-影像組學(xué)聯(lián)合模型可在較大范圍內(nèi)獲得臨床收益。見表4 及圖2、3。

表4 SIR-影像組學(xué)聯(lián)合模型評估訓(xùn)練集與驗證集HF 臨床病理分期效能

圖2 SIR-影像組學(xué)聯(lián)合模型評估不同臨床病理分期HF 的ROC 曲線 A.HF；B.顯著HF； C.進展期HF； D.早期肝硬化 圖3 SIR-影像組學(xué)聯(lián)合模型評估不同臨床病理分期HF 的決策曲線A.HF； B.顯著HF； C.進展期HF； D.早期肝硬化

3 討論

Gd-EOB-DTPA 增強HBP MRI 的SI 與HF 嚴重程度呈負相關(guān)，但SI 易受射頻放大器功率、脈沖序列參數(shù)、患者膽紅素水平及肝鐵沉積等因素影響，而引入豎脊肌、脾臟信號可對SI 值進行校正［4］。既往研究［5］報道， S3～S4 期HF 患者HBP SIR1顯著低于S0～S2期者。基于Gd-EOB-DTPA 增強MRI SIR2診斷S1～S2 期與HF S3～S4 期HF 的準確率分別為91% 及96%［6］。本研究發(fā)現(xiàn)S0～S4 期HF 患者SIR1及SIR2差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），但以SIR1與SIR2評估HF臨床病理分期的效能欠佳，AUC僅為0.63～0.71。

影像組學(xué)可提取醫(yī)學(xué)圖像中的高通量特征，但由于算法不同，各影像組學(xué)模型評估效能存在差異。PARK 等［7］基于Gd-EOB-DTPA 增強MRI 構(gòu)建的LR模型評估驗證集HF 組織學(xué)分期的AUC 為0.89～0.91。本研究通過提取HBP 圖特征構(gòu)建多個ML 模型，包括LR、SVM、KNN、RF、XGBoost、LightGBM 及MLP 模型，除RF 及XGBoost 模型存在過擬合現(xiàn)象外，其余模型評估HF 臨床病理分期效能為良好/中等，其在訓(xùn)練集的AUC 為0.81～0.97，在驗證集為0.63～0.87。本研究結(jié)果顯示，SVM 模型評估HF 及顯著HF 的效能最高（AUC 分別為0.87 及0.82），LightGBM 模型評估進展期HF 效能最高（AUC 為0.81），KNN 模型評估早期肝硬化效能最高（AUC 為0.80），提示對于SVM 模型診斷早期HF 具有一定優(yōu)勢，支持NI 等［8］觀點；而以單一分類器模型評估HF 進展程度可能導(dǎo)致結(jié)果偏差。

本研究將影像組學(xué)方法與HBP SIR 相結(jié)合而構(gòu)建的SIR-影像組學(xué)聯(lián)合模型評估HF 臨床病理分期效能良好，在訓(xùn)練集的AUC 為0.91～0.99，而在驗證為0.81～0.88，均高于單一影像組學(xué)模型。

綜上所述，基于Gd-EOB-DTPA 增強HBP MRI構(gòu)建的影像組學(xué)模型有助于評估HF 臨床病理分期，聯(lián)合肝膽期SIR 可進一步提高其評估效能。但本研究為單中心回顧性觀察，S0～S4 期HF 樣本分布不均，僅關(guān)注HBP 圖像數(shù)據(jù)，未探討多序列影像的價值，亦未能進行外部驗證，有待后續(xù)加以完善。

利益沖突：全體作者聲明無利益沖突。

作者貢獻：任毓凡研究設(shè)計和實施、數(shù)據(jù)分析、撰寫和修改文章；胡根文指導(dǎo)、研究設(shè)計和實施、經(jīng)費支持；鐘淑媛研究實施、統(tǒng)計分析；呂嘉淇、盧浩鈞和鄒錦森研究實施、圖像分析；李欣明指導(dǎo)、修改文章；全顯躍指導(dǎo)、經(jīng)費支持。