賀靜 果偉 李文標 臧彥楠 許悅 劉辰庚

作者簡介：賀靜，碩士研究生，主管藥師，研究方向：治療藥物監(jiān)測的方法開發(fā)、質(zhì)量控制，結(jié)果解釋。

通信作者：劉辰庚，博士研究生，主任技師，研究方向：臨床檢驗診斷學。E-mail：brown117@163.com

【摘要】丙戊酸是一種臨床常用的廣譜抗癲癇藥物，同時也是治療雙相情感障礙的一線藥物?！渡窠?jīng)精神藥理學治療藥物監(jiān)測共識指南》強烈推薦對丙戊酸實施治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring， TDM）?，F(xiàn)就臨床申請丙戊酸TDM需要做哪些準備工作，以及如何解讀丙戊酸血藥濃度檢測結(jié)果作出詳細闡述，以期能夠合理使用治療藥物監(jiān)測工具，更好地發(fā)揮丙戊酸的治療效果。

【關(guān)鍵詞】丙戊酸；治療藥物監(jiān)測；血藥濃度

【中圖分類號】R969.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.01.0145.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.01.048

丙戊酸是一種臨床常用的廣譜抗癲癇藥物，用于治療全身性、部分性或其他類型癲癇[1]。同時，作為心境穩(wěn)定劑，是治療雙相情感障礙的一線藥物[2]。

治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring， TDM）是精準醫(yī)學領(lǐng)域的一種患者管理工具，它通過測定藥物在血清或血漿中的濃度，并結(jié)合藥物特征、患者特征，針對不同患者個體進行量體裁衣式的劑量調(diào)整，以便獲得最佳的療效、更好的耐受性，同時還可以降低毒性反應(yīng)和不良反應(yīng)的發(fā)生風險[3]。臨床研究證實，丙戊酸的血藥濃度與治療效應(yīng)及不良反應(yīng)具有緊密的相關(guān)性[4]。在2017年版的《神經(jīng)精神藥理學治療藥物監(jiān)測共識指南》[3]中，丙戊酸的治療藥物監(jiān)測推薦等級為“強烈推薦級”，這表明對丙戊酸進行治療藥物監(jiān)測具有重要的臨床意義。

如何進行丙戊酸的TDM，收到丙戊酸血藥濃度測定結(jié)果該如何解讀，本文將進行詳細講解。

1 申請進行丙戊酸TDM，需要做什么準備？

1.1 在適宜的時間采血

在開展丙戊酸TDM時，所采用的治療參考濃度范圍為“穩(wěn)態(tài)谷濃度”。因此，采血也需要在“穩(wěn)態(tài)谷濃度”的時間范圍進行。眾所周知，服用藥物后，血藥濃度在人體內(nèi)是呈動態(tài)變化的。圖1為連續(xù)多次給藥的血藥濃度-時間曲線?！胺€(wěn)態(tài)谷濃度”這個詞包含兩層意思，一層為“穩(wěn)態(tài)”，即服用固定劑量丙戊酸3～4 d，藥物在體內(nèi)的吸收與消除達到平衡，此時藥物濃度達到相對穩(wěn)定的狀態(tài)。另一層為“谷濃度”，即在一天中血藥濃度最低的時間點進行采血。如每天晨起服藥1次，或早晚服藥2次，建議達穩(wěn)后清晨服藥前采血。對于晚間服藥1次的患者，則選取服藥后10～14 h的消除相作為采血時間。在臨床實踐中，為了配合其他檢驗項目（如常規(guī)生化、激素等）的采血要求，避免多次穿刺，通常統(tǒng)一在清晨服藥前采血[5]。

1.2 采血注意事項

（1）血液樣本要求：需采集靜脈血，通常使用黃帽或紫帽采血管采集血清或血漿進行分析。但所用采血管及血液采集量最終應(yīng)以檢測部門要求為準。

（2）是否空腹：血藥濃度檢測對空腹沒有明確的要求。用餐對丙戊酸血藥濃度本身沒有影響，但較大量進食油膩食物可能會對血液樣本質(zhì)量造成影響（如高脂血），在檢測過程中可能會產(chǎn)生干擾。因此，是否需要空腹還需要以檢測部門的要求為準。

2 收到丙戊酸血藥濃度檢測結(jié)果應(yīng)該怎么解讀？

當收到丙戊酸血藥濃度檢測結(jié)果時，需要從以下幾個方面進行分析。

2.1 與治療參考濃度范圍、實驗室警戒濃度比較

治療參考濃度范圍包括血藥濃度范圍的上限和下限。低于下限濃度很可能治療無效；而高于上限濃度則耐受性降低或療效提高不明顯。丙戊酸作為心境穩(wěn)定劑和作為抗癲癇藥的治療參考濃度范圍相同，均為50～100 μg/mL。因此，當收到血藥濃度檢測結(jié)果后，首先要比較檢測結(jié)果是否在治療參考濃度范圍內(nèi)。需要注意的是，治療參考濃度范圍是一個指導(dǎo)性的基于群體的范圍，不一定適用于所有患者?；颊邆€體有可能會在治療參考濃度范圍以外的濃度中，獲得最佳治療效果。所以，當檢測結(jié)果低于治療參考濃度范圍下限時，需結(jié)合服藥效果進行分析，如藥物起效，臨床癥狀改善程度滿意，則可以維持當前藥物劑量繼續(xù)治療。如效果不佳，則可以適當增加服藥劑量。

實驗室警戒濃度是指高于治療參考濃度范圍，需要實驗室立刻反饋給申請醫(yī)生的藥物濃度。當患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的征象時，實驗室警戒濃度的報告提示應(yīng)該降低藥物劑量。當患者可耐受高濃度藥物，而降低劑量又有病情加重的風險，可以維持劑量不變。丙戊酸作為心境穩(wěn)定劑和作為抗癲癇藥的實驗室警戒濃度相同，均為120 μg/mL。當檢測結(jié)果高于治療參考濃度范圍上限甚至達到警戒濃度時，需要由臨床醫(yī)生對藥物治療效果及患者耐受性進行綜合評估，來最終決定是否降低服藥劑量。

門診患者如血藥濃度檢測結(jié)果超過治療參考濃度范圍上限甚至達到實驗室警戒濃度，并出現(xiàn)不能耐受的頭暈、頭痛、震顫、嗜睡、不自主運動、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、肝功能異常等[7]反應(yīng)時，需及時到醫(yī)院就診，由醫(yī)生進行專業(yè)處理。

2.2 與劑量相關(guān)參考濃度范圍比較

通常，服用藥物后藥物在人體內(nèi)要經(jīng)過吸收、分布、代謝、排泄4個過程，即藥物代謝動力學。藥物在體內(nèi)的藥代動力學過程受年齡、性別、疾病狀態(tài)、懷孕、藥代動力學相關(guān)基因型、合并藥物、食物、吸煙等因素的影響，這也是導(dǎo)致部分患者服用相同劑量的丙戊酸，但血藥濃度差異大的原因。

劑量相關(guān)參考濃度范圍是指藥物在穩(wěn)態(tài)濃度下谷濃度的預(yù)期范圍，該范圍包含了服用藥物的“正?！被颊呷后w濃度的68%。所謂“正?！被颊呤侵改挲g在18～65歲，體質(zhì)量70 kg，沒有藥代動力學相關(guān)合并癥、合并用藥或影響藥物代謝的遺傳變異的患者。劑量相關(guān)參考濃度范圍可由DRC低因子和DRC高因子乘以日劑量獲得。丙戊酸的DRC因子詳見表1。劑量相關(guān)參考濃度范圍是辨別血藥濃度異?；颊叩淖R別性參考范圍，當丙戊酸血藥濃度異常時，結(jié)合此范圍進行分析，可以幫助辨別異常原因。

當血藥濃度在上述劑量相關(guān)參考濃度范圍內(nèi)時，表明未存在藥代動力學方面的異常；若超出上述范圍，則提示可能存在藥代動力學異常。

將上述算法逆向運算，即用血藥濃度除以服藥劑量，得到C/D值。在連續(xù)多次監(jiān)測丙戊酸血藥濃度時，當C/D比值發(fā)生較大變化時，可能是因為服藥間隔發(fā)生改變，也可能是發(fā)生了代謝動力學異常或存在服藥依從性不足等問題，逐一對可能的原因進行分析，可幫助找出血藥濃度異常原因，為調(diào)整用藥劑量提供依據(jù)。但是，影響C/D值的因素多樣，而相關(guān)臨床研究有限，有些異常尚不能得到很好的解釋。目前已知的原因主要有以下幾種：

（1）給藥間隔改變

圖2系統(tǒng)說明了不同服藥劑量、不同服藥間隔血藥濃度的變化情況。圖中展示的是使用文獻[6]中模型參數(shù)，模擬36歲男性，體質(zhì)量70 kg，服用丙戊酸鈉普通片，固定劑量連續(xù)給藥，初始情況下服藥間隔為12 h，經(jīng)過5次給藥，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)，谷濃度位于治療參考濃度范圍內(nèi)。圖2-A展示的是服藥間隔不變，用藥劑量加倍或減半時血藥濃度變化情況。由圖可見，當服藥劑量加倍時，峰、谷濃度都增加，血藥濃度波動也增加。相反，服藥劑量減半時，峰谷濃度都降低，血藥濃度波動也減小。圖2-B展示的是服藥劑量不變，服藥間隔時間由12 h變?yōu)?4 h的結(jié)果?？梢姽葷舛冉档?，峰濃度增加，峰谷濃度差異增大。圖2-C展示的是服藥劑量不變，服藥間隔時間由12 h變?yōu)? h的結(jié)果?？梢姽葷舛刃》撸鍧舛冉档?，峰谷差異變小。

綜上所述，改變服藥劑量，服藥間隔不變，血藥濃度會隨之改變，但C/D值維持穩(wěn)定。但服藥劑量不變，改變服藥間隔，C/D值也會改變。因此，當血藥濃度發(fā)生變化時，首先應(yīng)檢查服藥間隔及服藥時間是否發(fā)生變化。

（2）合并用藥的影響[8]

合并用藥可能對丙戊酸血藥濃度產(chǎn)生影響。表2展示的是已知的一些藥物對丙戊酸血藥濃度的影響結(jié)果。

（3）其他

當肝腎功能異常時，會影響丙戊酸的代謝、排泄，導(dǎo)致丙戊酸血藥濃度升高。當發(fā)生懷孕等生理性改變時，也會影響丙戊酸血藥濃度；當改變藥物生產(chǎn)廠家或劑型時，可能因為藥物生物利用度的變化而影響血藥濃度。另外，服藥依從性也是需要考慮的一個問題，如果依從性不佳，血藥濃度可能產(chǎn)生較大變化。

2.3 關(guān)注服藥時間與采樣時間

在前文中，多次強調(diào)進行TDM時需要在穩(wěn)態(tài)谷濃度采血，也推薦了常規(guī)TDM需要在清晨服藥前采血。但此處似乎存在一個矛盾點，即無法在服藥后12 h或24 h采血。這確實是一個現(xiàn)實問題，尤其是對于門診患者。因此，對于門診患者，末次服藥的具體時間是一個非常重要的數(shù)據(jù)，通過該時間，預(yù)期的谷濃度可以通過下述公式（1）推算出來，但因公式較為復(fù)雜，針對丙戊酸，表3列出了不同谷濃度時間（tmin）與采血時間（t）的間隔對應(yīng)的換算因子，用Ct乘以換算因子，即可得到預(yù)期谷濃度。表3中第一列正數(shù)時間代表采血在谷濃度時間前進行，血藥濃度會高于預(yù)期谷濃度。負數(shù)時間代表采血在谷濃度時間后進行，血藥濃度會低于預(yù)期谷濃度。預(yù)期谷濃度在指導(dǎo)藥物劑量調(diào)整時更具有現(xiàn)實意義。

（1）

其中，Ct是時間為t時的藥物濃度，tmin是Cmin的時間，ke是消除速率常數(shù)（ke=ln2/t1/2）。

3 結(jié)語

丙戊酸在癲癇及雙相障礙的治療中發(fā)揮著舉足輕重的作用，而足濃度、足療程用藥是丙戊酸發(fā)揮治療效果的基礎(chǔ)。丙戊酸治療藥物監(jiān)測有助于提高藥物治療效果、降低不良反應(yīng)發(fā)生率。希望本文在指導(dǎo)使用治療藥物監(jiān)測這個工具，更好地發(fā)揮丙戊酸的效果上能有所助益。

參考文獻

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