劉揭,侯周華,李沙陵,胡琴

(1.江西省九江市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科,九江 332000;2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院藥學(xué)部,長(zhǎng)沙 410000;3.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院感染科,長(zhǎng)沙 410000)

1 病例介紹

患者,女,57歲。因反酸、乏力、食欲不振1個(gè)月余,進(jìn)食后腹脹,全身皮膚黃染20余天,于2022年5月6日收入中南大學(xué)湘雅醫(yī)院感染科。既往史:30余年前檢查發(fā)現(xiàn)乙型肝炎(乙肝),無(wú)癥狀,未接受抗病毒治療。入院體檢:體溫36.7 ℃,脈搏80次·min-1,呼吸20次·min-1,血壓116/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。消瘦體貌,神志清楚,自主體位,慢性肝病病容,皮膚鞏膜重度黃染。入院當(dāng)天實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果:白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.6×109·L-1,中性粒細(xì)胞1.1×109· L-1,中性粒細(xì)胞百分比42%,血肌酐104.6 μmol·L-1。腹部彩超提示肝硬化、脾大、腹腔積液、門靜脈高壓、肝多發(fā)囊腫、病理膽囊。

入院診斷:乙肝肝硬化、白細(xì)胞減少、慢性非萎縮性胃炎、肝囊腫、右腎囊腫。入院后予恩替卡韋膠囊(0.5 mg,口服,qd)抗病毒,予乙酰半胱氨酸注射液(8 g,靜脈滴注,qd),注射用艾普拉唑鈉(10 mg,靜脈滴注,qd),托拉塞米片(10 mg,口服,qd)等對(duì)癥支持治療。入院第5天(2022年5月10日)復(fù)查血常規(guī):白細(xì)胞2.1×109·L-1,中性粒細(xì)胞0.7×109·L-1,中性粒細(xì)胞百分比30.8%。入院第7天(2022年5月12日)查尿常規(guī)(機(jī)器法)+尿沉渣鏡檢:潛血(1+),白細(xì)胞酯酶(3+),蛋白質(zhì)(2+),膽紅素(1+),尿膽原弱陽(yáng)性,考慮尿路感染,予西他沙星片(CMIC CMO Co.,Ltd.Shizuoka Plant,批號(hào):ZAA3008,規(guī)格:50 mg)100 mg,po,bid。入院第12天(2022年5月17日)復(fù)查血常規(guī):白細(xì)胞1.7×109· L-1,中性粒細(xì)胞0.3×109·L-1,中性粒細(xì)胞百分比16.2%,提示粒細(xì)胞缺乏,予重組人粒細(xì)胞刺激因子200 μg皮下注射1次。入院第13天(2022年5月18日)腎臟影像學(xué)檢查提示雙腎結(jié)石,左腎盂腎盞積水?dāng)U張,考慮由此引發(fā)的復(fù)雜性尿路感染。入院第14天(2022年5月19日)血常規(guī)示:白細(xì)胞1.5×109·L-1,中性粒細(xì)胞為0,提示粒細(xì)胞進(jìn)一步下降,遂停用西他沙星,調(diào)整為哌拉西林他唑巴坦(4.5 g,靜脈滴注,tid)繼續(xù)抗感染治療,予重組人粒細(xì)胞刺激因子繼續(xù)皮下注射3 d。入院第19天(2022年5月24日)血常規(guī)示:白細(xì)胞3.2×109·L-1,中性粒細(xì)胞1.0×109·L-1,中性粒細(xì)胞百分比30.9%,粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及比例較前恢復(fù)。入院第28天(2022年6月2日)患者出院前復(fù)查血常規(guī):白細(xì)胞2.1×109·L-1,中性粒細(xì)胞1.2×109·L-1,中性粒細(xì)胞百分比58.3%,停藥后患者中性粒細(xì)胞恢復(fù)至用藥前水平,中性粒細(xì)胞百分比恢復(fù)至正常范圍。

2 討論

對(duì)于1歲以上患者,粒細(xì)胞缺乏指外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)<0.5×109· L-1,嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)<0.2×109· L-1[1]。本例患者入院前白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞偏低,中性粒細(xì)胞百分比正常,口服西他沙星片5 d后中性粒細(xì)胞數(shù)和百分比進(jìn)行性下降,出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏,予重組人粒細(xì)胞刺激因子皮下注射后未好轉(zhuǎn),服藥7 d后血常規(guī)提示嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏,遂停用西他沙星,繼續(xù)皮下注射人粒細(xì)胞刺激因子,停藥5 d后血常規(guī)提示粒細(xì)胞缺乏癥狀有所改善,中性粒細(xì)胞上升至用藥前水平,出院前(停藥14 d后)患者中性粒細(xì)胞百分比恢復(fù)至正常范圍。西他沙星說(shuō)明書記載及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道喹諾酮類抗菌藥物“臨床重大不良反應(yīng)”有粒細(xì)胞缺乏。雖然艾普拉唑會(huì)引起白細(xì)胞減少、哌拉西林他唑巴坦有導(dǎo)致中性粒細(xì)胞缺乏的可能[2],但本例患者在治療中一直在使用艾普拉唑,而哌拉西林他唑巴坦只是在中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)生后才使用,這2種藥物與不良反應(yīng)的發(fā)生無(wú)明確的時(shí)間相關(guān)性?；颊叽嬖诟斡不幕A(chǔ)疾病,可能也是導(dǎo)致入院時(shí)白細(xì)胞減少的原因。根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)審評(píng)中心編制的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》[3]中藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),對(duì)該病例進(jìn)行藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)分析,西他沙星片導(dǎo)致中性粒細(xì)胞缺乏的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“可能”。不良反應(yīng)發(fā)生后,患者治療藥物調(diào)整為哌拉西林他唑巴坦抗感染,4 d后尿常規(guī)恢復(fù)正常,炎癥指標(biāo)及癥狀較前好轉(zhuǎn),出院。

西他沙星對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌(包括氟喹諾酮類耐藥菌株)均顯示出良好的抗菌活性[4],可用于腎盂腎炎、膀胱炎等泌尿道感染的治療[5]。該藥常見(jiàn)不良反應(yīng)為腹瀉、肝酶水平升高、神經(jīng)功能紊亂等[6-7]。西他沙星引起中性粒細(xì)胞減少的案例較少,LI等[8]在一項(xiàng)評(píng)價(jià)口服西他沙星與左氧氟沙星在中國(guó)成人急性非復(fù)雜性尿路感染或復(fù)雜性尿路感染中的療效和安全性研究中發(fā)現(xiàn),69例服用西他沙星的患者中有2例出現(xiàn)了中性粒細(xì)胞減少。目前對(duì)于西他沙星導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少的機(jī)制研究并不充分,查閱相關(guān)文獻(xiàn),喹諾酮類藥物引起中性粒細(xì)胞減少的原因可能由免疫系統(tǒng)介導(dǎo),或與骨髓的直接抑制有關(guān)。①喹諾酮類藥物作為抗原與血細(xì)胞膜蛋白或血漿蛋白結(jié)合獲得免疫原性,從而刺激機(jī)體產(chǎn)生藥物抗原特異性的抗體,抗體與藥物形成免疫復(fù)合物,與粒細(xì)胞上的受體結(jié)合,誘導(dǎo)粒細(xì)胞的裂解和凋亡[9-10]。②喹諾酮類藥物在抑制細(xì)菌DNA回旋酶的同時(shí)也抑制了幼稚粒細(xì)胞的回旋酶,從而造成粒細(xì)胞的成熟減少[11]。

西他沙星在我國(guó)上市不久,其有效性和安全性尚未得到充分的臨床驗(yàn)證,需要大規(guī)模的Ⅳ期臨床試驗(yàn)或真實(shí)世界研究來(lái)評(píng)價(jià)其安全性,特別是中性粒細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素。當(dāng)患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥,排除疾病以及其他因素,考慮藥物導(dǎo)致,應(yīng)立即停用相關(guān)藥物,大多數(shù)中性粒細(xì)胞減少癥狀會(huì)在停藥后恢復(fù)[12-13],對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)敗血癥或感染風(fēng)險(xiǎn)高的患者應(yīng)及時(shí)使用抗菌藥物抗感染治療[14]。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)完全恢復(fù)的平均時(shí)間為9 d,長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞減少癥的患者可以使用造血生長(zhǎng)因子如粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行對(duì)癥治療[15]。對(duì)于有基礎(chǔ)疾病的患者,盡量避免合并使用可能造成中性粒細(xì)胞減少的藥物,以免加重粒細(xì)胞缺乏的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)囑咐患者保持良好的衛(wèi)生習(xí)慣,以盡量減少感染的風(fēng)險(xiǎn),重點(diǎn)關(guān)注口腔、會(huì)陰和皮膚等容易發(fā)生感染的部位。用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)及肝腎功能,一旦出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏,應(yīng)立即停藥并給予對(duì)癥治療,保障臨床用藥安全。