師玥,吳力群,張韻清

作者單位: 100078 北京市,北京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院/北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院兒科

手足口病是由部分柯薩奇病毒、?？刹《竞湍c道病毒71型等腸道病毒感染引起的一種兒童常見傳染病,主要臨床表現(xiàn)為手足肌膚及口咽部皰疹。我國兒童手足口病發(fā)病率、病死率均位列全球首位[1]。目前西醫(yī)尚無特效性藥物治療兒童手足口病,常使用抗病毒、抗菌藥物進(jìn)行對癥治療,但有效時間窗較窄,使用免疫抑制劑治療的循證證據(jù)尚有限。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為手足口病屬“溫病”“時疫”“瘟疫”范疇[1],因中藥注射液治療常有較多不良反應(yīng),尋找一種安全有效的口服劑型中成藥治療兒童手足口病具有一定意義。目前關(guān)于小兒豉翹清熱顆粒單用或聯(lián)合西藥治療兒童手足口病的隨機(jī)對照試驗(RCTs)及系統(tǒng)評價較多,但各研究的結(jié)論不完全一致。本研究通過系統(tǒng)評價小兒豉翹清熱顆粒聯(lián)合常規(guī)西藥治療兒童手足口病的有效性及安全性,以期為兒童手足口病的中醫(yī)治療提供依據(jù),現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)、PubMed、the Cochrane Library、Embase數(shù)據(jù)庫,搜集關(guān)于小兒豉翹清熱顆粒治療兒童手足口病的RCTs,檢索時限為2010年1月1日—2022年6月1日。中文檢索詞包括小兒豉翹清熱顆粒、手足口病、兒童、隨機(jī)等,英文檢索詞包括Xiaoer Chiqiao、hand foot and mouth disease、HFMDs、pediatrics、children、random allocation等。采用自由詞與主題詞相結(jié)合的檢索方式。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型:RCTs;(2)研究對象:符合《手足口病診療指南(2010版)》[1]中的兒童手足口病診斷標(biāo)準(zhǔn),病程≤7 d,且初次接受治療;(3)干預(yù)措施:對照組患兒予以常規(guī)西藥治療,包括利巴韋林、干擾素、維生素C、頭孢呋辛鈉中的1種及以上藥物;試驗組患兒在對照組基礎(chǔ)上口服小兒豉翹清熱顆粒治療;(4)結(jié)局指標(biāo):治療有效率、退熱時間、皰疹消退時間、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)非中、英文文獻(xiàn);(2)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn);(3)未報告所需數(shù)據(jù),或數(shù)據(jù)不可信文獻(xiàn);(4)無法獲取數(shù)據(jù)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2位研究者嚴(yán)重按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn),并交叉核對,如有分歧與第三方協(xié)商解決。資料提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、性別、干預(yù)措施、療程及結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價 采用5.1.0 Cochrane風(fēng)險評估工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價,主要評價內(nèi)容包括隨機(jī)方法、分配隱藏方法、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚來源。由2位研究者獨立進(jìn)行納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價,并交叉核對,如有分歧則由第3位研究者裁決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。二分類變量采用相對危險度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示,連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)及其95%CI表示。各文獻(xiàn)間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性采用I2檢驗,以P>0.1或I2<50%為各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;以P≤0.1且I2≥50%為各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用逐一剔除法進(jìn)行敏感性分析,繪制漏斗圖分析報告治療有效率的文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)236篇,經(jīng)逐層篩選,最終納入17篇RCTs,共包含2 231例患者,文獻(xiàn)篩選流程見圖1,納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價 17篇文獻(xiàn)[2-18]采取了隨機(jī)抽樣法或隨機(jī)數(shù)字表法,均詳細(xì)說明了病例脫落情況,結(jié)果數(shù)據(jù)完整;8篇文獻(xiàn)[3,5,7,9,11,14,17,18]未報告分配隱藏方法,13篇文獻(xiàn)[2-7,9,11,13,15-18]未報告是否采用盲法,2篇文獻(xiàn)[10,12]存在選擇性報告風(fēng)險,見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的Cochrane風(fēng)險偏倚評估圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療有效率:16篇文獻(xiàn)[2-11,13-17]比較了對照組與試驗組治療有效率,各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=76%,P<0.001),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗組治療有效率高于對照組[RR=1.17,95%CI(1.09,1.26),P<0.001],見圖3。亞組分析結(jié)果顯示,聯(lián)合西藥種類、療程、用藥劑量均不是異質(zhì)性來源,需結(jié)合臨床進(jìn)一步分析。

圖3 對照組與試驗組治療有效率比較的森林圖

2.3.2 退熱時間:14篇文獻(xiàn)[3-9,12-18]比較了對照組與試驗組退熱時間,各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=95%,P<0.001),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗組退熱時間短于對照組[MD=-1.64,95%CI(-1.99,-1.30),P<0.001],見圖4。亞組分析結(jié)果顯示,聯(lián)合西藥種類、療程、用藥劑量均不是異質(zhì)性來源,需要結(jié)合臨床進(jìn)一步分析。

圖4 對照組與試驗組退熱時間比較的森林圖

2.3.3 皰疹消退時間:14篇文獻(xiàn)[3-9,12-18]比較了對照組與試驗組皰疹消退時間,各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=97%,P<0.001),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗組皰疹消退時間短于對照組[MD=-2.21,95%CI(-2.73,-1.69),P<0.001],見圖5。亞組分析結(jié)果顯示,聯(lián)合西藥種類、療程、用藥劑量均不是異質(zhì)性來源,需要結(jié)合臨床進(jìn)一步分析。

圖5 對照組與試驗組皰疹消退時間比較的森林圖

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率:8篇文獻(xiàn)[2-3,6-7,12,14-16]比較了對照組與試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率,各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=48%,P=0.14),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,對照組與試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.34,95%CI(0.11,1.09),P=0.07],見圖6。

圖6 對照組與試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

2.4 敏感性分析 采用逐一剔除法進(jìn)行敏感性分析,結(jié)果顯示,報告治療有效率、退熱時間、皰疹消退時間的結(jié)果穩(wěn)定性均較好。

2.5 發(fā)表偏倚 繪制報道治療有效率發(fā)表偏倚的漏斗圖,結(jié)果顯示各研究分布基本對稱,但仍有研究在漏斗圖外,提示有可能存在發(fā)表偏倚,見圖7。

圖7 報道治療有效率文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討 論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,手足口病外因為感受疫毒時邪,內(nèi)因為小兒臟腑嬌嫩,衛(wèi)外功能不足,病機(jī)為濕毒內(nèi)犯肺脾,水濕停滯外透肌膚、口咽,病性以實證、熱證居多[1]。臨床實踐表明,采用具有清熱解毒的中成藥治療手足口病(普通型)具有較好療效,且未見明顯不良反應(yīng)。小兒豉翹清熱顆粒由連翹、荊芥、薄荷、梔子、淡豆豉、青蒿、檳榔、厚樸、赤芍、柴胡、半夏、黃芩、大黃、甘草組成,具有疏風(fēng)解表、清熱導(dǎo)滯的功效,與小兒手足口病的發(fā)病機(jī)制相符合。

本研究結(jié)果顯示,試驗組治療有效率高于對照組,退熱時間、皰疹消退時間短于對照組,且2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異,采用亞組分析結(jié)果顯示聯(lián)合西藥種類、療程、用藥劑量均不是各用藥方案異質(zhì)性的來源,且經(jīng)敏感性分析結(jié)果顯示報告治療有效率、退熱時間、皰疹消退時間結(jié)果的穩(wěn)定性均較好。在不良反應(yīng)上,僅出現(xiàn)8例腹瀉,可能與本品所含苦寒藥物及固有的清熱導(dǎo)滯作用有關(guān),停止用藥后癥狀消失,證明本品安全性較好。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)表明,采用小兒豉翹清熱顆粒聯(lián)合常規(guī)西藥治療兒童手足口病具有較高的有效性及安全性,可有效縮短患兒退熱時間及皰疹消退時間,促進(jìn)疾病快速恢復(fù)。

本研究存在以下局限性:(1)納入研究存在不同程度的偏倚風(fēng)險;(2)各研究納入樣本量不一,部分樣本特征描述不清晰,基礎(chǔ)治療方案不盡相同,異質(zhì)性較高可能會影響結(jié)果的準(zhǔn)確性;(3)納入研究的質(zhì)量一般。因此本結(jié)論尤其是用藥安全性尚待更多高質(zhì)量的研究予以驗證。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。